外泌體環(huán)狀RNA在腫瘤耐藥中的作用研究進展

［摘要］ 外泌體是含有來源細胞內容物的細胞外小囊泡，通過傳遞蛋白、核酸及脂類等生物活性分子介導細胞間通訊。腫瘤來源的外泌體與腫瘤的耐藥性密切相關，環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）是一種環(huán)形穩(wěn)定的內源性非編碼RNA。近年來，關于外泌體轉移circRNA在多種腫瘤耐藥發(fā)展中的作用研究取得進展。因此，本文總結了外泌體circRNA參與腫瘤發(fā)病和耐藥機制的研究內容。

［關鍵詞］ 外泌體；環(huán)狀RNA；耐藥性；腫瘤；生物標志物

［中圖分類號］ R730.2

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 1671-7783（2024）03-0271-06

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230133

［引用格式］邱雙洋，臧雪燕，張帆，等. 外泌體環(huán)狀RNA在腫瘤耐藥中的作用研究進展［J］. 江蘇大學學報（醫(yī)學版）， 2024， 34（3）： 271-276.

腫瘤細胞耐藥是腫瘤治療失敗的原因之一。耐藥腫瘤細胞的形成是多種因素導致的，包括腫瘤負荷及生長動力學、腫瘤異質性、物理屏障和腫瘤微環(huán)境等。腫瘤治療前期，化療藥物往往有很強的殺傷效果，腫瘤很快進入緩解期，而隨著治療進行，腫瘤會產生耐藥性，導致疾病復發(fā)［1］。因此，腫瘤耐藥性研究至關重要，尋找新的腫瘤耐藥機制和治療靶點將有助于腫瘤治療策略的開發(fā)。

外泌體是直徑為30～150 nm，具有脂質雙分子層結構的細胞外囊泡。研究發(fā)現(xiàn)［2］，外泌體攜載DNA、RNA和蛋白質等物質介導細胞間通訊，在細胞融合、免疫逃避、腫瘤血管生成和轉移中發(fā)揮重要作用，進而參與腫瘤的發(fā)展。circRNA是由前體mRNA經(jīng)選擇性反向剪接形成的非編碼RNA。circRNA因其特殊的序列和結構使其具有多種生物學功能，如可以作為miRNA的海綿參與轉錄后的基因調控，調控miRNA與靶mRNA的功能；與特定蛋白質相互作用，起到蛋白質海綿或抑制劑的作用；此外，在某些特殊條件下還可以翻譯成蛋白質或多肽等發(fā)揮生物學作用［3］。研究表明circRNA可以通過多種機制被裝載至外泌體，在不同的細胞之間傳遞［4］。近年來外泌體circRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，尤其是如何調控腫瘤細胞間耐藥傳遞機制成為研究熱點。因此，本文就外泌體circRNA在腫瘤耐藥中的研究作簡單概述，為后續(xù)腫瘤治療的探索提供參考思路。

1 外泌體與耐藥

耐藥是影響癌癥療效的關鍵性問題。隨著對外泌體的深入研究，其在癌癥耐藥性中的作用逐漸被揭示。大多數(shù)治療方法如化療、放療、免疫治療和靶向治療等，都有外泌體介導的耐藥參與［5］。研究表明外泌體介導的癌癥耐藥機制是復雜多樣的。

首先，外泌體可以攜載藥物流出泵從耐藥癌細胞轉移到藥物敏感癌細胞，從而獲得耐藥性。ATP結合盒超家族的轉運體P-糖蛋白（P-gp/ABCB1/MDR1）可以直接介導藥物的主動外排［6］。來自耐多柔比星骨肉瘤細胞的外泌體可攜載MDR1 mRNA及其產物P-糖蛋白，被敏感細胞攝取并誘導出耐多柔比星的表型［7］。另外，外泌體中還含有調節(jié)癌癥耐藥的其他蛋白。例如，Hu等［8］發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌（NSCLC）細胞分泌的外泌體含有緊密連接蛋白2，其可以被周圍細胞攝取而促進多西他賽耐藥性，抑制NSCLC細胞凋亡。化療耐藥的彌漫大B細胞淋巴瘤細胞中的外泌體碳酸酐酶1（CA1）水平高于其化療敏感的腫瘤細胞，外泌體CA1通過調節(jié)核轉錄因子-κB和信號轉導與轉錄激活因子3途徑來促進化療耐藥［9］。這些研究表明，癌細胞來源的外泌體蛋白質在癌細胞耐藥獲取方面發(fā)揮重要作用。

