TNFAIP3/鋅指蛋白A20參與系統性紅斑狼瘡發病機制的研究進展

［摘要］ 作為核因子-κB（NF-κB）信號通路中最強有力的抑制因子，腫瘤壞死因子α誘導蛋白3（TNFAIP3）基因及其表達蛋白鋅指蛋白A20可能參與系統性紅斑狼瘡（SLE）的發病機制。本文從TNFAIP3基因特征、TNFAIP3基因及其表達蛋白A20與SLE的相關性、TNFAIP3/A20參與SLE可能的發病機制，以及TNFAIP3/A20作為治療靶點的潛在可能性進行了綜述。

［關鍵詞］ 腫瘤壞死因子α誘導蛋白3；鋅指蛋白A20；系統性紅斑狼瘡；發病機制

［中圖分類號］ R593.241

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 1671-7783（2024）03-0197-06

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230258

［引用格式］徐抑非，聶剛，李紫祺，等. TNFAIP3/鋅指蛋白A20參與系統性紅斑狼瘡發病機制的研究進展［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2024， 34（3）： 197-202.

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種女性多發，以全身多系統多器官受累、病情反復發作與緩解、體內產生大量自身抗體為主要臨床特點的自身免疫性疾病。其發病機制尚未完全明了，目前認為是在遺傳因素和環境因素共同參與下，SLE患者機體免疫系統出現紊亂，導致對自身抗原失去耐受，并在體內產生多種自身抗體；機體在抗原抗體復合物或（和）多種細胞因子、炎性介質的共同作用下，導致疾病的發生發展［1］。

核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是一類高度保守的轉錄因子家族，參與調節多種重要的細胞行為，包括炎癥反應［2］、細胞生長和凋亡［3］等。研究表明參與活化NF-κB非經典通路的多種成分，包括B細胞活化因子、CD40和OX40等也參與了SLE的發病機制［4-6］。腫瘤壞死因子α誘導蛋白3（TNF alpha induced protein 3，TNFAIP3）基因編碼誘導表達的鋅指蛋白A20是NF-κB信號通路中最強有力的抑制因子之一，鋅指蛋白A20表達不足可導致患者出現紅斑狼瘡樣臨床癥狀。然而，TNFAIP3/A20在SLE發病機制中的作用尚不明確。本文綜述了近年來發表的關于TNFAIP3/A20參與SLE發病機制的相關文獻，為進一步探索SLE的發病機制及可能的治療靶點提供新的方向。

1 TNFAIP3基因特征

TNFAIP3基因位于染色體6q23，轉錄翻譯可產生由790個氨基酸組成的TNFAIP3蛋白（鋅指蛋白A20），相對分子質量為90 kDa。鋅指蛋白A20的羧基端由7個鋅指域組成，該末端具有泛素化活性；而氨基端為卵巢腫瘤相關蛋白酶（ovarian tumor-related proteases，OTU）結構域，這種末端具有介導去泛素化活性。有研究指出，鋅指蛋白A20通過去泛素化及聚泛素化滅活受體相互作用蛋白1（receptor interacting protein 1，RIP1）作用抑制下游的NF-κB通路［7］。

2 TNFAIP3基因多態性與SLE的相關性

隨著全基因組關聯性研究（genome-wide association studies，GWAS）技術的應用，TNFAIP3基因的非同義單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）與SLE等自身免疫性疾病及其他炎癥性疾病之間的相關性不斷被發現和證實。通過對不同地區、不同種族、不同性別及年齡患者的GWAS研究表明，不同SLE人群的SNP類型存在差異，且部分SNPs類型可能對預測SLE并發癥、鑒別診斷、治療等方面有所幫助。

2.1 SLE患者TNFAIP3基因常見SNPs類型

Zhang等［8］薈萃分析結果顯示，SLE與TNFAIP3基因的rs2230926、rs5029937、rs5029939和rs3757173 SNPs類型之間存在顯著相關性（P均＜0.001）。此外，還有研究者通過靶向重測序技術也發現，TNFAIP3的rs148314165、rs200820567和rs2230926 SNPs類型與SLE具有顯著的相關性［9］。

