腸道屏障在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用

摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在我國(guó)的發(fā)病率逐年上升。腸道屏障是腸道能防止腸腔內(nèi)的有害物質(zhì)如細(xì)菌和內(nèi)毒素等穿過(guò)腸黏膜進(jìn)入體內(nèi)其他組織器官和血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能的總和，通常將腸道屏障分為腸道機(jī)械屏障、腸道免疫屏障、腸道化學(xué)屏障、腸道微生物屏障。本文對(duì)腸道黏膜屏障功能在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的重要作用，以及腸道屏障功能的研究進(jìn)行總結(jié)，探討NAFLD的預(yù)防和治療。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝病；腸道屏障；黏膜屏障

中圖分類號(hào)：R575.5" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.10.038

文章編號(hào)：1006-1959（2024）10-0175-04

Role of Intestinal Barrier in the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease

GAO Shu-juan，DAI Guang-rong

（Department of Digestive Medicine，Affiliated Hospital of Yan'an University，Yan 'an 716000，Shaanxi，China）

Abstract：The incidence of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） in China is increasing year by year. Intestinal barrier refers to the sum of the structure and function of the intestine to prevent harmful substances such as bacteria and endotoxin in the intestinal cavity from passing through the intestinal mucosa into other tissues and organs in the body and blood circulation. Intestinal barrier is usually divided into intestinal mechanical barrier， intestinal immune barrier， intestinal chemical barrier and intestinal microbial barrier. This article summarizes the important role of intestinal mucosal barrier function in the pathogenesis of NAFLD and the study of intestinal barrier function， and discusses the prevention and treatment of NAFLD.

Key words：Non-alcoholic fatty liver disease;Intestinal barrier;Mucosal barrier

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver diease， NAFLD）是由于遺傳易感性、環(huán)境因素及宿主新陳代謝障礙之間相互作用形成的復(fù)雜性病變。NAFLD指大于5%的肝細(xì)胞脂肪堆積，且除外導(dǎo)致繼發(fā)性肝臟脂類堆積的疾病，如過(guò)度飲酒、慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、先天性肝病，以及長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可引起脂肪變性的藥品等。NAFLD的病理學(xué)譜演變復(fù)雜，包括脂肪變性伴有或不伴有輕度炎癥的單純性脂肪肝（NAFL）一般臨床轉(zhuǎn)歸良好，逐漸進(jìn)展為疾病關(guān)鍵階段的非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最終轉(zhuǎn)換為慢性肝臟疾病如肝硬化、肝衰竭，直至發(fā)展成肝細(xì)胞癌[1]。腸道屏障是指腸道能防止腸腔內(nèi)的有害物質(zhì)，如細(xì)菌和內(nèi)毒素等穿過(guò)腸黏膜進(jìn)入體內(nèi)其他組織器官和血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能的總和，通常將腸道屏障分為腸道機(jī)械屏障、腸道免疫屏障、腸道化學(xué)屏障、腸道微生物屏障[2]。現(xiàn)代腸-肝軸理論認(rèn)為，腸道屏障作為機(jī)體的第一道防線保護(hù)機(jī)體免受腸腔內(nèi)大量細(xì)菌、食物抗原、毒素等造成的損傷，肝臟作為機(jī)體的第二道防線，進(jìn)一步參與和調(diào)節(jié)腸道屏障的免疫功能，二者共同構(gòu)筑起機(jī)體的防御系統(tǒng)，即腸-肝軸。二者在生物學(xué)功能上密切相關(guān)、相互影響，且有著相同的胚胎起源前腸。現(xiàn)階段的研究也發(fā)現(xiàn)，NAFLD/NASH患者都有不同程度的腸道屏障功能障礙，本文就腸道屏障與NAFLD的關(guān)系，以及通過(guò)干預(yù)腸道屏障治療NAFLD的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1腸道屏障功能對(duì)NAFLD的影響

