組蛋白去乙酰化酶HDAC5調控乳腺癌的研究進展

摘 要：乳腺癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，在女性群體中發病率較高。作為IIa組蛋白去乙酰化酶（HDACs），組蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）在乳腺癌患者和健康人群中的表達存在巨大的差異，從而成為在乳腺癌乃至其他癌癥中具有潛在價值的生物標志物之一，被認為是抗癌藥物的可靠分子治療靶點。本文將對HDAC5的結構表征和其在乳腺癌發生發展中的作用，以及HDAC5抑制劑的應用作一簡要總結，并為早期乳腺癌HDACs的檢測、HDACs抑制劑（HDACi）的設計以及與HDACi聯用的相關藥物作用靶點等方面提供可行性建議，以期為乳腺癌腫瘤治療提供理論策略參考。

關鍵詞：乳腺癌；組蛋白去乙酰化酶；組蛋白去乙酰化酶5；組蛋白去乙酰化酶5抑制劑；藥物作用靶點

中圖分類號：R73 " " " " " " " " " " " " " " "文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2024.02.002

Research Progress on the Regulation of Breast Cancer by Histone Deacetylases HDAC5

LIU Chenghua1， MEI Huiqing1， ZHANG Jiale1， LI Huaqin2*， WU Wenmei1*

（1. College of Life Science and Biopharmaceutical Science， Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510006， China; 2. School of Health sciences， Guangzhou Xinhua University， Guangzhou 510520， China）

Abstract： Breast cancer ranks as one of the most prevalent malignancies globally， predominantly affecting the female population. Notably， the expression of class IIa histone deacetylases （HDACs）， particularly histone deacetylase 5 （HDAC5）， exhibits significant variation between breast cancer patients and healthy individuals. This differential expression positions HDAC5 as a promising biomarker for breast cancer and potentially other cancer types. Furthermore， HDAC5 has emerged as a credible molecular target for anticancer therapeutics. This review aims to concisely summarize the structural characteristics of HDAC5， its contributory role in the pathogenesis of breast cancer， and the therapeutic potential of HDAC5 inhibitors. We will discuss the feasibility of detecting HDACs， designing histonedeacetylase inhibitors （HDACi）， and identifying effective drug targets in conjunction with HDACi. Our goal is to offer strategic insights for advancing breast cancer treatment， focusing on the application of HDACi in managing breast cancer tumors.

Key words： breast cancer; histone deacetylases; histone deacetylases 5; histone deacetylases 5 inhibitor; drug action targets

（Acta Laser Biology Sinica， 2024， 33（2）： 108-114）

組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）是一種在所有真核生物中高度保守存在的蛋白質家族，同時也屬于一類極其重要的表觀遺傳分子。HDACs最初被鑒定為催化組蛋白氨基末端尾部保守賴氨酸殘基-氨基側鏈上乙酰基去除的酶，這種修飾與染色質的轉錄活性有著密切的聯系。據報道，HDACs的異常表達可影響細胞周期、增殖、分化、血管生成、侵襲、轉移和凋亡等生物功能［1］。IIa類HDACs具有低去乙酰化酶活性，能在細胞核與細胞質間穿梭，從而傳遞各種調節信號［2］。作為IIa類HDACs，組蛋白去乙酰化酶5（histone deacetylase 5，HDAC5）通過蛋白質翻譯后修飾和mRNA剪接修飾發揮基因的調控作用，其信號失調會影響細胞的分化和增殖，從而引發癌癥和其他疾病［3］。乳腺癌的發生位于乳腺上皮細胞，由于基因突變、激素分泌紊亂等各種相關因素導致乳腺組織發生癌變的惡性腫瘤。近年的研究發現，HDAC5與乳腺癌的發生發展具有一定的聯系，或許可以作為一個潛在的檢測點和治療靶點。本文將總結近年來HDAC5和HDAC5抑制劑調控乳腺癌腫瘤的研究進展，以期為乳腺癌的預防與治療方法提供新的方向和理論基礎。

