體重指數與多囊卵巢綜合征相關性的研究進展

［摘要］ 多囊卵巢綜合征（polycysti covary syndrome，PCOS）是女性最常見的內分泌代謝疾病之一，其臨床表現主要包括月經紊亂、多毛、肥胖、不孕，并伴發高雄激素、高胰島素血癥和胰島素抵抗等癥狀。體重指數（body mass index，BMI）可反映機體整體肥胖情況，BMI值過高影響PCOS表型特征的發展，加劇病情，不利于治療預后。本文總結近年來BMI與PCOS的研究進展，以期為臨床診療提供參考。

［關鍵詞］ 高雄激素；胰島素抵抗；腸道菌群；慢性炎癥

［中圖分類號］ R711.75

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 1671-7783（2024）03-0222-06

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230018

［引用格式］唐雨，張大偉，馬麗亞. 體重指數與多囊卵巢綜合征相關性的研究進展［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2024， 34（3）： 222-227.

體重指數（body mass index，BMI）為體重（kg）/身高（m）2，可間接評估人體的脂肪成分，我國目前建議使用24.0 kg/m2≤BMIlt;28.0 kg/m2和BMI≥28.0 kg/m2分別診斷成人的超重和肥胖。當前我國50%以上的成年人符合超重或肥胖的判定標準，高BMI值致使相關慢性病的患病率迅速攀升［1］，多囊卵巢綜合征（polycysti covary syndrome，PCOS）就是其中之一。據報道，25%～70%的PCOS患者BMI處在超重或肥胖區間［2］，此類患者常表現為身體脂肪過量，脂肪功能及代謝障礙，并伴發雄激素過剩、胰島素抵抗和慢性炎癥氧化應激。本文通過總結BMI與PCOS的相互關系及作用機制等方面，為臨床診療提供理論依據。

1 BMI與PCOS的關系

Brower等［3］針對歐洲人群的一項雙向孟德爾隨機化研究指出，BMI每增加1個標準差，PCOS的發病風險增加4.89倍（95%CI：1.46～16.32）。Zhao等［4］針對東亞人群的研究得到了相同的結果，并進一步得出BMI的增加會導致PCOS，而PCOS不會導致BMI增加的結論。全基因組關聯研究確定了黑素皮質激素4受體（MC4R）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARG）、人脂聯素基因（apM1）、脂肪質量及肥胖相關（FTO）基因等多個PCOS患者肥胖的易感位點，支持PCOS與BMI之間的關聯性［5］。Dapas等［6］使用全基因組關聯研究對893例PCOS患者的基因進行聚類分析，結果顯示有兩種不同的PCOS亞型，一種為“生殖”亞型，特征是性激素結合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）和黃體生成素水平較高，BMI和胰島素水平相對較低；另一種為“代謝”亞型，特征是BMI、胰島素和葡萄糖水平較高，SHBG和黃體生成素水平較低，BMI是區分生殖亞型和代謝亞型的關鍵特征之一。

2 高BMI使PCOS患者臨床癥狀加重

2.1 代謝紊亂

2.1.1 糖脂代謝紊亂 武紅琴等［7］研究表明，正常體重、超重、肥胖和重度肥胖的PCOS患者代謝綜合征患病率分別為10.00%、51.16%、69.57%和85.71%，可見代謝綜合征的患病率與BMI呈正相關。周玲等［8］研究表明，高BMI組（BMI≥28 kg/m2）胰島素釋放試驗0 h、2 h胰島素水平均高于正常BMI組（Plt;0.01，Plt;0.05），提示高BMI型PCOS患者存在更嚴重的胰島素抵抗，且更易出現糖代謝紊亂；而對BMI嚴重超標的PCOS患者進行減肥手術，胰島素抵抗及代謝性疾病得到明顯改善。孟小鈺等［9］研究指出，高BMI型PCOS女性從正常血糖發展為糖耐量受損或2型糖尿病的進程較正常女性更快?？茺愝x等［10］研究表明PCOS患者常并發高脂血癥，其嚴重程度隨BMI升高而加劇，且血清三酰甘油水平的升高是高BMI患者的特異性表現。脂肪因子包括瘦素和脂聯素等，在代謝穩態中起主要作用。Ibrahim等［11］指出脂聯素具有胰島素增敏作用，在超重和肥胖區間，BMI值與脂聯素水平呈負相關，而高BMI患者瘦素水平長期升高，瘦素受體敏感性降低，瘦素抵抗增加。