2.2 不同種族SLE患者TNFAIP3基因SNPs類型存在異同

在中國SLE患者群體中，Cen等［10］通過單標記遺傳關聯分析結果顯示TNFAIP3的rs2230926 SNPs類型與SLE發病之間存在相關性（P=1.43×10-3），Xu等［9］亦驗證了該結論；而Han等［11］通過連接檢測反應結果表明TNFAIP3基因中有13個SNPs類型與SLE有顯著關聯（Plt;1.85×10-3），并且都處于高度連鎖不平衡狀態，其中長期風險SNPs單倍型（GCCCGTGTCATGG）顯示出最顯著的關聯（P=1.00×10-4）。在韓國的SLE患者群體中，Kim等［12］對SNPs突變類型rs5029941（Cgt;T），rs2230926（Tgt;G），rs5029930（Cgt;A），rs5029937（Ggt;T）和rs5029939（Ggt;C）與正常人群比對發現，rs5029937（OR=2.13，95%CI=1.25～3.65，P=0.02）和rs5029939（OR=2.17，95%CI=1.27～3.72，P=0.01）與SLE存在相關性；而另一個韓國的研究小組［13］也指出，TNFAIP3的rs2230926基因類型也與SLE存在相關性（OR=1.9，95%CI=1.6～2.4，P=8.6×10-11）。在歐洲、拉丁美洲地區及高加索人種的SLE患者中，亦證實TNFAIP3基因多態性與SLE患病之間存在相關性。如Zhang等［8］薈萃分析后顯示歐洲人群中TNFAIP3基因類型rs5029939、rs2230926、rs5029937、rs3757173與SLE存在相關性（Plt;0.001），且TNFAIP3基因類型rs2230926、rs5029937、rs3757173也與亞洲SLE患者存在相關性。

2.3 不同性別及年齡SLE人群中TNFAIP3基因SNPs類型存在差異

除種族因素外，Kadota等［14］研究表明日本男性SLE患者的TNFAIP3基因類型rs2230926G發生率顯著高于女性患者（OR=4.05，95%CI=1.46～11.2，Plt;0.05），并推論該SNP類型可能是男性SLE發病的重要預測因子。Li等［15］通過對52名5歲以下SLE兒童患者進行全外顯子組測序（WES）分析，也證實了5種基因的致病突變，分別為溶質載體家族7成員7（SLC7A7）、神經母細胞瘤RAS病毒癌基因同源物（NRAS）、TNFAIP3、磷脂酰肌醇3激酶催化亞基δ（PIK3CD）和艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS），這項研究進一步明確了遺傳因素在兒童SLE群體中的具體影響。

2.4 TNFAIP3基因與SLE并發癥的相關性

最新研究指出SLE的一些并發癥與TNFAIP3相關，如口眼干燥［16］、狼瘡性腎炎［17］、自身免疫性淋巴組織增生綜合征［18］等。Duan等［19］對1例神經精神系統性紅斑狼瘡（NPSLE）患者研究發現，TNFAIP3基因移碼突變可能在削弱血腦屏障的緊密連接方面發揮重要作用，從而引起一系列神經系統癥狀。Gaballah等［20］研究TNFAIP3基因類型rs5029939結果顯示，CG基因型與狼瘡性腎炎和神經精神臨床癥狀顯著相關（Plt;0.05）。此外，Ciccacci等［21］研究表明TNFAIP3基因類型rs6920220與SLE的多器官受累以及系統癥狀有關，并指出攜帶該SNP類型的SLE患者出現心包炎、胸膜炎和腎臟并發癥的風險更高。

3 TNFAIP3基因產物A20蛋白與SLE的相關性

除了在生物信息學研究中提示SLE患者TNFAIP3基因的SNPs類型與健康人群之間存在差異外，近來也有許多研究者在轉錄水平和蛋白質水平進行了基礎實驗驗證，并且取得了與生物信息學研究一致的結論：與健康人群相比，SLE患者體內的部分細胞亞群中TNFAIP3基因轉錄的RNA水平及表達的A20蛋白水平呈顯著低表達。Zhao等［22］研究表明，相對于健康女性，女性SLE患者外周血CD4+T細胞TNFAIP3基因表達的mRNA和蛋白水平顯著降低。Xu等［9］也發現SLE患者外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）TNFAIP3基因發生TTgt;A類型突變，且其mRNA表達下降，而NF-κB1 mRNA表達則增加，這也間接暗示TNFAIP3可能參與調節NF-κB信號通路。邢璐［23］研究證實在SLE患者外周血總淋巴細胞和B淋巴細胞中，TNFAIP3 mRNA存在低表達情況。在此基礎上，張麗［24］進一步在SLE疾病小鼠模型上進行實驗，通過調節A20蛋白表達量并檢測Toll樣受體2（TLR2）、4-p38MAPK/NF-κB信號通路的變化，結果提示A20高表達對小鼠有保護作用；TLR2、4-p38MAPK/NF-κB通路可能是A20高表達緩解病情的機制之一。此外，孫藝萱［25］同樣在SLE小鼠模型中證實TNFAIP3高表達對小鼠的保護作用，TNFAIP3可能通過抑制B細胞成熟和B細胞中TLR7/TLR9-NF-κB通路活性從而抑制炎癥。