1 HDACs家族和HDAC5蛋白結構特征

1.1 HDACs家族

在哺乳動物基因組中，共鑒定到18個HDACs。根據HDACs作用機制的原理不同，可將其分為鋅離子（Zn2+）依賴的HDACs（包括 HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9、HDAC6、HDAC10、HDAC11）和NAD+依賴的Sirtuin HDACs（包括 Sirt1、Sirt2、Sirt3、Sirt4、Sirt5、Sirt6、Sirt7）［4］。根據鋅離子（Zn2+）依賴的HDACs蛋白與酵母蛋白Hda1和Rpd3的序列同源性和結構的差異性，HDACs又可以分為4類：I類蛋白有HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，與Rpd3具有序列相似性；II類蛋白有HDAC4、HDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10，與Hda1蛋白具有序列相似性，Hda1蛋白是II類組蛋白脫乙酰酶復合體的催化亞單位，II類蛋白基于序列分析通常細分為2個子類，即IIa（HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9）和IIb（HDAC6和HDAC10）；IV類蛋白只有一個HDAC11，與Rpd3和Hda1蛋白具有序列相似性；NAD+依賴的Sirtuin HDACs與酵母蛋白Sirtuins具有同源性［5］，被稱為III類HDACs（表1）。

HDACs通過從組蛋白和其他蛋白質調節因子中去除乙酰基，改變蛋白質的空間結構，影響蛋白質的穩定性，從而發揮作用［6］。研究發現，HDACs從組蛋白賴氨酸中去除帶負電荷的乙酰基，導致染色質更加致密，轉錄水平下降，從而影響參與細胞周期、增殖、分化、血管生成、侵襲、轉移和凋亡的蛋白質的功能，對細胞基因表達、增殖和分化等多個生命過程進行調控；此外，HDACs還可以與許多細胞因子相互作用，使自身發生磷酸化，從而引發腫瘤以及與疾病相關的炎癥反應［7］。

1.2 HDAC5蛋白的結構特征

HDAC5屬于IIa類HDACs，其蛋白質結構組成主要包括肌細胞增強因子2結合域、核定位信號、酸性結構域、脫乙酰酶活性結構域、核輸出信號［8］。這些結構組成使HDAC5能夠在細胞質和細胞膜之間穿梭以及與轉錄因子結合，從而執行包括蛋白去乙酰化、基因轉錄調控等多種功能。根據磷酸突變體篩選的蛋白質組學分析可知，HDAC5功能域中含有眾多的磷酸化位點［9］，說明HDAC5的保守性極高。其中蛋白激酶C相關激酶1/2（protein kinase C-related kinase 1/2，PRK1/2）可以磷酸化HDAC5的核定位序列Thr292［10］，蛋白激酶D（protein kinase D，PKD）、鈣調蛋白激酶II（calmodulin kinase II，CaMK II）和AMP依賴的蛋白激酶［adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK］可以磷酸化HDAC5核定位序列兩側的Ser259和Ser498［11-13］，從而增強伴侶蛋白14-3-3與HDAC5的結合，并誘導其從細胞核穿梭到細胞質［14］。cAMP信號也可以引起HDAC5的Ser498去磷酸化，而腦相關激酶（minibrain-related kinase，Mirk）可使HDAC5的Ser279發生磷酸化，阻止其從細胞質向細胞核的轉移［15］。蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）也可以介導HDAC5在Ser279發生去磷酸化［16］。極光激酶B能以細胞周期依賴的方式磷酸化HDAC5的核定位序列（nuclear localization sequence，NLS）內的Ser278位點，從而促進細胞質的分裂（圖1）［17］。

2 HDACs在乳腺癌中的臨床表征

早期研究發現，乳腺癌患者體內具有較低水平的乙酰化和甲基化組蛋白，這是乳腺癌預后的一個重要指標［18］。隨著HDACs的研究深入，近年來，不少研究發現，HDACs與乳腺癌的發生發展密切相關，也期待從中尋找到新的乳腺癌治療靶點。Reddy等［19］檢測到乳腺癌患者血清中的HDACs活性高于健康人群，并且HDACs的過表達能降低機體細胞內組蛋白的乙酰化水平，說明組蛋白乙酰化水平的高低在乳腺癌的發生發展中有著重要的作用。目前與乳腺癌關系最密切的18個HDACs中，HDAC1和HDAC6極為重要［20］，而近年來，HDAC5在乳腺癌中的研究日益深入，也具有潛在的應用價值。

2.1 HDAC1

Müller等［21］在208例原發性浸潤性乳腺癌組織的免疫組化中發現，HDAC1在激素受體陽性腫瘤中的表達高于激素受體陰性腫瘤，但HDAC1的表達與總生存期預后無關。楊書云等［22］檢測了120例乳腺癌浸潤性導管癌的HDAC1蛋白表達量，發現HDAC1的高表達與浸潤性乳腺癌患者的年齡、臨床分期相關，與腫瘤大小、組織學分級以及淋巴結轉移狀態無關。而最近的一項研究表明，HDAC1與乳腺癌患者年齡、癌灶大小等臨床病理參數無相關性，與淋巴結是否轉移及臨床分期具有相關性［23］。目前，關于HDAC1的研究具有較大的差異性，HDAC1是否能成為乳腺癌診斷及預后標志物需要進一步探索，發現新的乳腺癌標志物具有重大意義。

