腰椎融合術后鄰近節段退變的發生因素及機制研究進展

摘要：腰椎退變性疾病常引起慢性腰痛，腰椎減壓及融合手術是治療腰椎退變性疾病的主要有效方法，取得了顯著的臨床效果，但長期隨訪發現腰椎融合術后鄰近節段病變發生率并不低，是導致二次手術的主要因素。腰椎融合術后鄰近節段退變發生機制涉及生物力學、生理病理學、分子生物學等諸多學科和因素，是一個復雜的生理病理發展過程。本文就腰椎融合術后鄰近節段病變的發生因素及機制進行綜述，以期為臨床外科制定手術方案提供理論參考，并為干預鄰近節段病變提供理論依據。

關鍵詞：腰椎融合；鄰近節段退變；生物力學

中圖分類號：R687.3" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.10.036

文章編號：1006-1959（2024）10-0165-05

Research Progress on Factors and Mechanism of Adjacent Segment Degeneration After Lumbar Fusion

OU Yu-fu1，2，XIAO Zeng-ming2

（1.Department of Orthopaedics，Guangxi Hospital，the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Nanning 530022，Guangxi，China;2.Graduate School of Guangxi Medical University，Nanning 530021，Guangxi，China）

Abstract：Degenerative diseases of the lumbar spine often cause chronic low back pain. Lumbar decompression and fusion surgery is the main and effective method for the treatment of degenerative diseases of the lumbar spine， and has achieved remarkable clinical results. However， long-term follow-up found that the incidence of adjacent segment lesions after lumbar fusion was not low， which was the main factor leading to secondary surgery. The mechanism of adjacent segment degeneration after lumbar fusion involves many disciplines and factors such as biomechanics， physiopathology， molecular biology， etc. It is a complex physiological and pathological development process. This article reviews the factors and mechanisms of adjacent segment lesions after lumbar fusion， in order to provide a theoretical reference for clinical surgery to formulate surgical plans and provide a theoretical basis for the intervention of adjacent segment lesions.

Key words：Lumbar fusion;Adjacent segment degeneration;Biomechanics

隨著我國進入老齡化社會，好發于中老年人的腰椎退變性疾病越來越多，腰椎管減壓及融合手術逐年增多，中短期隨訪腰椎融合手術的臨床療效尚可，但長期隨訪發現部分患者腰椎融合術后鄰近節段退變（adjacent segment degeneration， ASD），包括鄰近節段椎間盤退變、穩定性下降、小關節突骨質增生、黃韌帶增生肥厚等一系列退變性改變，ASD發生率并不低。據研究文獻報道腰椎融合術后影像學上發現鄰近節段退變發生率高達5.6%～86.1%[1-4]，而有腰痛及下肢神經根性癥狀出現的鄰近節段病變發生率為0～35.7%[5，6]；而腰椎融合術后ASD發生機制是一個復雜的生理病理過程。本文就腰椎融合術后ASD的發生因素及機制作一綜述，旨在為臨床手術治療腰椎退行性疾病提供理論參考。

1腰椎融合術后ASD發生的臨床因素

腰椎融合術后發生鄰近節段病變的臨床因素主要包括年齡、性別、手術方式、后方韌帶復合體（posterior ligament complex， PLC）、融合節段數、術前存在鄰近椎間盤退變、術后鄰近節段椎間隙高度變化和術后腰椎前凸角（lumbar lordosis， LL）變化等因素。

1.1年齡因素

年齡因素與腰椎融合術后鄰近節段病變發生密切相關，年齡越大，椎間盤髓核蛋白多糖、Ⅱ型膠原蛋白含量及水分含量比越低，髓核細胞營養物質交換率越低，髓核細胞增殖、分化能力越弱，細胞衰老和凋亡速率加快，尤其是高齡患者，腰椎椎旁肌及前后方韌帶保護功能能力下降，加上術后應力的改變，加速了鄰近節段椎間盤退變。Tobert DG等[7]研究發現，腰椎術后鄰近節段椎間盤的信號改變與年齡之間呈顯著相關性，患者年齡越高，腰椎椎間盤信號越低，退變越嚴重。Okuda S等[8]研究發現，高齡患者因腰椎術后發生ASD而需再次手術的風險明顯高于低齡患者，主要原因是年齡越大，患者椎間盤退變程度越重。患者年齡因素與ASD發生的關聯程度較大，相關因素分析顯示高齡是腰椎融合術后ASD發生的一個危險因素，而Logistic回歸分析發現，年齡因素并不是術后發生ASD的獨立高危因素[9]，這可能是由于高齡患者自身存在椎間盤的退化、骨質疏松、椎旁肌及椎旁韌帶等支持結構保護機制的減弱，但這只是鄰近節段病變發生的一個相關危險因素，故年齡是腰椎融合術后發生鄰近節段病變的相關危險因素之一。