1.1腸道機(jī)械屏障

機(jī)械屏障是最為重要的一道屏障，主要由腸上皮細(xì)胞及腸上皮細(xì)胞間緊密連接（TJ）組成。現(xiàn)已證實(shí)有多種蛋白參與TJ的形成，Claudin蛋白、Occludin蛋白、ZOs結(jié)構(gòu)蛋白等，其是否能正常表達(dá)對(duì)于維持TJ的結(jié)構(gòu)功能及腸道通透性起著決定性作用。已有臨床研究證實(shí)[3]，NAFLD患者的腸道通透性明顯增加，且與肝臟脂肪變性的嚴(yán)重程度強(qiáng)相關(guān)性，同時(shí)檢測(cè)到NAFLD患者十二指腸部緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)明顯低于正常人群，表明腸道屏障完整性受損。頂端連接復(fù)合物是由幾個(gè)跨膜和支架分子組成的結(jié)構(gòu)，控制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和溶質(zhì)通過(guò)上皮表面。連接粘附分子-A（JAM-A）是頂端連接復(fù)合物的關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)成分。Monteiro AC等[4]證實(shí)JAM-A可通過(guò)與ZO-2結(jié)合，激活RAP2并且調(diào)節(jié)腸黏膜上皮的屏障功能。RAP2是小分子G蛋白R(shí)as超家族Rap亞家族中的一員，可通過(guò)其下游的信號(hào)分子TNIK等調(diào)節(jié)細(xì)胞微絲骨架的組裝。JAM-A缺失可引起上皮細(xì)胞對(duì)大分子的通透性增強(qiáng)。當(dāng)腸道上皮細(xì)胞間的緊密連接完整性受損時(shí)，腸道黏膜的通透性增高，腸道內(nèi)的內(nèi)毒素隨著門(mén)靜脈系統(tǒng)大量涌入肝臟，除了對(duì)肝臟的直接毒性作用，還可激發(fā)Kupffer細(xì)胞釋放大量的炎癥因子，促進(jìn)NAFLD的發(fā)展[5]。

1.2腸道化學(xué)屏障

腸道化學(xué)屏障主要由消化系統(tǒng)中的胃酸、膽汁、溶菌酶、消化酶、糖蛋白、黏多糖等組成，亦包括腸腺體和杯狀細(xì)胞產(chǎn)生的黏液。關(guān)于腸道化學(xué)屏障，目前研究最多的是關(guān)于肝臟分泌的膽汁酸（bile acid， BA）與NAFLD間的關(guān)系。在結(jié)腸中，腸道微生物將初級(jí)BA轉(zhuǎn)化為次級(jí)BA[6]。其中，大約95%的腸道BA在回腸被鈉依賴的BA轉(zhuǎn)運(yùn)體重新吸收經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟[7]。在肝臟中，高表達(dá)的BA可誘導(dǎo)法尼醇X受體（FXR）與孕烷X受體形成小異二聚體配體（SHP），SHP與肝細(xì)胞核因子相互作用，抑制膽固醇7α羥化酶（CYP7A1）和CYP8B1轉(zhuǎn)錄，SHP還可與肝受體同源物結(jié)合，抑制CYP7A1的轉(zhuǎn)錄[8]。在腸上皮細(xì)胞中，BA還可通過(guò)FXR誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19（FGF19）表達(dá)并從腸道釋放，激活肝臟中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4（FGFR4），從而共同抑制肝臟CYP7A1和膽固醇12 a-羥化酶（CYP8B1）的表達(dá)。CYP7A1是BA合成的關(guān)鍵酶，抑制FXR信號(hào)通路可能導(dǎo)致BA代謝異常[9]，進(jìn)而引發(fā)NAFLD。激活FXR可抑制膽固醇合成BA，導(dǎo)致FXR激活，引起肝臟膽固醇濃度升高；可直接造成NAFLD肝內(nèi)損傷，還可降低低密度脂蛋白受體（LDL-R）活性，升高血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），進(jìn)一步加重肝內(nèi)脂質(zhì)蓄積。對(duì)NAFLD患者肝臟樣本的詳細(xì)分子分析顯示，BA合成途徑減弱（CYP7A1表達(dá)降低）導(dǎo)致的FC水平升高，可能直接促進(jìn)了NAFLD中的肝細(xì)胞損傷[10]，BA合成較高且易導(dǎo)致細(xì)胞毒性，進(jìn)而加重NAFLD[11]。

