麻腮風疫苗強化免疫策略的有效性和安全性的Meta分析

【摘要】目的 分析探討麻腮風疫苗強化免疫策略的有效性和安全性，為進一步提升麻腮風疫苗的臨床免疫效果提供依據。方法 以麻疹、腮腺炎和風疹疫苗為關鍵詞檢索中國知網、萬方、維普數據庫和PubMed、Willey Library、Web of Science，搜集關于麻腮風疫苗強化免疫策略的有效性和安全性的文獻，2023年6月10日為檢索截止日期，用于Egger檢驗評估文獻發表偏倚，根據Cochrane協作網專用軟件Rev Man 4.2.1對數據進行Meta分析。結果 本文最終共納入符合條件的文獻7篇，共有1 550個病例被納入研究，Meta分析結果顯示：強化免疫后機體麻疹抗體的平均滴度升高[均數差（MD）=1 779.96，95%CI：1 090.55～2 469.37]；腮腺炎抗體的平均滴度升高（MD=2 296.11，95%CI：813.97～3 778.24]）；風疹抗體平均滴度升高（MD=84.82，95%CI：59.96～109.68）（均Plt;0.05）；發熱的發生率并未升高[風險比（RR）=0.97，95%CI：0.27～3.49]；紅腫的發生率并未升高（RR=0.84，95%CI：0.11～6.16）；皮疹的發生率并未升高（RR=1.27，95%CI：0.28～5.80），差異均無統計學意義（均Pgt;0.05）。結論 強化免疫策略下兒童體內的麻疹、腮腺炎和風疹抗體平均滴度出現顯著升高，免疫有效性提高，同時發熱、紅腫和皮疹反應的發生率并沒有顯著增加，安全性良好。

【關鍵詞】麻腮風疫苗 ; 強化免疫 ; 有效性 ; 安全性 ; Meta分析

【中圖分類號】R183.3 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.08.0132.06

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.08.043

麻疹是由麻疹病毒感染引起的急性呼吸道傳染病，癥狀主要為發熱、上呼吸道炎癥、眼結膜炎、口腔黏膜斑和全身性紅色斑丘疹；流行性腮腺炎是由腮腺炎病毒引起的急性呼吸道傳染病，臨床以唾液腺急性非化膿性腫脹為特征，常伴發腦膜炎、胰腺炎及睪丸炎等；風疹是由風疹病毒引起，臨床以輕度發熱，咳嗽，全身皮膚出現淡紅色細小斑丘疹，耳后及枕部淋巴結腫大為特征。三種疾病均為冬春季節高發，兒童時期多見[1]。嚴重的麻疹可能出現致命的風險[2]。雖然已有成效和耐受性良好的疫苗來預防麻腮風，但從其疫苗的使用方法、頻率及反饋的使用效果來看，仍然是一項重要的衛生保健問題[3]。目前，世界衛生組織已經推薦使用兩劑麻腮風（麻疹 - 腮腺炎 - 風疹聯合，MMR）疫苗的免疫策略，不僅可以達到和單獨其中一種疫苗同樣的保護效果，還可以減少接種次數，提高需要接種人群的接受度[4]。雖然絕大多數國家的接受和建議接種兩劑MMR疫苗可以有效控制這些疾病[5]。但仍有一些國家（英國）對MMR疫苗強化免疫的安全性表示擔憂，從而導致接種率降低，如歐洲一些國家被發現多次爆發麻疹、腮腺炎和風疹[6]。基于此，本研究采用Meta分析方法對MMR疫苗強化免疫的有效性和安全性進行分析，以期為麻腮風疫苗的聯合使用提供更多的循證醫學證據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準 納入標準：⑴研究設計為隨機對照試驗，比較麻腮風疫苗強化免疫后的有效性和安全性；⑵研究對象是≤72個月的健康兒童，不分性別和種族；⑶干預措施是獲得許可的MMR疫苗，無論給藥途徑、劑量和時間表；⑷研究內容與疫苗免疫原性及安全性有關。排除標準：⑴正在進行或尚未發布結果的研究；⑵缺少結局指標、研究數據不全；⑶重復發表；⑷無法獲取原文；⑸無對照的臨床研究。

1.2 觀察指標 ⑴麻疹抗體平均滴度；⑵腮腺炎抗體平均滴度；⑶風疹抗體平均滴度；⑷發熱的發生情況；⑸紅腫的發生情況；⑹皮疹的發生情況。

1.3 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Willey Library、

Web of Science、中國知網、萬方和維普數據庫中有關MMR疫苗強化免疫策略的安全性和免疫性的文章，2023年6月10日為檢索截止日期。中文以“麻疹，腮腺炎，風疹，麻腮風疫苗，強化，加強”為檢索詞；英文以“Measles，mumps，rubella，Measles-mumps-rubella，MMR，three dose，booster dose”為檢索詞，檢索使用語言限制為中文和英文；經多次預檢后確定檢索策略并根據數據庫不同進行調整，通過檢搜索結果的參考文獻進一步追查相關研究，使統計學更加完整。