2.2 HDAC5

與HDAC1的研究相比，HDAC5在乳腺癌的研究中較少。Patani等［24］發現，HDAC5在乳腺癌組織中的表達高于正常組織，在復發患者中HDAC5的表達也高于健康人群，并且與腫瘤原發灶（tumor node metastasis，TNM）分期的增加相關；Peixoto等［25］證明了HDAC5通過維持著絲粒周圍異染色質結構促進人類癌細胞生長，提供了潛在的抗癌藥物靶點。Li等［26］發現：在147例乳腺癌患者中，50%的患者的HDAC5的mRNA高表達；在350例乳腺癌組織的免疫組化中，33%患者的HDAC5的蛋白質高表達。其單因素分析顯示，HDAC5的mRNA與蛋白質的高表達與無病生存期（disease-free survival，DFS）的顯著下降、不良預后顯著相關。Bera等［27］在21例三陰性乳腺癌患者血清的免疫組化中發現，HDAC5、HDAC7和HDAC9的mRNA和蛋白質表達異常，并呈現顯著上升的趨勢，導致核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）蛋白表達增加，進而啟動隨后的下游炎癥通路。但是在健康人群和癌癥未復發患者的血液中未發現此現象，這表明HDAC5可以作為一個潛在的檢測點和治療靶點，同時也說明乳腺癌的引發與多個HDACs亞型相關。目前HDAC5在乳腺癌病理、血樣檢測中具有一致性的結果表明，HDAC5在成為乳腺癌診斷、治療、預后的臨床參數上具有潛在價值，有望成為乳腺癌新的腫瘤標志物。

2.3 HDAC6

HDAC6與HDAC5同為II類HDACs。早期研究發現，HDAC6在一些正常上皮細胞和大多數乳腺癌細胞的細胞質中表達，尤其是在低組織學分級的小腫瘤（lt;2 cm）、雌激素受體陽性腫瘤和孕酮受體陽性腫瘤的乳腺癌患者中，其表達量顯著升高，且通過單因素分析發現，患者預后與HDAC6的mRNA和蛋白質的表達量呈正相關，但多因素分析卻顯示，HDAC6的mRNA和蛋白質不是患者的獨立預后因素［28］。Saji等［29］在多因素分析中認為，HDAC6表達是一個獨立的預后指標。婁長杰等［30］在93例原發性雌激素受體陽性乳腺癌組織的免疫組化中進行單因素分析，發現HDAC6的高表達是雌激素受體陽性乳腺癌患者的不良預后指標。HDAC6與HDAC1對乳腺癌患者的預后分析結果均存在較大的差異性，有待新的研究去深入明確。

3 HDAC5在乳腺癌中的相關作用

3.1 HDAC5與蛋白質翻譯調控

在HDAC5調控乳腺癌腫瘤的相關研究中，Cao等［31］在MDA-MB-231細胞中通過siRNA敲除HDAC5減弱組蛋白去甲基化酶1（lysine-specific demethylase 1，LSD1）蛋白（一種促進乳腺癌細胞增殖的蛋白）的表達，發現LSD1多泛素化增加，并且其多泛素化是由泛素特異性肽酶28（ubiquitin specific peptidase 28，USP28）蛋白（LSD1的特異性E3去泛素酶）所介導的，說明HDAC5通過翻譯后可修飾調節LSD1蛋白的穩定性，進而促進乳腺癌的增殖［32］。USP是促進腫瘤發生的一種蛋白質，醫學界至今沒有研發出直接靶向USP蛋白的抗腫瘤藥物，該研究為開發HDAC5特異性抑制劑靶向USP蛋白提供了試驗基礎。該研究者指導的另一項研究發現，敲低乳腺癌4T-1和密歇根癌癥基金會-7（Michigan Cancer Foundation-7，MCF-7）細胞中的HDAC5，可通過抑制原癌基因Spi-1的表達來上調甲基轉移酶樣蛋白14的表達，以維持乳腺癌細胞中mRNA的m6A修飾水平，從而促進乳腺癌的增殖和轉移［33］。這表明，在表觀遺傳調控下，HDAC5可作為乳腺癌治療的理想靶標。在MCF-7乳腺癌細胞中，HDAC5的過表達能直接激活抑癌基因p53，從而抑制細胞的增殖，并促進細胞的凋亡［34］。Sen等［35］研究發現，HDAC5可以通過去乙酰化p53 K120的能力來調節p53靶基因的選擇，并調節p53介導的應激反應，從而抑制p53介導的細胞凋亡，但當HDAC5被其他物質如活性氧（reactive oxygen species，ROS）磷酸化時，細胞凋亡就會被啟動。該研究揭示了腫瘤微環境的改變可以抑制HDAC5的促癌作用，提示對乳腺癌腫瘤微環境的研究具有潛在價值。此外，Zhou等［36］在MCF-7細胞中敲低HDAC5發現，HDAC5與腫瘤抑制蛋白成視網膜細胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，RB）相互作用，可能通過去乙酰化組蛋白H3賴氨酸27抑制乳腺癌細胞的增殖，表明HDAC5在不同類型的乳腺癌細胞系中具有對立的調控作用，預示著乳腺癌靶向HDAC5的治療具有較大的差異性。