2.1.2 內分泌激素異常 武紅琴等［7］研究指出，與正常BMI的PCOS患者相比，高BMI型PCOS組黃體生成素、黃體生成素與卵泡刺激素比值、雌二醇、催乳素水平降低，血清睪酮升高，月經周期較長，卵泡數量增多。王嬌劍等［12］研究表明，肥胖型患者的黃體生成素水平低于非肥胖型患者，且BMI與黃體生成素分泌的脈沖振幅呈負相關，而與脈沖頻率無相關性，其具體機制仍需探索。不同研究的結果具有一定差異性，可能歸因于研究設計、總體和抽樣策略的區別。PCOS患者血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平比健康女性高2～4倍［13］，但關于AMH與BMI的關系說法不一。Peigné等［14］指出高BMI型PCOS婦女血清中AMH含量較高，卵泡液中AMH含量較低；正常BMI婦女血清中非活性AMH的比例更高，而卵泡液中表現相反。王園園等［15］指出高雄激素、中心性肥胖及胰島素抵抗可能在AMH與BMI的相互關系中產生影響。因此，AMH與BMI的關系可能并非單相相關，而是受機體病理狀態的影響。

2.2 慢性炎癥和氧化應激

PCOS患者多伴隨慢性炎癥和氧化應激，Liu等［16］研究表明，高BMI組白細胞計數、單核細胞數、中性粒細胞與淋巴細胞比值、平均血小板體積顯著升高，臨床非特異性炎癥標志物C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及抗氧化狀態標志物丙二醛顯著升高，提示高BMI組慢性炎癥及氧化應激狀態更為嚴重。周玲等［8］指出視黃醇隨著BMI水平的升高而降低，超氧化物歧化酶及總抗氧化活性均隨著三酰甘油的增加而降低，提示高BMI可能加劇脂代謝紊亂，進而使PCOS患者的氧化應激狀態加重。

2.3 生殖健康

PCOS作為常見的無排卵性不孕癥的病因，影響4%～20%的育齡女性，合并高BMI會使妊娠概率顯著降低［17］，且妊娠高血壓、糖尿病和早產的風險增加［18］。在行試管嬰兒助孕的PCOS患者中，高BMI會對促排卵反應產生影響，導致促性腺激素用量增加、促排天數延長。偏瘦及正常BMI組可利用胚胎率、囊胚形成周期率及卵母細胞的質量均優于高BMI組，雖然不同BMI分組的妊娠結局尚無顯著差異，但隨著BMI的增加，試管嬰兒亞組的胚胎種植率呈下降趨勢［19］。

3 高BMI加重PCOS患者臨床癥狀的作用機制

3.1 高BMI與高雄激素

與正常BMI的PCOS患者相比，高BMI患者脂肪組織增多30%～40%。脂肪組織主要分為白色脂肪和棕色脂肪兩種，白色脂肪用來儲存能量，過度儲存可導致促炎細胞因子的異常分泌并產生有害影響；棕色脂肪內含豐富的線粒體，可影響多種代謝性疾病的發生發展，對改善細胞呼吸和增加適應性產熱至關重要。白色脂肪和棕色脂肪是雄激素受體介導的參與PCOS代謝相關性狀發展的關鍵位點［20］。Yuan等［21］將健康動物的棕色脂肪移植到高雄激素水平的PCOS大鼠模型中后，可增強內源性棕色脂肪活性，逆轉PCOS大鼠的高雄激素血癥、無排卵、胰島素抵抗等幾個PCOS的關鍵特征。然而，棕色脂肪異體移植并不能應用于人類PCOS，因為最有效的棕色脂肪來自嬰兒，幾乎無法獲得自愿捐獻，因此，促使白色脂肪棕色化是改善高BMI型PCOS患者癥狀的治療策略之一。PCOS患者腹內脂肪量明顯增加，且與循環系統中的雄激素水平呈正相關。Wagner等［22］研究表明，高BMI女性內臟脂肪組織的睪酮水平與低BMI女性相比增加7.9倍（P=0.032）。高BMI女性內臟脂肪組織中“后門通路”的基因（AKR1C2、AKR1C3）和細胞色素P450（CYP19）表達顯著升高，故推測脂肪組織是雄激素生成的一個新生位點，類固醇生成的后門代謝途徑可能是高BMI女性高雄激素血癥的一種新的病理機制。

胰島素具有調節SHBG的合成及分泌功能。胰島素水平升高，肝臟合成SHBG減少，高BMI型PCOS患者SHBG降低更為顯著，與睪酮結合減少，游離睪酮增多，表現出高雄激素活性［23］。此外，過量的胰島素在卵巢、腎上腺、垂體和外周組織中發揮作用，誘導更高的游離雄激素水平［24］。Daghestani等［25］研究表明，高BMI型PCOS患者的血管內皮生長因子（vascularendothelial growth factor，VEGF）水平顯著升高。VEGF可促進卵巢內膜微血管新生且增加血管壁通透性，引起卵巢基質細胞的異常生長，使卵泡內膜細胞產生大量的雄激素［26］。