1.2性別因素

關于性別因素與腰椎融合術后鄰近節段病變發生的相關性，主要是雌激素具有減緩椎間盤退變、維持椎間盤結構與功能的作用。女性患者絕經后雌激素水平下降導致骨質疏松，脊柱退變導致矢狀位及冠狀位的失衡，脊柱重力線發生改變，加速椎間盤的老化。Hashimoto K等[10]在回顧性研究中分析認為，女性、絕經、骨質疏松是腰椎術后鄰近節段病變發生的危險因素。Dantas FL等[11]研究發現女性患者年齡越大，ASD發生率越高，這與老年女性絕經后雌性激素明顯下降，骨質疏松以及老年人椎間盤自然退變較重等多方面因素相關。因此，可以認為老年女性是ASD發生的一個相關危險因素。

1.3手術方式及是否保留后方韌帶復合體因素

關于手術方式與腰椎融合術后鄰近節段病變發生的相關性是近年來學者研究較多的方面。接受后路腰椎體間融合術（posterior lumbar interbody fusion， PLIF）或經椎間孔腰椎椎間融合術（transforaminal lumbar interbody fusion， TLIF）是腰椎融合手術的常規手術術式，TLIF手術入路經后外側椎間孔入路進行腰椎管減壓及融合，保留責任節段腰椎部分上關節突、部分椎板、后方完整棘突及后方韌帶復合體，而PLIF手術入路是經后方椎體間融合，此入路將切除病椎后方的棘突、后方韌帶復合體以及椎板。腰椎椎體骨性融合后，腰椎后方韌帶復合體似乎不再起保護作用；但實際上生物力學研究表明[12，13]，保留與不保留后方韌帶復合體對鄰近節段的穩定性有較大的影響，原因是后方韌帶復合體是延續和連接鄰近椎的后方韌帶復合體，手術切除后方韌帶符合體后，鄰椎的后方韌帶符合體保護機制作用減弱，加上應力的改變，應力大部分集中在鄰近節段上，故而加速鄰近節段退變。有學者[14，15]研究發現，后方韌帶復合體對維持腰椎生理性前屈方面也起到了至關重要的作用。PLIF手術全椎板切除術導致棘上韌帶、棘間韌帶失去連續性，脊柱后方的張力帶作用減弱，故易導致鄰近節段退變的發生。PLIF手術及切除后方韌帶復合體后導致脊柱穩定性下降，是引起術后鄰近節段退變發生的相關危險因素之一。

1.4融合節段長短因素

劉玉增等[16]認為，長節段融合是導致腰椎融合術后ASD發生的主要原因之一，因為人類腰椎是由5個節段構成，每一節段都是一個運動單元，且幾個單元間的運動是聯動的，共同完成腰部運動功能，每一運動單元都承擔腰部應力分散作用；當腰椎進行多個節段手術融合后，被固定節段單元運動功能及分散應力功能喪失，腰椎所承受的重力及應力則集中在鄰近節段上，導致鄰近節段穩定性下降，鄰近椎間盤應力增加，加速鄰近節段退變及病變。國內外學者[17-19]通過臨床回顧性研究發現，融合節段越長，鄰近節段承受應力越大，從而增加腰椎術后鄰近節段退變的發生率，并認為長節段融合是術后DAS發生的主要危險因素。生物力學研究發現[20]，腰椎固定節段越長，越能增加鄰近節段運動度和增加相鄰節段椎間盤內壓力，鄰近節段運動度和椎間盤壓力的增加會加速鄰近節段的退變，多節段融合固定很可能是腰椎融合術后鄰近節段病變的主要因素。因此認為長節段融合是鄰近節段退變發生的主要危險因素。

