小氣道病變的研究現狀

摘要：小氣道是呼吸系統疾病最容易侵犯的區域。鑒于小氣道的特殊性及小氣道疾病的臨床影響，在呼吸系統疾病的診療中不應該低估或忽視小氣道病變。本文就小氣道病變對慢性阻塞性肺疾病、咳嗽變異性哮喘、支氣管哮喘、間質性肺病等疾病的發病機制、病理生理改變及對疾病進程的影響等方面的研究現狀作一綜述，以增加呼吸科醫生對小氣道病變的認識，為呼吸系統疾病的診治提供新的思路。

關鍵詞：小氣道病變；COPD；支氣管哮喘；間質性肺病

中圖分類號：R714.253" " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.010.039

文章編號：1006-1959（2024）10-0179-04

Research Status of Small Airway Disease

ZHANG Wei-fang，SHI Chang-xi，MA Hui

（Department of Lung Disease，Yinchuan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yinchuan" 750001，Ningxia，China）

Abstract：Small airway is the most vulnerable area of respiratory diseases. In view of the particularity of small airways and the clinical impact of small airway diseases， small airway diseases should not be underestimated or ignored in the diagnosis and treatment of respiratory diseases. This article reviews the research status of small airway lesions on the pathogenesis， pathophysiological changes and effects on disease progression of chronic obstructive pulmonary disease， cough variant asthma， bronchial asthma， interstitial lung disease and other diseases， in order to increase the understanding of small airway lesions by respiratory doctors and provide new ideas for the diagnosis and treatment of respiratory diseases.

Key words：Small airway diseases;COPD;Bronchial asthma;Interstitial lung disease

小氣道是指內徑＜2 mm無軟骨支持的氣道[1]，該氣道是呼吸系統疾病中較早且較容易被侵犯的氣道。小氣道的病理學改變可以在無明顯癥狀或肺功能改變的情況下持續進展多年，因而小氣道被稱為肺的“沉默區域”[2]。小氣道病變（small airway disease， SAD）發展早期是由于氣道的炎癥、黏液栓塞引起，隨著病情的進展出現氣道纖維化、變形、狹窄導致小氣道不可逆性改變。SAD對呼吸力學的影響表現在用力快速呼氣中后期的流速受限：在吸氣過程中，吸入氣體由中央氣道流至外周小氣道[3]，由于小氣道橫截面積巨大，阻力非常小，所以對通氣功能和肺容積無明顯影響；在用力呼氣過程中，在呼氣中后期顯示小氣道的功能情況，常表現為FEF50%、FEF75%、FEF25%～75%等呼氣流量下降。在呼吸系統疾病早期及疾病進展過程中SAD的影響常常容易被忽略，目前有國內外很多研究觀察到小氣道功能障礙普遍存在于慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）、咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma， CVA）、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension， CTEPH）、間質性肺疾病（interstitial lung disease， ILD）等疾病的發生發展過程中。本綜述就SAD在COPD、CVA、哮喘、CTEPH及間質性肺病等疾病中對病因、病理生理改變、疾病進展及轉歸等方面所發揮的作用進行論述，為了解小氣道功能障礙可以在不同程度上反應氣道的早期病變，小氣道病理生理學的改變為疾病早期的診斷及干預提供依據，提高呼吸科醫生對SAD的認識，為臨床醫生拓展思路，盡早對SAD進行干預可能會逆轉疾病的結局。

1 COPD

COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病，主要以持續不完全可逆的氣流受限、漸進性的肺功能減退及持續性呼吸道癥狀為特點。SAD是COPD重要病理改變之一，認識SAD對COPD的影響至關重要。由于呼吸氣流到達肺泡管后，不再“流動”，其運動是通過肺泡內分壓差進行擴散運動，所以吸入空氣中有毒顆粒或煙霧易在小氣道沉積，從而引起氣道炎癥。氣道炎癥初期發生黏膜充血水腫、分泌物增多并黏液堵塞、平滑肌痙攣收縮、黏膜增厚等，由此發生SAD，后期引起氣道管徑的縮窄，從而發引起不完全可逆的氣道阻塞和氣流受限。因此，小氣道可視為COPD氣道阻塞及氣流受限產生的主要區域，SAD是COPD的公認特征[4]，具有病理學、影像學和生理學研究的特點。小氣道狹窄是導致COPD氣流受限的主要原因。小氣道的狹窄和閉塞出現于肺氣腫的發展之前，所以小氣道的結構異常可能是肺氣腫破壞的病理證據[5]。小氣道生理學特點及病理學表現與大氣道存在很大的差異，有研究發現[6]，SAD病變較輕者不易受致病菌、顆粒等因素的影響，能維持更長久的病情穩定期，從而減少COPD急性加重次數、減緩肺功能的惡化。還有研究發現[7]，COPD患者早期SAD經治療后氣流受限可逆轉，所以早期識別、診斷及干預SAD，有利于改變疾病的發生，改善臨床癥狀，延緩疾病的進程。