3.2 高BMI與胰島素抵抗

高BMI狀態下脂肪組織擴張也與脂代謝功能失調有關。脂肪分解過度導致大量游離脂肪酸及乳酸等代謝產物產生并進入循環，引起異常的促炎反應，使胰島素分泌增加；增多的游離脂肪酸誘導骨骼肌脂質堆積，使胰島素受體總數量減少；過多的脂肪又刺激巨噬細胞上的Toll樣受體，通過多種途徑激活核因子-κB（NF-κB）介導的細胞毒性，破壞胰島素信號，引發并加重胰島素抵抗［27］。高BMI患者活性氧產生增加，導致脂肪組織內細胞抗氧化系統耗竭，產生氧化應激，進一步促使胰島素抵抗的發生［28］。脂肪組織是一個活躍的內分泌器官，通過脂肪細胞因子發揮作用。脂肪因子是由脂肪細胞分泌的生物活性物質，主要包括脂聯素和瘦素，其異常表達或功能障礙是代謝功能紊亂的重要誘因。脂聯素具有胰島素增敏作用，可調控葡萄糖代謝，改善胰島素抵抗。高BMI可使脂聯素受體下調，敏感性降低［29］。瘦素是由棕色脂肪釋放的一種激素，可以增加能量消耗。正常狀態下，瘦素可通過白色脂肪棕色化增加棕色脂肪的形成，促進適應性產熱和減少體脂［30］；而在高BMI患者中血清瘦素水平異常升高，且與胰島素抵抗呈正相關。Zhao等［31］動物實驗提示血漿瘦素水平的降低可恢復下丘腦瘦素敏感性，減少體重增加，并有效改善高BMI小鼠的胰島素敏感性。

胰島素抵抗指數與游離雄激素指數呈顯著正相關［32］。在高雄激素的作用下，肌肉對胰島素介導的葡萄糖的利用明顯減少，使胰島素敏感性降低，此外，雄激素又可增加游離脂肪酸的轉化率，間接誘導肌肉組織的胰島素抵抗。高BMI型PCOS患者腸道菌群中的雙歧桿菌及乳桿菌水平降低，腸桿菌水平增加，菌群的失調與高BMI及胰島素抵抗的發生發展密切相關［33］。腸道菌群失調也可通過炎癥反應間接引起胰島素抵抗。在PCOS患者中，BMI與TNF-α、CRP、IL-6呈正相關，且差異有顯著性。TNF-α水平與胰島素抵抗呈正相關，CRP為反映胰島素抵抗的炎性標志物，IL-6是連接胰島素抵抗和慢性炎癥的重要細胞因子，在各種因子的作用下最終導致胰島素分泌紊亂［34］。

3.3 高BMI與慢性炎癥、氧化應激

多種脂肪組織的免疫細胞類型，包括脂肪組織巨噬細胞（adipose tissue macrophages，ATMs）、脂肪組織樹突狀細胞（adipose tissue dendritic cells，ATDCs）、T淋巴細胞等，是高BMI型PCOS相關免疫反應的關鍵參與者，受到BMI的動態調節，并參與高BMI誘導的炎癥，這些免疫細胞的炎癥輸出隨著BMI的增加而變化［35］。正常BMI者脂肪組織中含有約10%的巨噬細胞，而高BMI者巨噬細胞呈泡沫狀并增加到40%左右。脂肪組織泡沫細胞容易吸收脂質物質，并有脂滴儲存物質，表現為輕度炎癥。高BMI者脂肪細胞肥大引起間質血管受壓，脂肪組織進入低灌注和缺氧狀態致使部分脂肪細胞壞死，釋放大量脂肪因子和趨化因子，引發單核細胞募集，進一步導致肝臟中異位脂肪沉積和胰島素抵抗［36］。巨噬細胞可通過自分泌及旁分泌形式作用于內膜細胞，使激素分泌異常，卵泡炎性滲出增多，長期處于慢性炎癥狀態，引起卵泡囊性變及生長發育不良，最終僅停留在多個囊狀卵泡期。