3.2 HDAC5與miRNA轉錄調控

HDAC5調控乳腺癌腫瘤的增殖還受到微小RNA（microRNA，miRNA）的調節。Hsieh等［37］使用Rep Tar軟件發現了HDAC5的3'-UTR有兩個miR-125p-5p靶向位點，并將HDAC5野生型和突變型3'-UTR熒光素酶載體與不同濃度的miR-125p-5p表達載體一起轉染到HEK-293T細胞中，結果顯示，HDAC5野生型熒光酶信號與miR-125p-5p濃度呈負相關，而突變型3'-UTR無影響，說明miR-125p-5p通過結合HDAC5 mRNA 3'-UTR，在轉錄后水平抑制乳腺癌細胞的發生與增殖。有研究發現，在MDA-MB-231、HCC1143、HCC1395、MCF-7、SBKR3、HCC1419和MDA-MB-361乳腺癌細胞系中，miR-200c的表達水平顯著下調，并且miR-200c的表達水平與HDAC2和IIa類HDACs的表達水平呈負相關［38］，說明miR-200c是一種腫瘤抑制因子，可能成為針對HDAC5抗腫瘤藥物的理想靶標。

3.3 lncRNA調控HDAC5

雖然miRNA主要通過結合mRNA 3'-UTR在轉錄后發揮作用，但長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）可通過不同的機制調節基因功能，其中一些通過其更特異的調節作用靶向比miRNA特異性更高的基因或蛋白質。lncRNA在乳腺癌中的調節機制現已有研究提出，并且也被廣泛認可。lncRNA也稱為競爭性內源性RNA，它通過充當與mRNA靶標競爭的miRNA海綿，將miRNA“吸附”在自身，從而抑制miRNA的調節功能［39］。lncRNA細胞骨架調節子RNA（cytoskeleton regulator RNA，CYTOR）充當miR-125p-5p的海綿，上調血清反應因子和Hippo蛋白，激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）信號通路，從而提高乳腺癌細胞對他莫昔芬的耐藥性［40］。HDAC5可作為miR-125p-5p的直接靶標，而miR-125p-5p可抑制HDAC5 mRNA的表達，由此可以說明，lncRNA CYTOR與miR-125p-5p結合后，促進了HDAC5 mRNA的表達，在提高乳腺癌細胞耐藥性的同時，促進了乳腺癌細胞的增殖。越來越多的證據表明，一些lncRNA在雌激素受體陽性乳腺癌的內分泌治療抵抗中起作用，特別是關于他莫昔芬［41］。大多數的研究已經表明，相關的lncRNA上調是乳腺癌細胞產生耐藥的主要原因。如lncRNA重編程調節因子（long non-coding RNA regulation of reprogramming，LINC-ROR）的表達與他莫昔芬抗性呈正相關［42］；非編碼RNAH19基因沉默增加了乳腺癌細胞對他莫昔芬的敏感性［43］。然而，現有的研究只說明了lncRNA與HDAC5之間存在著間接調控的關系，lncRNA在乳腺癌中與HDAC5是否有著直接的作用機制，目前缺乏相關研究，這對于研究HDAC5在乳腺癌中發生的分子機制具有潛在價值。