2 CVA

哮喘是多種細胞及細胞因子參與的慢性氣道炎癥性疾病。CVA是哮喘的一種特殊類型，以咳嗽為唯一或主要的臨床表現，常表現為氣道高反應性及誘導痰嗜酸性粒細胞增高，是慢性咳嗽最常見的病因[8]。哮喘患者小氣道炎癥細胞數量明顯多于大氣道炎癥細胞數量，因此SAD對于哮喘的診治尤為重要。Matsumoto H等[9]研究表明高達40%的CVA患者可進展為典型哮喘，較高的氣道反應性及嗜酸性粒細胞計數是CVA發展為典型哮喘的危險因素。CVA患者中有過半數存在SAD，經短期平喘治療后仍持續存在SAD，典型哮喘通常也伴有SAD，比例在40%～70%[10]，并且重度哮喘患者中存在小氣道阻力異常的比例明顯高于輕、中度哮喘患者。CVA是哮喘的早期階段，主要表現為小氣道的痙攣，從而引發刺激性干咳，導致功能性SAD，小氣道阻力增高，肺功能表現為小氣道通氣功能的改變，而哮喘在大氣道和小氣道均有不同程度的阻塞。有研究表明具有SAD的哮喘患者表現出特定的臨床相關性，并且小氣道功能與氣道炎癥，疾病嚴重程度和哮喘控制之間的相關性已經有大量報道[11]。綜上所述，SAD存在于不同類型、不同程度的哮喘患者中，包括氣道炎癥、氣道重塑、氣道高反應等。由于CVA及哮喘是可逆性的氣流受限，所以小氣道靶向藥物的使用顯得尤為重要。

3 CTEPH

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension， PAH）是一類以肺血管重塑為特征的肺血管疾病[12]。CTEPH屬于第4類PAH，是由于肺血栓栓塞不完全溶解造成的，這些血栓栓塞在肺動脈分支內組織成纖維組織，使膠原阻塞填滿肺動脈管腔[13]。與PAH相似的肺微血管功能障礙和重構被認為是CTEPH的重要病理原因。CTEPH患者即使未吸煙也常表現為阻塞性通氣功能障礙，并且其可能與血管梗阻程度存在病因學上的相關性[14]。CTEPH的小血管疾病和重塑遍及肺血管床[15]，可能因周圍肺動脈局部增大壓迫附近細支氣管，從而引起氣道阻塞。安勤燕等[16]研究發現CTEPH患者存在小氣道功能障礙，其中合并氣道疾病的CTEPH患者癥狀更加明顯；不存在氣道疾病的CTEPH患者小氣道功能仍明顯受損，且發現這類CTEPH患者小氣道功能與血流動力學存在明顯的相關性。綜上所述，進一步研究CTEPH患者的氣道病變可能為CTEPH的病因學提供新的線索。

4 ILD

ILD是一種高度致殘的疾病，包括特發性肺纖維化、急性和慢性間質性肺炎、超敏性肺炎、石棉肺、矽肺、結節病和結締組織疾病相關疾病等。根據ILD的病理生理改變，ILD患者肺功能損害主要以限制性通氣障礙及彌散功能障礙為主。近幾年通過臨床的觀察研究發現，SAD可能參與了ILD的發生發展，所以SAD在特發性或自身免疫病因的ILD患者中越來越受到重視。

4.1特發性間質性肺炎

特發性間質性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia， IIP）是一種以彌漫性肺泡炎、肺泡結構紊亂為特征的進行性下呼吸道疾病[17]，包括特發性肺纖維化（IPF）、特發性非特異性間質性肺炎（NSIP）、隱源性組織性肺炎（COP）和呼吸道細支氣管炎-間質性肺疾病。IIP的病因病機復雜，目前對IIP的研究都集中在肺纖維化的病理改變及相關治療方面，關于SAD對IIP發生發展的影響研究較少。ILD在累及肺實質的同時也累及其相鄰的小氣道。宗志恩[18]研究發現健康者比較與IIP患者FEV1、FVC、FEV1/FVC指標均下降（P＜0.05），表明IIP患者可能存在限制、阻塞、混合型通氣功能障礙，所以IIP部分患者存在SAD。宋定云等[19]研究表明IPF、NSIP和COP患者小氣道均發生不同程度的病理學改變，其中NSIP和COP的小氣道炎性細胞浸潤較IPF明顯；而小氣道的纖維組織增生以IPF最明顯。由上述研究可以看出SAD可存在于IIP病程中，并且在IIP的進程中肺實質病變與SAD之間是否存在相關性目前尚無相關報道，這可以為IIP的研究者提供新的思路。