4 TNFAIP3/A20參與SLE可能的發病機制

4.1 TNFAIP3基因在SLE中的異常轉錄及轉錄后調控

研究表明TNFAIP3基因的上游增強子元件對于其表達量會產生影響［26］。其中，CCAAT/增強子結合蛋白β（C/EBP β）是轉錄因子家族中的一員，可與基因序列啟動子中的CCAAT盒相結合影響特定基因的表達。Qian等［27］研究結果提示，在SLE患者PBMC中轉錄因子C/EBP β mRNA的表達量增加，并且C/EBP β mRNA的表達量與疾病活動相關，并進一步指出TNFAIP3基因的表達同樣受到C/EBP β的調控作用并共同參與SLE疾病發展。

除調節基因表達的啟動子元件參與外，亦有研究結果表明微小RNA（miRNA）、環狀RNA（circRNA）等非編碼RNA也參與A20的表達且能調節NF-κB通路的過程。Liu等［28］發現miRNAs Let-7通過靶向作用于TNFAIP3 mRNA的3′UTR來抑制其翻譯；與健康者相比，狼瘡性腎炎患者的Let-7表達量顯著上調，進而引起A20蛋白表達水平降低。這一研究暗示“Let-7-TNFAIP3-NF-κB”通路在狼瘡性腎炎的發病過程中發揮作用。Zhao等［29］研究表明在SLE患者外周血中circGARS（hsa_circRNA_0009000）水平顯著上調，而TNFAIP3的基因表達量下調。circGARS可與miR-19a結合，且miR-19a可通過下調“YTH N6-甲基腺苷RNA結合蛋白2”（YTHDF2）的表達來調控A20的降解。因此，circGARS和miR-19a有可能作為SLE患者的生物標志物，并有望成為探索新治療手段的方向。

4.2 A20蛋白在SLE中主要影響的通路及生物學效應

目前已有許多研究證實SLE患者體內A20蛋白表達下降，A20蛋白表達不足可導致SLE的發生［13，30-33］。反之，人為提高A20蛋白的表達量可以抑制SLE癥狀的進展［13，33］。但這一現象出現背后的具體機制仍待進一步闡明。

一般認為，A20蛋白主要是通過羧基端OTU域的去泛素化活性抑制腫瘤壞死因子受體1（TNF-R1）、Toll樣受體/白介素1受體（TLR/IL1R）、核苷酸結合寡聚化結構域蛋白2（NOD2）、T細胞受體等多條途徑介導的NF-κB信號通路［7，34］，除抑制NF-κB通路產生抗炎作用外，A20蛋白還參與細胞凋亡、壞死、自噬等作用［35］。這些在其他疾病中證實的A20蛋白生物學效應是否同樣參與SLE的發病機制仍待進一步研究。

目前認為，作為NF-κB通路最強有力的抑制因子之一，A20蛋白參與SLE發病主要通過抑制TLR-NF-κB信號通路［36-39］實現（圖1）。A20蛋白主要通過負反饋的方式，利用泛素化和去泛素化作用于NF-κB通路下游部分的P50-P65二聚體，從而抑制NF-κB通路的表達。NF-κB的激活可以引發下游的一系列生物學效應，包括細胞炎癥因子釋放，T細胞、B細胞、巨噬細胞的激活等。當A20正常表達時，機體可通過A20參與的負反饋機制抑制炎癥反應的進展。但是，由于SLE患者體內A20蛋白表達量減少，當炎癥出現并激活NF-κB通路后，由于A20參與并抑制炎癥的負反饋機制無法正常激活，導致SLE患者體內的炎癥無法得到及時控制，這可能是SLE發病的機制之一。