4 HDAC5抑制劑在乳腺癌治療中的應用

近年來，HDACs抑制劑（histonedeacetylase inhibitors，HDACi）成為了抗癌藥物的研究熱點，它通過增加細胞內組蛋白的乙酰化程度來提高細胞周期蛋白依靠性激酶抑制劑p21等基因的表達水平，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導細胞的分化和凋亡［44］，是癌癥藥物治療的有效靶點。HDACi按結構主要分為異羥肟酸類、苯甲酰胺類、環肽類、羧酸類、親電酮類和三硫代碳酸類，有些已被廣泛應用于癌癥的臨床治療［45］。曲古抑菌素A是被發現的第一個抑制HDACs的天然異羥肟酸鹽［46］，其可通過降低HDAC5的表達增強RUNX3/p300復合物與人乳腺癌R2N1d和MDA-MB-231細胞中miR-125a-5p啟動子的結合并誘導miR-125a-5p表達，從而抑制細胞［47］。在三陰性乳腺癌細胞系中，天然活性HDACs抑制劑蘿卜硫素（萊菔硫烷，sulforaphane，SFN）通過選擇性抑制HDAC5啟動子356-100BP元件的轉錄活性誘導HDAC5 mRNA的表達下調，破壞了LSD1蛋白結構的穩定性，實現了對乳腺癌細胞增殖的抑制，并且SFN聯合使用相關的LSD1抑制劑可增強對三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer， TNBC）的抑制效果［48］。Oltra等［49］發現，HDAC5選擇性抑制劑LMK-235可以顯著降低年輕女性乳腺癌細胞系MDA-MB-231、HCC1806、HCC1937和HCC1500的遷移并誘導凋亡，提示LMK-235在年輕女性乳腺癌的治療中預后較為可觀，而通過免疫印跡發現，乙酰組蛋白H3在乳腺癌細胞中積聚，說明LMK-235可以成為其他HDACs的特異性抑制劑；Linseman等［12］進一步用shRNA對MDA-MB-231和Hs-578T細胞中HDAC5進行敲除，且在后續使用LMK-235處理時加入硼替佐米，試驗結果得出，硼替佐米可以增強LMK-235的抑制作用。在MCF-7和T47D TAMR細胞中，HDAC5通過去乙酰化SOX9蛋白增強了SOX9的核定位，使乳腺癌細胞獲得了他莫昔芬的耐藥性，而LMK-235能夠抑制HDAC5的表達，從而誘導SOX9的胞質定位，逆轉他莫昔芬的耐藥性［50］。在肝癌治療研究中，Lachenmayer等［51］首次聯合運用HDACi panobinostat和索拉菲尼，結果明顯降低了腫瘤體積，取得了較好的療效。藥物治療容易引起乳腺癌細胞的耐藥性，并且產生耐藥性的機制非常多。這些研究表明，HDAC5抑制劑與引發乳腺癌相關蛋白的抑制劑以及藥物的聯合運用是有可行性的。這也為乳腺癌的治療提供了一個全新的方向。

5 總結和展望

乳腺癌是最常見的癌癥，表觀遺傳已成為乳腺癌發生發展研究領域的熱門話題。HDAC5作為一個重要的表觀遺傳因子，在乳腺癌患者和健康人群血清中的表達差異使其在臨床的診斷以及治療中體現出了巨大的價值。上述一系列的表觀遺傳修飾提示，HDAC5可以作為乳腺癌乃至多種癌癥類型中腫瘤發生的生物標志物，所以闡明HDAC5的作用靶標和機制將提高我們對腫瘤發生的分子基礎的理解，并為早期診斷、治療首選策略和預測疾病預后提供新的標記，為開發有效的癌癥治療提供經驗基礎。為此，本文提供以下幾點可借鑒的研究方向：

1）不同的分型乳腺癌中，HDAC5以及其他HDAC亞型作用靶點不同，基于組蛋白質組學建立新型不同癌癥患者的血清檢測方法有助于對患者進行亞組分分析以及個性化治療；

2）HDAC5在轉錄水平上的調控是否涉及下游蛋白表達的改變，需要研究進一步闡明；

3）已有研究根據不同表型的乳腺癌以及不同的表觀遺傳分子對HDACi進行了設計［52］，但是由于其治療機制尚不明確，這一系列人為設計的抑制劑停留在了試驗階段。乳腺癌異質性的存在導致耐藥發生，而耐藥發生的基本機理是由于調控乳腺癌細胞的相關基因的突變，現已有研究建立了原發性乳腺癌在發生發展以及治療過程中的基因突變圖譜，以確證乳腺癌的突變類型［53］。這提示，可以通過乳腺癌細胞系和組織現有的基因突變圖譜來探索開發更有效藥物的新靶點，對HDAC5抑制劑進行設計，同時為HDACi與其他癌相關蛋白抑制劑及藥物聯用的實現提供試驗性基礎。

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