4.2原發性干燥綜合征

原發性干燥綜合征（primary sogren'ssyndrome， PSS）是累及全身外分泌腺的系統性自身免疫性疾病。PSS導致肺受累高達70%左右，肺部的并發癥包括ILD、SAD、淋巴增生性、肺動脈高壓、肺纖維化等疾病。徐治波等[20]發現PSS肺受累患者小氣道損害最突出，同時可見阻塞性通氣功能障礙及限制性通氣功能障礙。Kampolis CF等[21]研究顯示在414例PSS患者中大約有五分之一出現慢性呼吸道癥狀，SAD是有癥狀的PSS患者中最常見的肺部疾病，其次是氣管干燥癥和間質性肺病。Ludviksdottira D等[22]研究表明在15例PSS患者中有三分之一出現肺功能的顯著下降，FEF50下降的程度與VC隨時間的下降顯著相關。結合上述研究提示PSS肺受累患者肺功能SAD較常見，SAD可單獨存在，也可成為ILD的一部分；SAD可能是PSS患者肺部受累的重要病理生理機制。

4.3肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis， LCH）是一種以抗原提呈細胞（朗格漢斯細胞）在一個器官或多個器官增生為特點的腫瘤性疾病[23]，以單核-吞噬系統細胞異常增生、組織浸潤為主要病理特征。肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（pulmonary Langerhans cell histiocytosis， PLCH）屬于LCH的一個分型，是LCH對肺的累積，并伴有強烈的炎癥反應，肺可為單一受累器官，也可為全身系統病變的一部分，增生的肺細胞形成大小不一的結節狀病變，浸潤鄰近組織并破壞其結構。PLCH占彌漫性間質性肺疾病的30%～66%[24]。Li CW等[25]分析14例PLCH患者病例，其中6例完成肺功能檢測，1例肺功能正常，2例限制性通氣功能障礙，1例阻塞性通氣功能障礙，2例混合性通氣功能障礙。張瑞等[26]對10例PLCH患者病例進行分析發現，7例完成肺功能檢查，2例肺功能正常，2例小氣道功能障礙，1例阻塞性通氣功能障礙和彌散功能下降，2例混合型通氣功能障礙和彌散功能下降。由此可見，PLCH患者肺功能的表現可有正常、限制性、阻塞性、混合型通氣功能障礙；結合PLCH對肺間質的改變，70%～90%肺功能障礙的患者主要表現為肺對一氧化碳的彌散能力降低，其中阻塞性及混合型通氣功能障礙多發生于PLCH晚期，所以PLCH患者的SAD可能在疾病進展過程中就已經在發生，目前缺少這方面的研究。

4.4塵肺

塵肺病是在職業活動中長期吸入不同致病性的生產粉塵并在肺內潴留而引起的以肺組織彌漫性纖維化為主的疾病。職業塵埃暴露會引起肺部感染和纖維化，影響整個呼吸道，包括大氣道和小氣道，病變侵犯小氣道，外周氣道阻力增高，引起通氣功能障礙，從而導致肺功能惡化。不同期別的石棉肺患者，存在不同程度的SAD，肺功能反應小氣道的指標均有降低[27]。塵肺患者肺功能會逐年下降，其中彌散功能和小氣道功能下降速率最快，考慮小氣道功能下降與粉塵沉積于小氣道引發小氣道炎癥、阻塞等有關，并提出高的塵肺病期別、吸煙指數、CAT評分增加是小氣道功能下降的危險因素[28]。Fan Y等[29]研究表明，66.3%的塵肺患者有SAD，在不吸煙者中，SAD的患病率為66.7%，并且在塵肺的所有階段的患者中都存在SAD；該研究指出我國塵肺患者中SAD患病率較高，無論其亞型如何；40歲及以上、女性、重度吸煙、BMI≥25.0 kg/m2、重度塵肺是SAD的主要危險因素。

基于在ILD發生發展過程中，均存在不同程度SAD，所以在ILD中對小氣道功能的評估也顯得尤為重要。在治療方面，適時的使用小氣道靶向治療，可能會使患者從中獲益。

5總結

目前SAD是呼吸系統疾病的研究熱點，本文總結發現在COPD、CVA、CTEPH及ILD的發展不同階段可伴發小氣道功能障礙，且SAD可加重或加快原發病的進展，在疾病的進程中，及時選擇小氣道靶向藥物的治療顯得尤為重要，盡早干預SAD可能延緩或逆轉疾病的發展。在ILD及CTEPH中SAD的研究相對較少，且病理生理學方面的研究內容不夠完善，是否與病因學存在關聯，目前仍不確定，后期可增加對該方面的研究；文獻中關于SAD的研究方法多集中在肺功能及HRCT，未來需要更有效的檢測方法及敏感指標為臨床及研究提供依據。

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收稿日期：2023-04-14；修回日期：2023-05-31

編輯/王萌