T3-4期可切除直腸癌新輔助放化療后手術間隔時間的選擇及其安全性

【摘要】目的 探討T3-4期可切除直腸癌新輔助放化療（nCRT）后手術間隔時間的選擇，以及不同間隔時間對患者預后的影響。方法 回顧性分析2020年1月至2021年6月自貢市第一人民醫院收治的行直腸癌根治術的50例患者的臨床資料，根據手術與化療間隔時間不同分為兩組，將間隔時間小于8周的患者歸為A組，間隔時間8周至12周的患者歸為B組，兩組均接受相同的nCRT及手術治療方案，術后均對兩組進行為期12個月的隨訪。比較兩組患者圍術期指標，術前及術后12個月血清學指標，手術病理完全緩解率、鏡下切緣無癌殘留率，以及隨訪期間復發率及并發癥發生情況。結果 術后12個月兩組患者血清血管內皮生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）水平均較治療前降低，且B組均較A組更低，B組病理完全緩解率、鏡下切緣無癌殘留切除率均高于A組，復發率低于A組（均Plt;0.05）；兩組圍術期相關指標、并發癥總發生率經比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。結論 T3-4期直腸癌患者在接受nCRT后間隔8周至12周再進行手術治療能提高手術切除效果，降低腫瘤相關因子水平，降低局部復發風險，有利于改善患者預后。

【關鍵詞】直腸癌 ; 新輔助放化療 ; 手術間隔時間 ; 血管內皮生長因子 ; 癌胚抗原 ; 預后

【中圖分類號】R735.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.08.0064.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.08.021

直腸癌疾病在臨床較為多見，該病與多種因素有關，包括遺傳、飲食生活習慣等，若未能引起重視并接受妥善治療，隨著病情進展，會給患者健康及生命安全帶來不良影響。目前普遍公認新輔助放化療（nCRT）聯合直腸癌根治術是可切除的局部中晚期直腸癌的標準治療方案，該方案可提高手術切除率、減少局部復發并延長無病生存時間[1]。然而直腸癌根治術應于nCRT結束多久后進行仍存在一定爭議，部分研究認為，直腸癌患者在接受nCRT結束后8周進行直腸癌根治術能在一定程度上獲得腫瘤降期效果，可控制病情進展，改善患者預后[2]。但也有部分學者認為，nCRT與直腸癌根治術之間的間隔時間較長并不能提高病理完全緩解率，反而會因行手術治療增加并發癥發生風險，影響預后[3]。鑒于此，本研究探討T3-4期可切除直腸癌nCRT后手術間隔時間的選擇及不同間隔時間對患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1月至2021年6月自貢市第一人民醫院收治的行直腸癌根治術的50例患者的臨床資料，根據手術與化療間隔時間不同分為兩組（A組、B組），各25例。A組中男性17例，女性8例；年齡43～76歲，平均（57.23±3.45）歲；腫瘤距肛緣距離3～6 cm，平均（4.22±0.33）cm。B組中男性16例，女性9例；年齡42～78歲，平均（57.25±3.46）歲；腫瘤距肛緣距離3～6 cm，平均（4.25±0.36） cm。比較兩組患者一般資料，差異無統計學意義（Pgt;0.05），可比。納入標準：⑴符合《中國結直腸癌診療規范（2017年版）》 [4]中的相關診斷標準；⑵術前通過腹部CT、盆腔MRI、內鏡及病理診斷為可切除直腸癌；⑶臨床分期為T3、T4期；⑷術前均已完成nCRT。排除標準：⑴合并其他器官腫瘤；⑵存在遠處轉移；⑶臨床資料不完整；⑷合并嚴重心、肺、腎功能不全；⑸合并凝血及免疫功能障礙。本研究經自貢市第一人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 放化療與手術方法

1.2.1 放化療方法 ⑴放療方案：將照射范圍設定在含有原發病灶高危復發區域和盆腔淋巴引流區域，患者接受CT掃描檢查進行模擬定位，臨床靶區為45.0～50.4 Gy，用法用量為1.8～2.0 Gy/d，5 d/周，在5周半內結束。⑵化療方案：卡培他濱聯合奧沙利鉑化療藥物，注射用奧沙利鉑[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20093167，規格：50 mg/支]130 mg/m2，靜滴2 h，于第1天進行；卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024，規格：0.5 g/片）1 g/m2，口服，2次/d，于第1至14天進行；用藥結束后休息1周，再進行下一次化療，以該化療方案持續化療2～3個周期。