此外，源自耐藥癌細胞的外泌體可以將多種核酸（DNA、mRNA、miRNA、lncRNA和circRNA）轉移至敏感細胞，通過調節(jié)上皮間質轉化（EMT）、自噬、代謝和癌癥干性等途徑使敏感癌細胞獲得耐藥性［5］。Zhou等［10］發(fā)現(xiàn)吉非替尼耐藥的人肺腺癌細胞中甘油激酶5（GK5）的mRNA和蛋白水平均明顯上調，GK5通過抑制細胞凋亡和細胞周期停滯而導致吉非替尼耐藥，外泌體GK5 mRNA是潛在的吉非替尼耐藥的生物標志物和治療靶點。MiRNA作為近年來研究最多的非編碼RNA，其在癌癥耐藥中的作用備受關注，耐順鉑的口腔鱗狀細胞癌（OSCC）分泌的外泌體可向敏感癌細胞傳遞miR-155，后者可導致受體細胞發(fā)生EMT，增強遷移能力，使其獲得耐藥性并促進OSCC進展［11］。LncRNAs在腫瘤中發(fā)揮耐藥等多種作用。Zhang等［12］發(fā)現(xiàn)過表達lncRNA SBF2-AS1可以促進膠質母細胞瘤（GBM）的替莫唑胺耐藥，而抑制它則使耐藥的GBM細胞對替莫唑胺敏感，并且耐藥GBM細胞外泌體中的SBF2-AS1可以將耐藥性傳遞給替莫唑胺敏感細胞。

2 外泌體circRNA與耐藥

外泌體circRNA作為細胞間信息交流的重要組分，可以與多種腫瘤微環(huán)境細胞相互作用并作為miRNA海綿或蛋白支架等調控癌癥耐藥、影響腫瘤進展［13］。研究發(fā)現(xiàn)，外泌體可以將多種circRNAs從耐藥細胞轉移到敏感細胞，以多種機制參與調節(jié)癌癥耐藥（圖1）。

2.1 化療耐藥

臨床上常見的化療藥物包括順鉑、替莫唑胺和多柔比星等，可以作用于多種腫瘤，延長患者的生存時間。但是由于腫瘤存在異質性和化療藥物非靶向性等問題，患者在治療時可能發(fā)生藥物耐受。研究發(fā)現(xiàn)外泌體circRNA在化療耐藥中的作用，對于癌癥的耐藥機制和精準治療有提示作用。

Pan等［14］發(fā)現(xiàn)與敏感細胞相比，順鉑耐藥骨肉瘤細胞中的hsa_circ_103801增加，并且在耐藥細胞來源的外泌體中高度富集。順鉑耐藥的骨肉瘤細胞外泌體可降低敏感細胞對藥物的敏感性，抑制細胞凋亡，增加多藥耐藥相關蛋白1和P-糖蛋白的表達，導致耐藥發(fā)生。Hsa_circ_0014235在NSCLC血清外泌體、腫瘤組織及細胞中表達升高，高表達hsa_circ_0014235的NSCLC血清外泌體能夠促進體內外腫瘤的增殖、遷移和侵襲，增加腫瘤的順鉑耐藥性［15］。Zang等［16］發(fā)現(xiàn)circ_0000337在順鉑耐藥食管癌組織和細胞中的表達增加，可以作為miR-377-3p的海綿，增加酪氨酸激酶2（JAK2）的表達，促進順鉑耐藥食管癌的發(fā)展。MiR-101作為circ_PIP5K1A的下游靶點，已被證實通過調控Zeste同源物增強子2（EZH2）抑制NSCLC侵襲［17］。Shao等［18］發(fā)現(xiàn)與circ_PIP5K1A敲減的NSCLC細胞來源的外泌體共培養(yǎng)后，NSCLC細胞增殖、遷移和侵襲能力下降，而凋亡率和順鉑敏感性增加。Yang等［19］證實血清外泌體高表達circ_0063526與胃癌患者順鉑治療的不良反應相關，circ_0063526可以被包裝到外泌體中并傳遞給敏感細胞，從而傳播順鉑耐藥性，而敲除外泌體circ_0063526通過抑制胃癌細胞的遷移、侵襲和自噬來促進順鉑敏感性。