1.5術前鄰近節段椎間盤退變因素

患者術前已存在鄰近節段椎間盤退變，進行腰椎融合手術后，腰椎應力集中到鄰近節段上，鄰近椎間盤將受到更大的應力負荷，進一步加速鄰近椎間盤的退變。Li C等[21]對102例腰椎融合手術患者隨訪5年，發現術前存在鄰近節段椎間盤退變的患者腰椎術后ASD發生率更高。Wang H等[6]研究發現術前腰椎核磁共振顯示鄰近節段椎間盤存在開始退變，末次隨訪鄰近節段退變發生率明顯高于對照組，并認為對術前已存鄰近節段椎間盤退變的患者，要充分告知術后很可能發生ASD的風險。因此，術前鄰近節段椎間盤退變是鄰近節段退變發生的高危因素之一。

1.6術后鄰近節段椎間隙高度和腰椎前凸角度異常因素

腰椎椎間隙高度變化，椎間盤內壓跟隨變化，髓核細胞增殖、分化及凋亡動態平衡受到影響，將影響椎間盤的退變。劉嘯等[22]研究發現，鄰近節段椎間隙高度變化會導致鄰近椎間盤內壓增大，引發間盤髓核細胞的營養物質交換和代謝障礙，最終導致鄰近椎間盤的退變。腰椎擁有正常的生理前凸曲度，若出現術后腰椎前凸角增加，患者術后腰椎的重心力線偏移，鄰近節段的重力及應力也相應的重新分布與改變，從而加速鄰近節段的病變。腰椎前凸角度的異常變化會導致骨盆入射角等骨盆參數的改變，異常應力重新分布導致鄰近節段應力增加，是鄰近節段退變發生的潛在危險因素[23，24]。腰椎術后矢狀面失衡也是鄰近節段退變發生的一個重要因素，主要是因為腰椎前凸角重建不良會導致術后腰椎生理前凸角異常，導致腰椎術后矢狀面失衡，增加后柱的負荷及鄰近節段的剪切力，加速術后ASD的發生[25，26]。由此可見，恢復正常的椎間隙高度和腰椎前凸角度對預防和減少腰椎融合術后鄰近節段退變的發生是極其重要的措施。術后鄰近節段椎間隙高度異常和LL角度異常皆為腰椎融合術后鄰近節段退變的相關危險因素。

2腰椎融合術后ASD發生的生物力學機制

腰椎融合內固定術后改變了腰椎鄰近節段的生物應力[27，28]，關于術后鄰近節段退變性改變的相關生物力學機制已經成為學者們關注和研究的熱點。三維有限元分析是生物力學研究的一個重要方法，張生等[29]通過三維有限元研究比較腰椎融合固定與非融合固定模型在前屈、后伸、左右側屈運動中，手術節段對鄰近節段的影響，研究結果顯示對照組相鄰節段的運動范圍、間隙壓力、最大應力明顯小于實驗組，表明腰椎椎間融合后鄰近節段應力異常增加。腰椎融合術后，鄰近節段應力增大，關節突及鄰近節段椎間盤內壓力相應的增加，加速鄰近節段椎間盤的退變及穩定性的破壞，引發鄰近節段病變[30，31]。因術后鄰近節段應力及椎間盤內壓力增加，加速鄰近椎間盤髓核細胞退變衰老及凋亡，鄰近椎間盤過早退變，引起鄰近節段的退變及失穩，最終導致鄰近節段病變。

