玉屏風加味鼻噴劑改善變應性鼻炎大鼠鼻腔水液代謝的作用及機制

劉玉崟　習媛　田理

【摘 要】 目的：觀察玉屏風加味鼻噴劑對變應性鼻炎大鼠鼻腔水液代謝的作用，探討其改善變應性鼻炎大鼠流涕癥狀的相關機制。方法：采用卵清蛋白（OVA）與氫氧化鋁［Al（OH）3］聯合致敏建立變應性鼻炎大鼠模型，隨機分為模型組、玉屏風加味鼻噴劑組（YPF+，50μg/側滴鼻，每日2次）及陽性對照組（糠酸莫米松，50μg/側滴鼻，每日1次），另設空白組。空白組和模型組給予等量生理鹽水（50μg/側滴鼻，每日2次），連續4周。對比各組大鼠行為學評分、鼻黏膜HE染色病理并量化評分、PAS染色后計數杯狀細胞、蛋白免疫印跡及免疫熒光法檢測水通道蛋白5（AQP5）的表達情況。結果：與空白組相比，模型組大鼠行為學總評分及流涕癥狀評分均顯著升高（P＜0.05），鼻黏膜腺體增生及黏膜下層水腫明顯，病理評分及杯狀細胞計數顯著升高（P＜0.05），AQP5熒光表達明顯減弱，蛋白水平顯著降低（P＜0.05）；與模型組相比，YPF+組大鼠行為學評分及流涕癥狀評分均顯著降低（P＜0.05），鼻黏膜結構修復、炎性浸潤改善、腺體增生好轉，病理評分下降及杯狀細胞計數顯著減少（P＜0.05），鼻黏膜AQP5蛋白熒光標記重現，蛋白水平顯著回升（P＜0.05）。結論：YPF+可緩解大鼠流涕，改善變應性鼻炎大鼠鼻腔水液代謝，其機制可能與抑制變應性鼻炎大鼠鼻黏膜杯狀細胞增生及上調AQP5的表達相關。

【關鍵詞】 玉屏風加味鼻噴劑；變應性鼻炎；杯狀細胞；水通道蛋白5

【中圖分類號】R285.5 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2024）10-0032-07

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.10.zgmzmjyyzz202410008

Effect and Mechanism of Modified Yupingfeng Nasal Spray on Improving Nasal

Fluid Metabolism in Rats with Allergic Rhinitis

LIU Yuyin XI Yuan TIAN Li

Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Otorhinolaryngology，Chengdu 610032，China

Abstract：Objective The study was aimed at observing the effect of Modified Yupingfeng nasal spray （YPF+） on nasal fluid metabolism in rats with allergic rhinitis （AR）and exploring the related mechanism of YPF+ to improve the symptoms of runny nose in AR rats.Methods The AR rat model was sensitized by Ovalbumin （OVA） and aluminum hydroxide［Al （OH）3］， which was randomly divided into model group， Yupingpeng nasal spray group （YPF+， 50μg/side nasal drip， twice a day）， positive control group （Mometasone furoate， 50μg/side nasal drip， once a day）， and blank group.The blank group and the model group were given the same amount of normal saline （50μg/side nasal drops， twice a day） for 4 weeks.The behavioral scores， pathological and quantitative scores of HE staining in nasal mucosa， goblet cell counting after PAS staining， and aquaporin 5 （AQP5） expression detected by Western blot and immunofluorescence were compared in each group.Results Compared with the blank group， the total behavioral score and runny nose symptom score of rats in model group were significantly increased （P＜0.05）.Meanwhile，the mucosal glandular hyperplasia and submucosal edema， the pathological score and goblet cell counts were significantly increased （P＜0.05）.On the contrary，the fluorescence expressionand the protein level of AQP5 was significantly decreased，? （P＜0.05）.Compared with the model group， total behavioral score and single symptom score of runny nose in YPF+ group were significantly decreased （P＜0.05）.Structural repair， inflammatory infiltration and glandular hyperplasia of nasal mucosa were improved.Pathological score and goblet cell counts were decreased significantly （P＜0.05）.Meanwhile，the fluorescence labeling of AQP5 protein appeared in nasal mucosa，and the protein level increased significantly （P＜0.05）.Conclusion YPF+ can relieve runny nose and improve nasal fluid metabolism in AR rats.Its mechanism may be connectedwith inhibiting goblet cell proliferation and up-regulating AQP5 expression in AR rats nasal mucosa.