Xu等［20］通過體內外實驗發(fā)現(xiàn)，外泌體circFBXW7可抑制耐藥結直腸癌細胞的EMT進程，增加奧沙利鉑誘導的凋亡。當耐藥結直腸癌細胞與高表達circFBXW7的外泌體共培養(yǎng)并使用奧沙利鉑處理后，細胞內奧沙利鉑外流減少，胞內總鉑和DNA結合鉑水平顯著升高，導致耐藥細胞對藥物的敏感性增加。此外，奧沙利鉑耐藥的結直腸癌細胞釋放的外泌體可以跨細胞轉運CIRS-122，其競爭性吸附miR-122，促進丙酮酸激酶M2亞型（PKM2）的表達，增強受體細胞的糖酵解，從而提高藥物敏感腫瘤細胞的耐藥性［21］。

腫瘤細胞中缺氧誘導因子1α（HIF-1α）在缺氧條件下表達增加，且HIF-1α與腫瘤耐藥有關［22］。Zeng等［23］發(fā)現(xiàn)低氧胰腺癌細胞分泌的外泌體中富集circZNF91，這些外泌體可被常氧胰腺癌細胞攝取，作為miR-23b-3p海綿增加沉默調節(jié)蛋白1（SIRT1）的表達，促進HIF-1α的穩(wěn)定性，增強吉西他濱耐藥性。在神經(jīng)膠質瘤中，外泌體circ-HIPK3可通過調節(jié)耐替莫唑胺神經(jīng)膠質瘤中的miR-421/ZIC5軸來促進腫瘤進展和替莫唑胺抵抗［24］。此外，替莫唑胺抗性膠質母細胞瘤分泌的外泌體circCABIN1可以通過激活表皮生長因子受體（ErbB）信號通路，促進干性重編程，將替莫唑胺抗性傳遞給受體細胞［25］。Tan等［26］發(fā)現(xiàn)，外泌體circDLGAP4通過調節(jié)神經(jīng)母細胞瘤細胞中的miR-143和己糖激酶2（HK2）來增強糖酵解和多柔比星耐藥性，敲低circDLGAP4可以逆轉受體細胞的耐藥性。

2.2 免疫抑制劑耐藥

免疫反應和免疫相關疾病可以改變circRNA的表達，circRNA是介導免疫細胞免疫應答的重要調控因子［27］。免疫療法可以改善宿主的免疫反應來幫助有效抵抗癌細胞，治療性抗體的使用破壞了消極的免疫檢查點并釋放了預先存在的抗腫瘤免疫反應，如針對檢查點分子的細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA4）、程序性死亡受體1（PD1）和PD1配體1（PD-L1）的抗體已經(jīng)在臨床上取得了一定療效［28］。外泌體circRNA已被證明可以影響抗PD1的治療反應，并為改善免疫治療提供潛在的靶點。