3腰椎融合術后發生鄰近節段退變的病理機制

目前關于腰椎融合術后鄰近節段椎間盤退變的病理分子機制尚未明晰。腰椎融合術后鄰近節段椎間盤的生物壓應力發生了改變，引起椎間盤髓核細胞營養通路障礙，這可能是髓核細胞過早衰亡的主要原因。人類成年后椎間盤營養主要有兩個途徑[32]：終板途徑和纖維環途徑；終板途徑是髓核部位通過椎體和軟骨終板之間血竇進行營養物質分子交換；而纖維環途徑是髓核部位通過纖維環表面血管營養纖維環外層后營養分子滲入。Shi J等[33]研究發現適當的應力促進椎間盤髓核細胞基質的合成，而異常應力持續作用下，髓核細胞加速退變及凋亡，這細胞學研究理論結果可以很好的解釋腰椎融合術后鄰近節段應力增加以及鄰近節段椎間盤過早退變。Li P等[34]通過外部間斷加載施加壓力，發現髓核細胞活力、分化、集落形成及遷移受抑制程度與壓力負荷和時間成正比，隨著壓力負荷及作用時間的延長，髓核細胞凋亡增多，聚蛋白多糖和Ⅱ型膠原蛋白分子表達下降，基質降解，相關基質酶分子表達增強，相關凋亡基因p16和p53及其蛋白分子表達增強，抑制劑靶向干預后，觀察組髓核細胞凋亡減少，并認為p38-MAPK途徑主要參與壓力誘導下髓核細胞凋亡調控過程。以上研究結果表明適當的壓應力，促進細胞的增殖、分化及代謝，異常應力導致細胞過早的衰老及凋亡，積極探索壓應力下髓核細胞凋亡的主要調控信號通路，并尋找該信號通路的調控靶點，為預防和干預腰椎融合術后鄰近節段病變提供新思路和方法。

腰椎融合術后鄰近節段生物壓應力增加，增加了鄰近節段椎間盤髓核細胞的自噬作用。壓應力增高可激活細胞自噬和P62介導的Keap1-Nrf2系統，細胞自噬和Keap1/Nrf2/P62系統之間相互作用，對控制氧化還原穩態和保護細胞完成適應性應激反應至關重要[35]，組織細胞退化及衰老到一定程度時，出于組織細胞的自我保護作用，細胞自噬作用逐漸增強，但到組織嚴重退化階段，出現較多細胞退化衰老及凋亡程度時，細胞通過自噬保護機制不再起效，即細胞自噬作用逐漸會隨著椎間盤的嚴重退化而逐漸減弱。Jiang W等[36]研究發現在人腰椎退變嚴重的椎間盤組織中，自噬因子Beclin1表達較正常椎間盤組織低，通過調控沉默信息調控同源基因1可誘導人椎間盤髓核細胞提高細胞自噬作用來抵抗營養障礙誘導的髓核細胞線粒體凋亡，并認為該因子可通過促進自噬抑制髓核細胞凋亡，保護髓核細胞，延緩椎間盤的退變。該研究結果提示壓應力下椎間盤髓核細胞的退變、衰老及凋亡途徑不一定是經典細胞凋亡途徑，細胞自噬及細胞壞死可能參與了該過程，并起到一定的重要作用，這一發現有可能為將來干預和治療腰椎間盤退變性疾病提供可行思路和方法。

4總結

腰椎融合術后鄰近節段退變發生是一個臨床多因素、生物力學因素、細胞自噬凋亡等多機制、多因素參與的綜合病理生理過程，各因素共同作用促使椎間盤髓核細胞過早退變凋亡，引起腰椎融合術后鄰近節段病變的發生。盡管對腰椎融合術后鄰近節段退變發生的因素和機制研究已經取得了明顯的進展，但還有一些問題需要解決：①腰椎融合術后鄰近節段髓核細胞的退變凋亡與非融合手術干預的腰椎間盤髓核細胞凋亡方式不同，但其與其它形式的細胞死亡（如細胞壞死和自噬）緊密交織在一起，所以了解壓應力下其壞死和自噬的分子機制，對預防和干預腰椎融合術后鄰近節段病變具有重要意義；②雖然目前關于壓應力作用下，髓核細胞凋亡的相關信號通路的作用及機制研究比較多，但大多研究都是在體外加載應力的模擬環境中進行實驗，具體在生物體內的相關研究尚未見成熟的相關報道。若能在動物體內進行相關的生物壓應力作用下椎間盤髓核細胞的壞死凋亡分子機制和調控機制研究，將會對椎間盤退變的臨床治療產生深遠影響，為將來臨床預防和干預腰椎融合術后鄰近節段病變發生提供理論依據和治療方法。

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收稿日期：2023-03-31；修回日期：2023-05-29

編輯/王萌