1.4 文獻篩選和質量評價 將檢索到的文獻導入Endnote中以方便文獻管理，2名研究者根據預先設計的資料提取表提取資料，獨立篩選文獻，并交叉核對納入文獻的結果，篩選出明顯不合格的文獻，對有分歧難以確定其是否能納入的試驗通過進一步閱讀原文商議決定。根據Cochrane協作網推薦的研究文獻風險評估方法納入文獻進行質量評價，⑴隨機對照試驗采用Jadad質量評分表[7]進行評估。分別從隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、失訪與退出等4個方面計算文獻評分，分別記為0～2分，評價結果分為：總分1～3分為低質量；4～7分為高質量。⑵臨床對照試驗采用紐卡斯爾 - 渥太華（NOS）量表[8]從研究對象的選擇、組間可比性、暴露因素測量3個方面計算出文獻評分，滿分為10分。評價結果分為：8分及以上為高質量文獻；7分為較高質量文獻；6分為中等質量文獻；5分及以下為低質量文獻。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 4.2.1統計軟件進行Meta分析，結果用森林圖進行分析。連續性變量[抗體平均滴度指標]使用均數差（MD）和95%CI表示，二分類變量（安全性指標）使用風險比（RR）和95%CI表示，Plt;0.05為差異有統計學意義。納入研究之間的異質性檢驗，采用χ2檢驗表示，若各研究間具有同質性（I2lt;50%），則使用固定效應模型；若各研究間具有異質性（I2gt;50%），則使用隨機效應模型，通過Egger檢驗評估發表偏倚是否存在，Pgt;0.05則為納入研究無發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果 按檢索策略和資料收集方法，初步檢索到490項研究關于麻腮風疫苗強化免疫的文章，去除重復文獻86篇，閱讀題目和摘要初篩后剩余65篇，獲取全文后進行再次篩選，排除數據無法提取的文獻、沒有對照組文獻、重復發表及研究對象非兒童的文獻后剩余7篇，文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和文獻質量評價 文獻質量評價發現納入的7篇文獻中均有1～3項評定為高風險或未知風險，文獻質量為中等，均滿足本文需求，納入研究文獻的基本特征見表1。

2.3 麻疹疫苗強化免疫后抗體平均滴度分析

2.3.1 麻疹抗體平均滴度 7篇文獻報道了加強免疫后對麻疹抗體平均滴度的影響，各研究間均有統計學異質性（均Plt;0.05，I2=100%），應用隨機效應模型進行分析，結果發現MD=1 779.96，95%CI：1 090.55～2 469.37，不包括0，且研究因素出現在無效線的右側，兩者之間存在正向關系，強化免疫后人體內麻疹抗體平均滴度出現升高，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見圖2。

2.3.2 腮腺炎抗體平均滴度 6篇文獻報道了加強免疫后對腮腺炎抗體平均滴度的影響，各研究間均有統計學異質性（均Plt;0.05，I2=100%），應用隨機效應模型進行分析，結果發現MD=2 296.11，95%CI：813.97～3 778.24，不包括0，且研究因素出現在無效線的右側，兩者之間存在正向關系，強化免疫后人體內腮腺炎抗體平均滴度均升高，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見圖3。

2.3.3 風疹抗體平均滴度 6篇文獻報道了加強免疫后對風疹抗體平均滴度的影響，風疹與麻疹、腮腺炎結果一致，各研究間均有統計學異質性（均Plt;0.05，I2=100%），應用隨機效應模型進行分析，結果發現MD=84.82，95%CI：59.96～109.68，不包括0，且研究因素出現在無效線的右側，兩者之間存在正向關系，強化免疫后人體內風疹抗體平均滴度均升高，差異均有統計學意義（均Plt;0.05），見圖4。

2.4 麻腮風疫苗強化免疫后安全性

2.4.1 發熱發生率 2篇文獻報道了加強免疫后發熱的發生率，各研究間均有統計學異質性（均Plt;0.05，I2gt;50%），采用隨機效應模型分析，結果發現OR=0.97，95%CI：0.27～3.49，包括0，合并后的置信區間與OR=1（無效線）相交，強化免疫后發熱的發生率較對照組均未升高，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），見圖5。