Zhang等［27］發(fā)現(xiàn)circUHRF1主要以肝癌細胞外泌體的形式釋放，它可以抑制自然殺傷（NK）細胞釋放腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ，并通過上調T細胞免疫球蛋白和黏蛋白結構域3（TIM-3）的表達來抑制NK細胞的功能，導致患者對PD1免疫治療的抵抗。CD8+T細胞的耗竭也可以介導抗PD1治療的抵抗。Chen等［29］發(fā)現(xiàn)，circUSP7可以通過增強NSCLC的免疫抑制進而促進腫瘤的進展。CD8+T細胞可以內吞NSCLC組織分泌的外泌體circUSP7，導致CD8+T細胞耗竭，從而導致對PD1治療的抵抗性。PD1阻斷治療后部分緩解的肺腺癌患者血清外泌體circZNF451表達下調，外泌體circZNF451可在巨噬細胞中誘導抗炎表型和細胞毒性CD8+T細胞的耗竭，導致抗PD1治療無效［30］。

2.3 放療耐受

放射療法是一種常見的癌癥治療方式，使用電離輻射引起癌細胞的不良事件，包括細胞周期停滯、細胞衰老和細胞凋亡等，從而殺死癌細胞［31］。外泌體circRNA在放射治療中起重要作用，可導致癌細胞的放射抗性。Zhao等［32］對膠質瘤放射性抵抗細胞的外泌體進行RNA測序篩選分析，發(fā)現(xiàn)了其中差異高表達的circATP8B4。circATP8B4可以通過外泌體轉移到正常膠質瘤細胞中，并充當miR-766海綿以促進細胞的放射抗性。Wang等［33］研究證明，低劑量輻射誘導的外泌體circ-METRN通過miR-4709-3p/GRB14/PDGFRα途徑在膠質母細胞瘤的進展和放射抗性中發(fā)揮致癌作用。因此，外泌體circRNA為癌細胞放射治療提供了新的靶點。

2.4 靶向藥物耐藥

維莫非尼是一種針對黑色素瘤BRAFV600E突變的靶向藥物，可以顯著延長黑色素瘤患者的無進展生存期和總生存期［34］。然而，幾乎所有的患者都會在維莫非尼治療的1年內產生耐藥。Wang等［35］發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0001005主要存在于維莫非尼耐藥的黑色素瘤細胞分泌的外泌體中，作為多個miRNAs分子海綿激活與耐藥相關的通路，從而抑制黑色素瘤的藥物敏感性。更重要的是，hsa_circ_0001005可以通過外泌體在癌細胞間傳遞，并介導非耐藥細胞獲得耐藥能力。索拉非尼是第一個被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療肝細胞癌的靶向藥物，但大多數(shù)患者在幾個月內會出現(xiàn)疾病進展，最終獲得索拉非尼耐藥［36］。沉默circRNA-SORE會大幅增加索拉非尼誘導的肝癌細胞凋亡數(shù)量，外泌體傳遞的circRNA-SORE可以促進肝細胞癌索拉非尼耐藥［37］。總之，外泌體circRNA可以通過多種途徑來調控腫瘤耐藥（表1）。

3 外泌體circRNA作為耐藥標志物

外泌體circRNA可作為疾病診斷、預后和耐藥的標志物，如circ_0047921、circ_0056285和circ_0007761可聯(lián)合用于區(qū)分NSCLC和慢性阻塞性肺疾病患者，有利于輔助診斷NSCLC［38］。研究發(fā)現(xiàn)外泌體circRNA作為預測腫瘤耐藥的標志物具有廣闊前景。

Luo等［39］通過單因素和多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，外泌體circMYC是多發(fā)性骨髓瘤患者預后不良的獨立因素，并與復發(fā)率和死亡率呈正相關。與健康個體相比，多發(fā)性骨髓瘤患者血清外泌體circMYC表達顯著增加，硼替佐米耐藥患者外泌體circMYC表達高于藥物敏感患者。Li等［40］利用RNA FISH比較了56例小細胞肺癌和50例NSCLC患者中circRNA FECR1和circRNA FECR2的表達，發(fā)現(xiàn)這兩種circRNA與淋巴結轉移有明顯相關性。對接受標準一線化療（EP方案、依托泊苷、順鉑）的患者治療前后血清外泌體circRNA FECR1的變化對比，circRNA FECR1表達隨著疾病進展升高，當化療有效時表達量下降，提示外泌體circRNA FECR1可以作為預測生存預后以及化療效果的指標。隨著腫瘤治療的進行，腫瘤耐藥也會出現(xiàn)，開發(fā)可以預測腫瘤耐藥的發(fā)生及變化的外泌體circRNA標志物，對腫瘤的精準診療有重要意義。