1.2.2 手術方法 A組于放化療結束8周內進行手術，B組于放化療結束8周至12周內進行手術。手術步驟：給予患者全身靜脈麻醉，在臍部作切口作為觀察孔和操作孔并置入Trocar，探查腹腔內情況，對回腸末端、橫結腸進行結扎，游離腸系膜，在距腫瘤5 cm處作切口，切除腫瘤下緣3 cm腸管，清掃淋巴結，吻合腸管，沖洗腹腔，注意檢查吻合切口是否完整，及時進行修復或預防性造口，手術結束后留置盆腔引流管。兩組均術后隨訪12個月。

1.3 觀察指標 ⑴圍術期指標。記錄兩組患者手術時間、術中出血量，術后2周內保肛患者例數、預防性造口患者例數。⑵血清學指標。抽取兩組術前及術后12個月空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，5 min），取上層血清，通過電化學發光法測定血管內皮生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）水平。⑶預后情況。統計nCRT后病理完全緩解、鏡下切緣無癌殘留例數，以及隨訪期間復發患者例數。病理完全緩解指手術標本病理診斷顯示癌細胞完全消失，只能見到少量纖維組織；鏡下切緣無癌殘留指手術標本切緣未發現腫瘤細胞殘留；復發標準為患者血清學檢測結果顯示CEA指標明顯升高，且影像學檢查提示局部病灶復發。⑷并發癥。統計術后發生吻合口瘺、切口感染、腸梗阻、肺部感染患者例數。并發癥總發生率等于各并發癥發生率之和。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料經S-W法檢驗證實符合正態分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者圍術期指標比較 兩組患者手術時間、術中出血量、保肛率、預防性造口率經比較，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者血清學指標比較 術后12個月兩組患者VEGF、CEA水平均較治療前降低，且B組均較A組更低，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者預后情況比較 B組患者病理完全緩解率、鏡下切緣無癌殘留切除率均較A組高，復發率低于A組，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 兩組患者并發癥總發生率比較 兩組患者并發癥總發生率經比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表4。

3 討論

直腸癌根治術是治療直腸癌的主要治療手段，可有效清除局部腫瘤組織，但仍有部分患者有復發風險，在手術前開展nCRT治療，因中晚期腫瘤組織血液供應較為豐富，腫瘤細胞對于nCRT治療敏感性高，便于在一定程度上控制病情進展，有助于控制病灶生長，提高手術切除率，減低局部復發風險。另外，中晚期患者身體狀態尚未受病癥影響出現機體免疫力大幅度降低、貧血等現象，機體耐受情況相對良好，手術后經對癥治療可促進疾病轉歸，繼而幫助患者預后恢復[5]。但值得關注的是，腫瘤病灶對放化療存在時間依賴性，在接受nCRT治療后需要一段時間緩解才可進行手術治療，對此關于nCRT后開展直腸癌根治術手術時機存在一定爭議。nCRT后間隔一段時間進行手術目的是使腫瘤持續性回縮，延長間隔時間可使腫瘤體積縮小甚至完全消失，進一步降低腫瘤分期，提高手術切除率，甚至可使患者免于手術；但間隔時間過長會加重nCRT引起的盆腔纖維化，從而使手術難度增加、手術效果降低，影響患者預后[6]。

本研究結果顯示，兩組患者手術時間、術中出血量、保肛率、預防性造口率、并發癥總發生率經比較，差異均無統計學意義，這提示T3-4期直腸癌患者在接受nCRT后間隔8周至12周再進行手術治療與8周內進行手術治療相比，二者在患者手術時間、術中出血量、保肛率、預防性造口率、并發癥總發生率差異較小，安全性評估差異不大。分析原因可能為，nCRT治療后將手術間隔時間延長，能夠使放化療導致的盆腔及腸管水腫現象得到明顯緩解與消退，促使腸道重建并恢復其正常功能，從而促進手術順利進行，且nCRT與手術間隔時間越長，會促使腫瘤病灶回縮，進一步降低腫瘤分期，并減輕放化療引起的機體炎癥反應，這對進行直腸癌根治術治療的患者而言可提高患者保肛率，盡可能減少術后并發癥，促進患者預后恢復[7]。但本研究中，兩組保肛率及并發癥總發生率經比較，差異均無統計學意義，這可能與本次入組研究樣本數量較少有關。