1.3腸道免疫屏障

腸道免疫屏障包括細(xì)胞免疫屏障和體液免疫屏障。腸上皮細(xì)胞、腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、固有層淋巴細(xì)胞、Peyer集合淋巴結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)組成了腸道細(xì)胞免疫屏障[12]。體液免疫屏障由肝臟膽管細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞共同分泌的分泌性免疫球蛋白A（sIgA）組成。sIgA在腸黏膜表面形成二聚體，主要由位于腸黏膜固有層（LP）中的B細(xì)胞合成。sIgA與黏液層一起直接與共生細(xì)菌結(jié)合，以防止細(xì)菌破壞腸黏膜屏障，還有助于排出侵入腸黏膜屏障的細(xì)菌。Luck H等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖小鼠中，結(jié)腸LP中產(chǎn)生IgA的漿細(xì)胞數(shù)量減少和腸道通透性增加，因此，sIgA的丟失被認(rèn)為與腸黏膜屏障功能障礙有關(guān)。腸上皮可表達(dá)固有免疫的重要分子Toll樣受體（TLRs）。有研究表明[14]，人體腸道內(nèi)微生物來(lái)源的病原相關(guān)分子模式（PAMPs）與相應(yīng)的TLRs結(jié)合，可通過(guò)激活核因子-κB（NF-κB）和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，上調(diào)促炎因子如TNF-α、IL-6等的表達(dá)。由細(xì)胞免疫和體液免疫構(gòu)成的腸道免疫屏障主要通過(guò)改變TLRs和sIgA的表達(dá)影響腸道微生物菌群，誘導(dǎo)肝臟和腸道的免疫應(yīng)答過(guò)程，上調(diào)促炎因子表達(dá)，加重肝臟炎癥和胰島素抵抗，也是NAFLD由脂肪變性、脂肪性肝炎及其纖維化一系列發(fā)展過(guò)程中的重要因素之一。

1.4腸道生物屏障

1.4.1腸道菌群

腸道菌群是指定居在胃腸道的細(xì)菌群落，腸道中有超過(guò)100萬(wàn)億的細(xì)菌，其復(fù)雜的基因組是人類基因組的150倍[15]。腸道菌群組成與NAFLD分期有一定相關(guān)性。研究證實(shí)[16]，擬桿菌和埃希菌豐度增加與NAFLD晚期纖維化密切相關(guān)。厚壁菌在輕、中度NAFLD組豐度更高，變形菌在晚期肝纖維化組豐度更高[17]。肝臟與腸道解剖及生理功能通過(guò)門(mén)靜脈、膽道系統(tǒng)緊密關(guān)聯(lián)，腸道通透性變化與肝臟疾病的發(fā)生及進(jìn)展關(guān)系密切[18]。

1.4.2 Toll樣受體4（TLR4）信號(hào)途徑

近年來(lái)先天免疫的活化在NAFLD進(jìn)展中的作用被大量研究證實(shí)，TLR途徑是其中關(guān)鍵的一環(huán)。TLR在各種肝臟疾病中均有異常表達(dá)，其存在可加重肝臟發(fā)生炎癥反應(yīng)，且發(fā)揮作用主要是通過(guò)調(diào)節(jié)TNF-α和IL-1β表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。TLR信號(hào)在健康肝臟中被抑制，但當(dāng)病原微生物和細(xì)菌來(lái)源的分子被輸送到肝臟時(shí)被激活，產(chǎn)生抗菌和抗病毒細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β和干擾素[19]，這些細(xì)胞因子持續(xù)升高會(huì)損傷肝細(xì)胞。腸道菌群的構(gòu)成與功能的改變通過(guò)TLR特異性識(shí)別脂多糖（LPS），不同人群和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，NAFLD的發(fā)生與門(mén)靜脈中不斷增加的LPS水平有關(guān)。LPS的不斷增加主要由腸道細(xì)菌過(guò)增長(zhǎng)、腸壁通透性增強(qiáng)和細(xì)菌移位引起[20]，并激活炎癥相關(guān)基因的活性，促使肝臟慢性炎癥的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生發(fā)展。

1.4.3小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)

小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（SIBO）指每毫升腸道液體中細(xì)菌總數(shù)超過(guò)105 CFU。發(fā)生SIBO時(shí)，細(xì)菌與宿主之間的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，可能導(dǎo)致細(xì)胞間緊密結(jié)合的破壞，引起腸道通透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌移位，使細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)物從腸腔輸送至血液中[21]。門(mén)靜脈血液含有消化產(chǎn)物和腸道微生物產(chǎn)物，并向肝臟供血，故肝臟可首先接觸和過(guò)濾腸道微生物產(chǎn)物，包括脂多糖（LPS）、脂肽類、非甲基化DNA和雙鏈RNA，可能引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟疾病的發(fā)生[22]。SIBO會(huì)產(chǎn)生許多微生物衍生產(chǎn)物，肝臟不斷接觸腸道微生物衍生產(chǎn)物會(huì)激活LPS配體TLR4和CD14。有實(shí)驗(yàn)表明[23]，果糖誘導(dǎo)的NAFLD與腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和腸道通透性增加有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)毒素增加，激活肝臟Kupffer細(xì)胞。此外，SIBO會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇，導(dǎo)致小腸功能和形態(tài)受損，增加對(duì)腸腔內(nèi)毒素的滲透。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的微生物組中大量乙醇生成，血乙醇濃度升高，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和肝臟炎癥[24]。