4.3 其他基因/蛋白分子與TNFAIP3/A20的協同作用

SLE的遺傳易感基因主要包括TNFAIP3、酪氨酸激酶2（TYK2）、補體C5、SH2B銜接蛋白（SH2B）、干擾素調節因子5（IRF5）、白介素2受體亞基α（IL2RA）、信號傳導轉錄激活因子4（STAT4）、Fcγ受體ⅡA（FCGR2A）、白細胞介素7受體（IL7R）、酪氨酸蛋白激酶（LYN）和人類白細胞組織相容性抗原（HLA-DRB）等。上調表達的基因也有8個，分別為內質網鈣庫操縱鈣內流（SOCE）、基質金屬蛋白酶9（MMP9）、CXC基序趨化因子配體8（CXCL8）、Jun原癌基因（JUN）、白細胞介素1β（IL1β）、核因子κB抑制蛋白α（NFKBIA）、腫瘤壞死因子（TNF）和Fos原癌基因（FOS）［40］。多組相關基因及其產物間的協同作用形成了復雜的網絡體系，并共同影響SLE的發生發展，但其中具體機制仍待進一步探索。

目前研究發現，由TNFAIP3相互作用蛋白1（TNIP1）基因編碼的A20結合核因子抑制蛋白1（ABIN1）與狼瘡性腎炎存在相關性［41］。ABIN1對于自身免疫的調控并非獨自完成，Su等［42］通過小鼠模型研究結果顯示，ABIN1作為一種先天免疫反應抑制劑與A20相互作用，并通過NF-κB通路、受體相互作用蛋白激酶1（RIPK1）依賴的方式對免疫應答產生影響。

泛素蛋白連接酶基因（UBE2L3）與TNFAIP3基因之間亦存在協同作用，Kim等［13］在SLE患者中觀察到TNFAIP3（rs2230926）和UBE2L3（rs131654）之間存在協同作用，結合兩基因的生物學效應可推斷：上調該兩種基因可協同緩解SLE炎癥及降低患病風險，這也為SLE診療方式的研究提供了新的思路和證據。

5 TNFAIP3/A20作為治療靶點的潛在可能性

目前，研究者正在將TNFAIP3基因及其產物作為突破點探索新的SLE治療手段。Shi等［43］研究結果顯示，無論SLE患者還是健康者分離出的PBMC，在體外經TNF-α刺激48 h后，IL1β和NF-κB抑制劑α（IκBα）的表達水平都會升高。而在SLE患者體內，由于A20蛋白異常低表達導致TNF-α不能抑制NF-κB介導的炎癥反應，從而引發炎癥反應延長，這個結果為A20蛋白誘導劑用于SLE的治療提供了新的支持證據。

此外，Li等［44］在NZB/W F1小鼠SLE模型中發現瑞香素（Daphnetin）可通過上調A20蛋白抑制NF-κB介導的炎癥反應，這為下一步進行臨床試驗提供了證據。Gao等［45］研究也證實FC-99（一種苯二胺衍生物）可抑制IκBα的活化，并上調TNFAIP3基因在體外和體內的表達。

6 小結與展望

TNFAIP3/鋅指蛋白A20與SLE之間的關系正逐漸被闡明，但其中的具體機制及協調網絡仍待進一步探索。基礎研究成果正逐步應用在臨床領域，通過基因測序的方式檢測TNFAIP3基因多態性對于預測個體發生SLE的風險性具有參考價值。檢測SLE患者治療前后A20濃度的改變，也可為評估患者病情變化提供依據。因此，研究TNFAIP3/A20與SLE的關系，可為進一步探索SLE的發病機制及可能的治療靶點提供新的研究方向。

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［收稿日期］ 2023-12-01" ［編輯］ 何承志

［基金項目］東莞市社會發展科技項目（20231800932442）；深圳市基礎研究資助項目（JCYJ20180307145309921）

［作者簡介］徐抑非（1997—），男，碩士研究生，醫師；*：共同第一作者，碩士，主治醫師；史曉蔚（通訊作者），副主任醫師，E-mail： shixiaoweifmmu@126.com；韓光明（通訊作者），主任醫師，E-mail：ghan54321@163.com