ATDCs控制先天免疫和適應性免疫，ATDCs與T淋巴細胞和ATMs相互作用，成為脂肪組織炎癥和胰島素抵抗的關鍵調節因子。ATDCs是脂肪組織浸潤細胞的重要組成部分，其增量與BMI相關。Cho等［37］研究顯示，高BMI患者ATDCs中IL-12、IL-18和IL-6表達量較高。粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）刺激ATDCs成熟。Plubell等［38］研究表明，在缺乏GM-CSF驅動的樹突狀細胞的小鼠中，賴氨酸代謝的關鍵代謝物和新興的糖尿病標志物2-花生四烯酸的血漿水平降低，提示缺乏GM-CSF驅動的髓系細胞可保護小鼠免受飲食誘導的胰島素抵抗。CD11c+ATDC是導致BMI升高的關鍵角色，ATDCs的抗原提呈功能被認為是調節高BMI誘導炎癥的主要途徑，ATDCs激活CD4+T細胞，使輔助性T細胞1（T helper cell 1，Th1）和Th17亞群增殖，從而產生促炎環境，誘導調節性T細胞增殖的能力降低，在高BMI患者的脂肪組織炎癥中起關鍵作用［39］。

高BMI患者脂肪細胞肥大引起間質血管受壓，進而導致脂肪細胞壞死，促進TNF-α和IL-6等促炎細胞因子的產生。炎癥狀態可能會引發脂肪組織內的慢性炎癥和氧化應激，兩者之間聯系密切，很難完全區分。高BMI型PCOS患者的氧化應激水平更嚴重，可能由于過多的脂肪組織其脂質分解代謝與自由基釋放增加引起。氧化應激影響卵巢多種生理功能，如卵泡異常閉鎖、抑制卵母細胞受精和胚胎存活等。晚期糖基化終末產物（advanced glycosylation end products，AGEs）可增加活性氧的產生，從而啟動細胞內氧化應激。高BMI者的血清AGEs顯著升高，這與高AGEs飲食有關。高AGEs飲食指的是以油炸、燒烤等高溫加工食物為主的飲食方式，長期高AGEs的飲食習慣會引起慢性炎癥。AGEs與AGEs受體相互作用激活細胞內通路，上調活性氧標志物，激活還原型輔酶Ⅱ氧化酶，通過釋放TNF-α、IL-1、血管細胞黏附分子-1、IL-6和其他分子，導致細胞氧化應激和慢性炎癥［40］。卵巢組織中AGEs高沉積，影響排卵，造成代謝紊亂，推進PCOS的發展。朱麗娜等［41］研究指出高BMI型PCOS患者血清中miR-381表達下降，抑制miR-381的表達能夠促進高遷移率蛋白1表達升高，加劇慢性炎癥，減少卵巢顆粒細胞凋亡，提高克隆和增殖能力，導致PCOS的發生發展。

脂肪酸代謝異常是脂代謝紊亂的重要標志，可影響機體全身代謝及局部器官功能。高BMI型PCOS患者多不飽和脂肪酸缺乏，長鏈脂肪酸水平上升?；ㄉ南┧崾嵌嗖伙柡椭舅岬囊环N，Ma等［42］指出花生四烯酸可顯著降低人卵巢顆粒細胞（humanovarian granulosa cells，KGN）瘤細胞系的總抗氧化能力和抗氧化酶活性，提高細胞內丙二醛、活性氧和超氧陰離子水平，損傷KGN細胞的分泌和線粒體功能，誘導其凋亡，降低重要抗氧化劑還原性谷胱甘肽的含量，誘導氧化應激，推進PCOS的發展并影響生育健康。

脂聯素與炎性疾病的相互影響可能具有升高BMI的作用。其促炎特性具有環境特異性和依賴性，促炎抑炎反應的不同可能取決于不同的刺激項。C1QTNF6是新近發現的與炎癥相關的脂聯素旁系，過表達的C1QTNF6通過蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）/NF-κB信號通路可顯著增加TNF-α、IL-6和CRP的表達，影響炎癥反應參與PCOS的發?。?3］。但Surendar等［44］研究指出脂聯素可通過抑制細胞內糖酵解來減少高BMI小鼠的促炎CD4+T淋巴細胞，減輕PCOS的炎癥反應。脂聯素的獨特作用機制仍需進一步研究探討。關于瘦素，Wang等［45］研究顯示，經瘦素處理后的PCOS患者外周血單核細胞Th1細胞比例增加，干擾素-γ處理后，KGN細胞呈現活細胞百分率下降，凋亡細胞百分率增加的現象，提示瘦素通過誘導干擾素-γ的表達參與PCOS的發病過程。臨床上需要進一步研究特異性免疫標志物和抗氧化狀態，以探討瘦素與免疫系統的相互作用。