2.4.2 紅腫發生率 2篇文獻報道了加強免疫后紅腫的發生率，各研究間均有統計學異質性（均Plt;0.05，I2gt;50%），采用隨機效應模型分析，結果發現OR=0.84，95%CI：0.11～6.16，包括0，合并后的置信區間與OR=1（無效線）相交，強化免疫后紅腫的發生率較對照組均未升高，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），見圖6。

2.4.3 皮疹發生率 2篇文獻報道了加強免疫后皮疹的發生率，各研究間均有統計學異質性（均Plt;0.05， I2gt;50%），采用隨機效應模型分析，結果發現OR=1.27，95%CI：0.28～5.80，包括0，合并后的置信區間與OR=1（無效線）相交，強化免疫后皮疹的發生率較對照組均未升高，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），見圖7。

2.5 發表偏倚 對各結果指標進行Egger檢驗發現麻疹抗體平均滴度、腮腺炎抗體平均滴度、風疹抗體平均滴度、發熱發生率及紅腫發生率均無發表偏倚，差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），而皮疹有一定的發表偏倚，差異有統計學意義（Plt;0.05）。

3 討論

麻疹是兒童常見的急性呼吸道傳染病之一，臨床上多以發熱、上呼吸道感染、眼結膜炎、皮膚出現丘疹等為特征；腮腺炎主要表現為腺體充血、水腫，被膜點狀出血等為特征；風疹病毒可通過血液循環擴散至全身，在皮膚黏膜處大量繁殖并刺激機體產生免疫應答，導致局部出現炎癥反應和組織損傷。

兒童在1歲之前抗體IgG主要來源于母體，而這些抗體在6月齡之后開始減低直至檢測不到[16]。有研究報道，在一般人群中，來自母體的麻腮風抗體對嬰兒的保護持續時間很短，其中，麻疹為3.3個月，腮腺炎為2.7個月，風疹為3.9個月[17]，因而MMR疫苗的接種對于兒童免疫抗體的產生至關重要。本文綜合了7項研究中包括2 500份關于MMR疫苗的有效性和安全性的證據，使用系統的篩選策略在多個數據庫和相關網站上廣泛搜索已發表的文獻，并對文獻中涉及的抗體平均滴度的中位數（最小值～最大值）使用WAN等[18]推薦的方法轉化成均值和標準差，以便于分析強化免疫后產生的抗體滴度，最后對比分析兩者的森林圖，在≤72月齡健康兒童中，針對MMR疫苗的強化免疫和單劑量的有效性和安全性進行了Meta分析。

2005年世界衛生組織以消除麻疹、風疹為目的，提出推薦接種2劑MMR疫苗，我國于2005年同期將麻疹免疫程序更改為8月和18月齡，并在2007年，將MMR疫苗納入國家免疫計劃，開始接種2劑MMR疫苗。推廣2劑麻腮風疫苗以來，我國流行性麻疹和風疹的發病率明顯降低，但是流行性腮腺炎的發病率仍較高。LALWANI等[10]的研究發現，強化免疫可以使血清轉化率從83.3%提高到100%，除了麻疹和腮腺炎外，風疹抗體滴度也出現了比較大的增高（1.3～3.9倍）。PANG等[11]研究發現強化免疫后，抗體滴度升高了2.9倍，此外，腮腺炎的抗體滴度變化比較大（1.7～6.4倍）。本文采用機體產生的抗體滴度來表示強化免疫后的有效性，Meta分析結果顯示，強化免疫后，兒童體內麻疹、腮腺炎、風疹的平均抗體滴度出現了顯著的升高，麻疹抗體的滴度升高了2倍左右；針對強化免疫的安全性，本文分析了發熱、紅腫和皮疹的發生率，結果顯示，MMR疫苗強化接種后，兒童發熱、紅腫和皮疹的發生率沒有顯著增加，這提示對于≤72月齡健康兒童而言，強化免疫策略并不會增加安全隱患，且強化接種后患者的麻疹、腮腺炎和風疹的血清陽性轉化率升高，同時血清抗體平均滴度也出現了顯著的增高。

綜上，強化免疫策略下兒童體內的麻疹、腮腺炎和風疹抗體平均滴度出現顯著升高，免疫有效性提高，同時發熱、紅腫和皮疹反應的發生率并沒有顯著增加，安全性良好，建議兒童進行MMR疫苗的強化接種。本研究存在的不足之處如下：本研究納入的文獻存在著較大的異質性，可能是由于納入的研究來自于世界各地，不同國籍國人的體質差及對MMR疫苗的免疫反應差異造成異質性的顯著；且本文中納入的文獻多數沒有對疫苗有效性和安全性的分層分析，因此本研究未能進行亞組分析。本研究僅作為麻腮風疫苗免疫強化研究的數據來源參考，并綜合分析結果進行結論分析，不代表和不作為任何醫學產業和相關延伸產業的推薦性指導意見。

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