Key words：Modified Yupingfeng nasal spray；Allergic rhinitis；Goblet Cell；Aquaporin 5

變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是一種以鼻塞、流涕、鼻癢、噴嚏為主要癥狀的鼻黏膜慢性非感染性炎性疾病［1］，其全球的患病率在1.0%～54.5%，且仍不斷上升［2］。研究［3-4］顯示，AR患者流涕發生率達86.1%，95%的患者認為流涕對其日常生活造成困擾并需要治療［5］，由此可見，流涕在AR治療中亟需被重視。在AR發病過程中，機體接觸變應原后釋放出組胺，誘導炎癥介質、細胞因子、免疫細胞和腺體周圍神經遞質刺激鼻黏膜，導致腺體高分泌，同時增加血管通透性及血漿滲出，造成鼻腔水液代謝失衡，最終引發鼻黏膜病理變化和大量水樣涕［6］。研究證實，在此過程中負責分泌鼻腔黏液毯的杯狀細胞［7］和位于細胞膜上介導水液轉運的水通道蛋白5（aquaporin 5，AQP5）［8］與AR流涕癥狀及機制密切相關，且目前已有多項研究［9-10］

將杯狀細胞、AQP5用作評估AR黏液高分泌藥物治療的關鍵指標。四川省名中醫田理教授基于20余年臨證經驗創新研發玉屏風加味鼻噴劑（Modified Yupingfeng nasal spray，YPF+， 原名：克敏芪丹）治療AR，前期臨床研究［11］證實，相較于AR鼻癢、噴嚏等癥，YPF+在改善流涕、鼻塞癥狀的表現更優，但其作用機制尚不明確，故本研究擬通過建立AR大鼠模型，觀察YPF+對鼻腔水液代謝的影響，探尋其改善流涕的作用機制，為臨床運用玉屏風加味鼻噴劑外治AR流涕顯著的患者提供實驗依據。

1 材料

1.1 實驗動物 SPF級雄性大鼠 40只，體質量 160 ～ 190 g，6～8周齡，購自北京華阜康生物科技股份有限公司［動物生產許可證號SCXK（京）2019-0008］。飼養環境通風、光線良好且溫、濕度適宜。大鼠自由飲水，攝食普通飼料。本實驗經成都中醫藥大學附屬醫院實驗動物倫理委員會審核并通過（倫理審查編號：2022DL-010），整個實驗過程中對動物的各種處理均遵照科技部2006年頒布的有關動物的使用及倫理學規定［12］。

1.2 主要藥物及試劑 YPF+（規格每支裝10mL，對應生藥量1.05 g/mL）由成都中醫藥大學附屬醫院藥劑科據已知YPF+制備工藝制備，以蜜炙黃芪、生白術、防風、酒川芎、牡丹皮等5味中藥煎煮并濃縮而得，質量濃度為1.05 g/mL（以生藥總量計）；糠酸莫米松鼻噴劑（mometasone furoate，MF，貨號U025821，規格：每瓶60撳，每撳含糠酸莫米松50μg，藥物濃度0.05%），比利時Schering-Plough labo N.V公司生產；卵清蛋白（Ovalbumin，OVA）、氫氧化鋁［Al（OH）3］［西格瑪奧德里奇（上海）貿易有限公司生產，貨號M0228A、MKCM1237］；蘇木素染液（上海懿洋儀器有限公司生產，批號201901）；兔源AQP5單克隆抗體（武漢三鷹生物技術有限公司生產，貨號20334-1-AP）；抗體GAPDH（武漢三鷹生物技術有限公司生產，貨號60004-1-Ig）；HRP-山羊抗兔IgG（成都正能生物技術有限責任公司生產，貨號511203）；PBS緩沖液（廣州賽國生物科技有限責任公司生產，貨號G4202）；BSA（廣州賽國生物科技有限責任公司生產，貨號4240GR250）；DAPI（塞維爾生物科技有限公司生產，貨號G1012）。其余試劑均為實驗室常用規格，水為蒸餾水。

1.3 主要儀器 Ministar型低溫離心機（湖南恒諾儀器設備有限公司生產）；DNM9602G型酶標儀（成都普朗醫療設備有限公司生產）；TSJ-Q型全自動封閉式組織脫水機（常州中威電子儀器廠生產）； BMJ-III型包埋機（常州中威電子儀器廠生產）；HM325型切片機（賽默飛世爾科技公司生產）；CX31型光學顯微鏡（日本OLYMPUS公司生產）；Pannoramic SCAN Ⅱ型病理切片掃描儀（3DHISTECH Kft）；Chemiscope 6100型顯影儀（上海勤翔科學儀器有限公司生產）等。