Liang等［46］研究發現，高BMI型PCOS女性腸道微生物菌群失調，細菌組成發生變化，表現為易生成脂肪、促炎的菌屬增加，而抑制BMI升高、抗炎的菌屬減少?？傮w看來，α多樣性減少，β多樣性增加，BMI與α多樣性呈負相關。高BMI患者α多樣性降低，可能導致慢性炎癥。高BMI型PCOS患者血清TNF-α、CRP水平升高，腸道菌群代謝產物如脂多糖、琥珀酸、膽汁酸、短鏈脂肪酸等與糖代謝紊亂密切相關，脂多糖和干擾素-γ可激活體內M1型巨噬細胞，分泌TNF-α、IL-12、IL-6等炎癥因子。故高BMI人群腸道菌群紊亂可通過誘發炎癥反應參與PCOS發病進程。菌群移植可有效改善高BMI者胰島素抵抗和慢性炎癥等與PCOS密切相關的病理改變。腸道細菌可降解復雜聚糖，并為宿主提供包括短鏈脂肪酸在內的多種代謝物。研究表明［47］，短鏈脂肪酸與遠端腸道細菌發酵增加相關，正常BMI者大約10%的總能量來自短鏈脂肪酸，高BMI者達到50％。將高BMI患者的糞便菌群移植到無菌小鼠體內可誘導BMI升高，低BMI供體的糞便微生物群移植到患有代謝綜合征的高BMI受試者，可增加產生丁酸的細菌，改善胰島素敏感性，高BMI人群體內產生丁酸的糞桿菌屬減少，增加高BMI患者腸道產生丁酸的細菌可能是改善高BMI及相關慢性炎癥的有效途徑。丁酸能夠抑制NF-κB活性從而調節某些參與炎癥反應的基因表達，研究表明［48］，經丁酸處理后的小鼠體內IL-6、IL-12等促炎因子表達下調。丁酸可通過多種方式減少BMI升高的可能性，即使食物攝入量增加，膳食丁酸仍具有預防BMI升高的作用［49］。

4 總結與展望

綜上所述，高BMI與PCOS之間有顯著的因果關系。高BMI可誘導PCOS的發生，并使整體情況惡化，反之PCOS是否促進BMI升高則仍有爭議。高BMI型PCOS患者的慢性炎癥，主要從脂肪組織、腸道菌群、卵泡炎癥三個方面探討。脂肪組織免疫反應異常，脂肪因子分泌紊亂，氧化應激嚴重且腸道菌群失調，細菌組成變化，共同誘導脂肪組織和腸道的慢性炎癥并產生級聯反應，卵泡液的慢性炎癥，使卵巢發生多囊樣改變并影響排卵。高BMI型PCOS患者胰島素抵抗加重，其一方面與整體慢性炎癥、脂肪組織分解代謝紊亂和高雄激素相關；另一方面可由腸道菌群通過直接或間接炎癥介導的方式造成。高BMI型PCOS患者雄激素異常升高的原因包括脂肪組織雄激素生物合成能力及卵巢功能異常，胰島素抵抗也是雄激素升高的誘因之一。值得注意的是，整個過程中存在一些惡性循環，脂肪功能障礙、慢性炎癥、與內分泌代謝紊亂之間相互影響。這些循環可能發生在不同的時刻，有著不同的因果關系，相關機制仍有待深入研究。關于脂肪因子的研究多聚焦于脂聯素、瘦素的胰島素增敏作用，對其促炎作用研究不足，特別是脂聯素促炎作用的特異性尚待探索。治療方面，降低BMI水平，從根本上阻斷這些惡性循環，對PCOS患者的健康具有重要意義。減肥手術已被證實可有效降低BMI，但收益與風險仍需仔細評估。高BMI型PCOS患者應調整生活方式，避免高AGEs飲食，增加丁酸的攝入，加強體育鍛煉。調節腸道菌群作為重要一環是貫通減肥手術、調控飲食和藥物治療效果的關鍵樞紐。天然抗氧化和抗炎物質（如人參皂苷CK、紫蘇籽油等）對高BMI型PCOS的治療效果良好，更多天然多靶點抗炎物質有待進一步發現。高BMI與PCOS的相互作用影響多種疾病發生發展，其發病機制仍需繼續探討。

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［收稿日期］ 2023-01-07" ［編輯］ 郭 欣

［基金項目］河南省中醫藥科學研究專項課題重點課題（20-21ZY1053）；河南省科技攻關重點項目（222102310139）

［作者簡介］唐雨（1998—），女，碩士研究生；馬麗亞（通訊作者），副教授，碩士生導師，E-mail： mary868@163.com