CEA是早期癌癥的重要指標，對結直腸癌的進展以及治療的效果具有明顯的提示作用；VEGF是促血管生長因子，可通過一氧化氮（NO）的介導作用促進血管新生，增強血管通透性，促進腫瘤基質形成，增強腫瘤轉移活性，其在多種惡性腫瘤尤其是消化道腫瘤中呈高表達狀態[8]。本研究中，術后12個月B組血清VEGF、CEA水平均較A組更低，這提示T3-4期直腸癌患者在接受nCRT后間隔8周至12周再進行手術治療能降低血清中腫瘤相關因子水平。分析原因可能為，在直腸癌根治術開展前nCRT治療方案的應用會隨時間延長最大程度發揮對腫瘤的殺傷作用，間隔時間越長，腫瘤壞死數量及程度越高，利于腫瘤回縮，為后續手術做好充分準備，提高手術切除效果，有利于降低血清中直腸癌相關腫瘤因子水平[9]。

本研究中，B組病理完全緩解率、鏡下切緣無癌殘留切除率均較A組高，復發率低于A組，這提示T3-4期直腸癌患者在接受nCRT后間隔8周至12周再進行手術治療能提高手術切除效果，降低局部復發風險，有利于改善患者預后。直腸癌疾病需要通過手術將淋巴結、癌變部位進行徹底清掃與清除，以此控制病情進展，延長患者生存周期，但在臨床實踐中發現，對于中晚期直腸癌患者僅通過手術切除治療效果欠佳；而在手術前進行nCRT能夠促使細胞核抗原增殖及腫瘤微血管密度發生改變，利于提高手術操作順利性，有助于提升治療效果[10]。病理腫瘤退縮與腫瘤學結局密切相關，nCRT治療中，射線破壞腫瘤細胞DNA，誘導腫瘤細胞凋亡，且隨著時間延長腫瘤退縮越好，預示著較好的腫瘤學結局[11]。

綜上，T3-4期直腸癌患者在接受nCRT后間隔8周至12周再進行手術治療能提高手術切除效果，改善腫瘤相關因子水平，降低局部復發風險，有利于改善患者預后，值得臨床推廣應用。但本次研究尚存在一定不足，如樣本數量少，可能存在信息偏倚，且并未對化療方案及化療次數進行分析，今后將進一步分析T3-4期可切除直腸癌nCRT后手術時機對患者手術切除效果及預后的影響。

參考文獻

[1]韓文華， 錢昆. 直腸癌新輔助化療后不同手術間隔時間對療效及并發癥的影響[J]. 實用癌癥雜志， 2018， 33（9）： 1448-1451.

[2]張巍巍，胡江偉， 劉士凱， 等. 直腸癌患者新輔助放化療后手術時機選擇及對臨床預后的影響[J]. 安徽醫學， 2021， 42（5）： 509-514.

[3]VERWEIJ M E， FRANZEN J， VAN GREVENSTEIN W M U， et al. Timing of rectal cancer surgery after short-course radiotherapy： National database study[J]. Br J Surg， 2023， 110（7）： 839-845.

[4]中華人民共和國衛生和計劃生育委員會醫政醫管局， 中華醫學會腫瘤學分會. 中國結直腸癌診療規范（2017年版）[J]. 中華外科雜志， 2018， 56（4）： 241-258.

[5]孫志剛， 向仁伸， 張琦， 等. 直腸癌新輔助放化療后根治性手術患者的復發情況[J]. 中華醫學雜志， 2023， 103（24）： 1836-1841.

[6]MALISKE S， CHAU J， GINADER T， et al. Timing of surgery following neoadjuvant chemoradiation in rectal cancer： A retrospective analysis from an academic medical center[J]. J Gastrointest Oncol， 2019， 10（4）： 597.

[7]楊文斌， 李龍， 楊恒.Ⅱ ～ Ⅲ期直腸癌患者新輔助放化療后全直腸系膜切除的手術時機選擇及其對外周血循環腫瘤細胞的影響[J]. 癌癥進展， 2018， 16（14）： 1779-1781， 1797.

[8]任慧， 顧立強， 陳晶晶. 結直腸癌患者門靜脈血TXA2、VEGF、CEA水平變化對手術預后的預測價值[J]. 世界華人消化雜志， 2021， 29（17）： 1006-1013.

[9]何麗琳. 新輔助放化療與手術間隔時間對中晚期直腸癌患者療效和生存的影響[J]. 實用腫瘤雜志， 2019， 34（1）： 78-81.

[10]邱小原， 李昀昊， 林國樂， 等. 直腸癌新輔助放化療后根治術行保護性橫結腸造口與回腸造口對吻合口漏預防的相關研究[J]. 中華胃腸外科雜志， 2021， 24（6）： 523-529.

[11]張建生， 王濤， 杜海鵬， 等. 中晚期直腸癌新輔助放化療后的手術時機研究[J]. 中華腫瘤雜志， 2018， 40（11）： 833-836.