4 總結及展望

外泌體可通過攜載circRNA影響腫瘤的轉移、復發(fā)及藥物治療耐藥的過程，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［41］。外泌體已成為逆轉癌癥耐藥性的靶標，通過影響外泌體的合成、分泌以及靶細胞的攝取，可以改善腫瘤的耐藥性。

本文綜述了部分外泌體circRNA在腫瘤耐藥中的作用。關于腫瘤細胞來源的外泌體作用于免疫細胞來影響腫瘤耐藥已有相關報道，但尚未有腫瘤細胞源性的外泌體circRNA作用非免疫細胞（基質細胞）影響腫瘤耐藥，這可能是未來研究的方向之一。目前的研究主要基于細胞和動物實驗層次，離實現(xiàn)臨床應用轉化還有漫長路程，并且還需要繼續(xù)尋求能夠將抗腫瘤藥物和circRNA裝載到外泌體的有效方法。為了研究腫瘤耐藥性，發(fā)現(xiàn)新的腫瘤治療策略，需要系統(tǒng)性分析，聯(lián)合多種circRNA或外泌體circRNA與其他非編碼RNA和DNA、蛋白質的組合研究，以達到對腫瘤精準治療的效果。

［參考文獻］

［1］ VasanN， Baselga J， Hyman DM. A view on drug resistance in cancer［J］. Nature， 2019， 575（7782）： 299-309.

［2］ KalluriR， LeBleu VS. The biology， function， and biomedical applications of exosomes［J］. Science， 2020， 367（6478）： eaau6977.

［3］ KristensenLS， Andersen MS， Stagsted LVW， et al. The biogenesis， biology and characterization of circular RNAs［J］. Nat Rev Genet， 2019， 20（11）： 675-691.

［4］ BarbagalloC， Brex D， Caponnetto A， et al. LncRNA UCA1， upregulated in CRC biopsies and downregulated in serum exosomes， controls mRNA expression by RNA-RNA interactions［J］. Mol Ther Nucleic Acids， 2018， 12： 229-241.

［5］ YangQ， Xu J， Gu J， et al. Extracellular vesicles"" in cancer drug resistance： roles， mechanisms， and implications［J］. Adv Sci （Weinh）， 2022， 9（34）： e2201609.

［6］ GottesmanMM， Pastan I， Ambudkar SV. P-glycoprotein and multidrug resistance［J］. Curr Opin Genet Dev， 1996， 6（5）： 610-617.

［7］ TorreggianiE， Roncuzzi L， Perut F， et al. Multimodal transfer of MDR by exosomes in human osteosarcoma［J］. Int J Oncol， 2016， 49（1）： 189-196.

［8］ HuJ， He Q， Tian T， et al. Transmission of exosomal TPX2 promotes metastasis and resistance of NSCLC cells to docetaxel［J］. Onco Targets Ther， 2023， 16： 197-210.

［9］ FengY， Zhong M， Tang Y， et al. The role and underlying mechanism of exosomal CA1 in chemotherapy resistance in diffuse large B cell lymphoma［J］. Mol Ther Nucleic Acids， 2020， 21： 452-463.

［10］ ZhouJ， Qu G， Zhang G， et al. Glycerol kinase 5 confers gefitinib resistance through SREBP1/SCD1 signaling pathway［J］. J Exp Clin Cancer Res， 2019， 38（1）： 96.

［11］ KiraveP， Gondaliya P， Kulkarni B， et al. Exosome mediated miR-155 delivery confers cisplatin chemoresistance in oral cancer cells via epithelial-mesenchymal transition［J］. Oncotarget， 2020， 11（13）： 1157-1171.