2基于腸道屏障功能治療NAFLD

2.1益生菌

益生菌能調(diào)節(jié)腸道微生物，增強(qiáng)腸道屏障功能，并具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎癥和調(diào)節(jié)代謝的效應(yīng)[25]。目前多采用益生菌聯(lián)合益生元的復(fù)合制劑治療NAFLD，且療效較好。但由于腸道菌群種類繁多，且個(gè)體腸道菌群種類各不相同，故菌種引起NAFLD的機(jī)制尚未完全明確，還需行進(jìn)一步研究探究腸道菌群。此外，目前使用益生菌治療NAFLD的時(shí)間尚短，益生菌種類較少，且益生菌劑量、治療時(shí)間以及菌種尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步探究。

2.2糞菌移植

糞菌移植是一種將健康供體的腸道微生物菌群移植到患者腸道內(nèi)，全面地調(diào)節(jié)患者腸道菌群的治療方式，用于重建或恢復(fù)部分腸道菌群穩(wěn)態(tài)[26]。Zhou D等[27]通過(guò)將正常小鼠的糞便移植到高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)提示，糞菌移植可通過(guò)增加腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)，降低腸黏膜通透性，起到修復(fù)機(jī)械屏障的作用；另外糞菌移植亦可使得益生菌及其有利代謝物增加，改善腸道屏障功能，從而阻止細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物等進(jìn)入血液引起炎癥反應(yīng)。然而，該治療手段目前仍處于基礎(chǔ)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，有待更多的臨床應(yīng)用研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)。

2.3奧貝膽酸（OCA）

OCA是一種半合成的膽汁酸，同時(shí)也是一種強(qiáng)效且具有高選擇性的FXR激動(dòng)劑和脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白5（FATP5）的強(qiáng)效抑制劑。有實(shí)驗(yàn)表明[28]，OCA和白藜蘆醇（RSV）聯(lián)用可增加抗氧化應(yīng)激能力，并通過(guò)調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）蛋白表達(dá)抑制炎癥反應(yīng)，從而最終發(fā)揮對(duì)小鼠NAFLD的治療作用。近年來(lái)中藥改善腸道屏障發(fā)揮NAFLD治療作用的研究相繼報(bào)道。張園園等[29]發(fā)現(xiàn)，黃連素能減輕NAFLD小鼠的肝臟炎癥和脂質(zhì)沉積，這可能與其調(diào)節(jié)腸道菌群的作用有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[30]，梔子苷-綠原酸組合能降低NAFLD小鼠腸道和血清脂多糖水平，恢復(fù)腸道緊密連接蛋白的表達(dá)，改善腸屏障功能，阻止內(nèi)毒素進(jìn)入誘發(fā)肝臟炎癥，從而有效的治療NAFLD，在一定程度上提示梔子苷-綠原酸組合治療NAFLD的效果與改善腸屏障功能密切關(guān)聯(lián)。另外，白藜蘆醇可以通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)來(lái)維持腸道屏障完整性和抑制腸道炎癥，從而減輕高脂肪飲食誘導(dǎo)的NAFLD[31]。

3總結(jié)

腸道屏障與NAFLD的發(fā)病息息相關(guān)，機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障、生物屏障共同構(gòu)成腸道屏障，在機(jī)體內(nèi)相互協(xié)作，環(huán)環(huán)相扣，共同維持腸道功能的平衡穩(wěn)定，并通過(guò)“腸-肝軸”影響NAFLD的發(fā)展。近年來(lái)“腸-肝軸”的概念越來(lái)越受到研究者的重視，其中關(guān)于腸黏膜屏障在NAFLD發(fā)病機(jī)制中的研究逐漸為“腸-肝軸”的理論提供更多的證據(jù)。若能盡早保護(hù)腸道屏障，可能延緩NAFLD進(jìn)展，改善預(yù)后，為NAFLD的預(yù)防和治療提供新的方向和理念。

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收稿日期：2023-07-31；修回日期：2023-08-21

編輯/肖婷婷