［12］ ZhangZ， Yin J， Lu C， et al. Exosomal transfer of long non-coding RNA SBF2-AS1 enhances chemoresistance to temozolomide in glioblastoma［J］. J Exp Clin Cancer Res， 2019， 38（1）： 166.

［13］ 白躍宗. 外泌體在腫瘤體外診斷中的臨床研究和應用前景＼[J＼]. 藥學進展， 2023， 47（6）： 433-441.

［14］ PanY， Lin Y， Mi C. Cisplatin-resistant osteosarcoma cell-derived exosomes confer cisplatin resistance to recipient cells in an exosomal circ_103801-dependent manner［J］. Cell Biol Int， 2021， 45（4）： 858-868.

［15］ XuX， Tao R， Sun L， et al. Exosome-transferred hsa_circ_0014235promotes DDP chemoresistance and deteriorates the development of non-small cell lung cancer by mediating the miR-520a-5p/CDK4 pathway［J］. Cancer Cell Int， 2020， 20（1）： 552.

［16］ ZangR， Qiu X， Song Y， et al. Exosomes mediated transfer of circ_0000337 contributes to cisplatin （CDDP） resistance of esophageal cancer by regulating JAK2 via miR-377-3p［J］. Front Cell Dev Biol， 2021， 9： 673237.

［17］ ChoHM， Jeon HS， Lee SY， et al. MicroRNA-101 inhibits lung cancer invasion through the regulation of enhancer of zeste homolog 2［J］. Exp Ther Med， 2011， 2（5）： 963-967.

［18］ ShaoN， Song L， Sun X. Exosomal circ_PIP5K1A regulates the progression of non-small cell lung cancer and cisplatin sensitivity by miR-101/ABCC1 axis［J］. Mol Cell Biochem， 2021， 476（6）： 2253-2267.

［19］ YangG， Tan J， Guo J， et al. Exosome-mediated transfer of circ_0063526 enhances cisplatin resistance in gastric cancer cells via regulating miR-449a/SHMT2 axis［J］. Anticancer Drugs， 2022， 33（10）： 1047-1057.

［20］ XuY， Qiu A， Peng F， et al. Exosomal transfer of circular RNA FBXW7 ameliorates the chemoresistance to oxaliplatin in colorectal cancer by sponging miR-18b-5p［J］. Neoplasma， 2021， 68（1）： 108-118.

［21］ WangX， Zhang H， Yang H， et al. Exosome-delivered circRNA promotes glycolysis to induce chemoresistance through the miR-122-PKM2 axis in colorectal cancer［J］. Mol Oncol， 2020， 14（3）： 539-555.

［22］ WarfelNA， El-Deiry WS. HIF-1 signaling in drug resistance to chemotherapy［J］. Curr Med Chem， 2014， 21（26）： 3021-3028.

［23］ ZengZ， Zhao Y， Chen Q， et al. Hypoxic exosomal HIF-1α-stabilizing circZNF91 promotes chemoresistance of normoxic pancreatic cancer cells via enhancing glycolysis［J］. Oncogene， 2021， 40（36）： 5505-5517.

［24］ HanC， Wang S， Wang H， et al. Exosomal circ-HIPK3 facilitates tumor progression and temozolomide resistance by regulating miR-421/ZIC5 axis in glioma［J］. Cancer Biother Radiopharm， 2021， 36（7）： 537-548.

［25］ LiuX， Guo Q， Gao G， et al. Exosome-transmitted circCABIN1 promotes temozolomide resistance in glioblas-toma via sustaining ErbB downstream signaling［J］. J Nanobiotechnology， 2023， 21（1）： 45.

［26］ TanWQ， Yuan L， Wu XY， et al. Exosome-delivered circular RNA DLGAP4 induces chemoresistance via miR-143-HK2 axis in neuroblastoma［J］. Cancer Biomark， 2022， 34（3）： 375-384.

［27］ ZhangPF， Gao C， Huang XY， et al. Cancer cell-derived exosomal circUHRF1 induces natural killer cell exhaustion and may cause resistance to anti-PD1 therapy in hepatocellular carcinoma［J］. Mol Cancer， 2020， 19（1）：110.

［28］ KalbasiA， Ribas A. Tumour-intrinsic resistance to immune checkpoint blockade［J］. Nat Rev Immunol， 2020， 20（1）： 25-39.

［29］ ChenSW， Zhu SQ， Pei X， et al. Cancer cell-derived exosomal circUSP7 induces CD8+ T cell dysfunction and anti-PD1 resistance by regulating the miR-934/SHP2 axis in NSCLC［J］. Mol Cancer， 2021， 20（1）： 144.

［30］ GaoJ， Ao YQ， Zhang LX， et al. Exosomal circZNF451 restrains anti-PD1 treatment in lung adenocarcinoma via polarizing macrophages by complexing with TRIM56 and FXR1［J］. J Exp Clin Cancer Res， 2022， 41（1）： 295.

［31］ LeiG， Mao C， Yan Y， et al. Ferroptosis， radiotherapy， and combination therapeutic strategies［J］. Protein Cell， 2021， 12（11）： 836-857.

［32］ ZhaoM， Xu J， Zhong S， et al. Expression profiles and potential functions of circular RNAs in extracellular vesicles isolated from radioresistant glioma cells［J］. Oncol Rep， 2019， 41（3）： 1893-1900.

［33］ WangX， Cao Q， Shi Y， et al. Identification of low-dose radiation-induced exosomal circ-METRN and miR-4709-3p/GRB14/PDGFRα pathway as a key regulatory mechanism in Glioblastoma progression and radioresistance： functional validation and clinical theranostic significance［J］. Int J Biol Sci， 2021， 17（4）： 1061-1078.

［34］ SchmittAM， Dumas L， Larkin J. Atezolizumab， cobimetinib， and vemurafenib as first-line treatment for unresectable metastatic BRAF V600 mutated melanoma［J］. Expert Rev Anticancer Ther， 2022， 22（1）： 17-25.

［35］ WangX， Cheng Q. Suppression of exosomal hsa_circ_0001005eliminates the vemurafenib resistance of melanoma［J］. J Cancer Res Clin Oncol， 2023， 149（9）： 5921-5936.

［36］ FornariF， Giovannini C， Piscaglia F， et al. Elucidating the molecular basis of sorafenib resistance in HCC： current findings and future directions［J］. J Hepatocell Carcinoma， 2021， 8： 741-757.

［37］ XuJ， Ji L， Liang Y， et al. CircRNA-SORE mediates sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma by stabilizing YBX1［J］. Signal Transduct Target Ther， 2020， 5（1）： 298.

［38］ XianJ， Su W， Liu L， et al. Identification of three circular RNA cargoes in serum exosomes as diagnostic biomarkers of non-small-cell lung cancer in the Chinese population［J］. J Mol Diagn， 2020， 22（8）： 1096-1108.

［39］ LuoY， Gui R. Circulating exosomal circMYC is associated with recurrence and bortezomib resistance in patients with multiple myeloma［J］. Turk J Haematol， 2020， 37（4）： 248-262.

［40］ LiL， Li W， Chen N， et al. FLI1 exonic circular RNAs as a novel oncogenic driver to promote tumor metastasis in small cell lung cancer［J］. Clin Cancer Res， 2019， 25（4）： 1302-1317.

［41］ 江佳佳， 吳佩佩， 許文榮. 腫瘤外泌體標志物應用及靶向治療進展［J］. 江蘇大學學報（醫(yī)學版）， 2021， 31（1）： 11-16.

［收稿日期］ 2023-05-02" ［編輯］ 郭 欣

［基金項目］國家自然科學基金資助項目（81971757）；江蘇省社會發(fā)展重點資助項目（臨床前沿技術BE2020680）

［作者簡介］邱雙洋（1997—），男，碩士研究生；許文榮（通訊作者），教授，博士生導師，E-mail： icls@ujs.edu.cn