2 方法

2.1 實驗動物模型制備及分組給藥 將實驗大鼠進行適應性喂養3 d后制備AR大鼠模型，具體分為兩個階段。①全身致敏階段：將0.3 mgOVA和30 mgAl（OH）3溶于1 mL生理鹽水配成混懸液，對大鼠進行腹腔注射，隔日1次，一共7次，共14 d;②局部激發階段：第14天開始，大鼠以2% OVA溶液滴鼻局部激發，每側鼻孔50 μL，每日1次，連續7 d。經21 d造模結束后通過行為學評分評價造模情況。造模成功后按隨機數字表法分為模型組、YPF+組和陽性對照組，每組10只，另設空白組10只。YPF+組予該藥物滴鼻（每側50μg，每日2次）；陽性對照組給予糠酸莫米松鼻噴劑滴鼻（每側50μg，每日1次）；空白組及模型組以生理鹽水（每側50μg，每日2次）滴鼻，連續4周。如圖1。

2.2 大鼠行為學評分 末次造模及用藥結束后30 min參考文獻［13］對大鼠行為學進行評分，以判定造模情況和治療情況。見表1、表2。

2.3 大鼠鼻粘膜病理觀察 各組大鼠麻醉后處死取鼻黏膜，置于4%多聚甲醛中固定48 h后脫水、包埋、切片（厚度3 μm），進行HE 染色，光鏡下任選10個200倍視野觀察黏膜上皮層、固有層、基底膜、和黏膜下層的狀況，并將各組大鼠鼻黏膜炎性浸潤情況按如下標準量化評分，疊加各項評分即為總評分［14］。見表3。

2.4 大鼠鼻黏膜杯狀細胞計數 取“2.3”項下剩余大鼠鼻黏膜部分組織，經分級乙醇脫水、二甲苯透明、石蠟浸蠟、包埋后連續切片（厚度3 μm），將脫片進行脫蠟至水后，先后采用Schiff氏液、蘇木素染色后梯度乙醇脫水，透明及封片，在光學顯微鏡下隨機取3個400倍視野計數杯狀細胞數量，取平均值。

2.5 大鼠鼻黏膜AQP5蛋白表達

2.5.1 免疫熒光法實驗 取“2.3”項下大鼠鼻黏膜石蠟切片脫蠟至水后行抗原修復，待切片稍干行自發熒光淬滅后以BSA進行血清封閉。隨后在切片上滴加AQP5多克隆抗體（稀釋比例為1∶[KG-*3/5]200）于4 ℃孵化過夜，PBS洗滌10 min/次，共3次；再加入HRP-山羊抗兔IgG（稀釋比例1∶[KG-*3/5]500），室溫避光孵育50 min后，PBS洗滌10 min/次，共3次。經DAPI復染細胞核后進行封片，后置于熒光顯微鏡下觀察并采集圖像。

2.5.2 免疫印跡法（Western blot）實驗 取“2.3”項下剩余大鼠鼻黏膜組織，放入離心管中并加入RIPA裂解液進行充分裂解后離心，取上清液并稀釋以進行蛋白定量。按照10%分離膠進行SDS-PAGE分析，以80V恒定電泳。待電泳完成后用恒流300 mAh轉膜80 min將凝膠上的蛋白轉印到PVDF上，放入5%脫脂牛奶中封閉1 h后，進行AQP5一抗（稀釋度為1∶[KG-*3/5]1000）4 ℃孵育過夜，PBS洗滌10 min/次，共3次；再加入二抗（稀釋比例1∶[KG-*3/5]10000的HRP-山羊抗兔IgG），避光孵育45 min后，PBS洗滌10 min/次，共3次。采用ECL顯影并觀察，最后采用Image J軟件各條帶灰度，以GAPDH作為內參來反應蛋白表達水平。

2.6 統計學分析 采用 SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數加減標準差（x±s）表示，組間比較采用單因素ANOVA方差分析，進一步兩兩比較采用LSD檢驗，以P<0.05為具有統計學意義。

3 結果

3.1 變應性鼻炎 大鼠模型構建及YPF+對大鼠行為學評分的影響造模結束后，除空白組外，各組行為學評分均大于5分，且與空白組相比，各組行為學評分升高（P＜0.05），提示造模成功。治療結束后，與模型組相比，YPF+組和陽性對照組行為學評分降低（P＜0.05），如圖2；同時，單獨對各組大鼠治療結束后流涕癥狀進行評分顯示，與模型組相比，YPF+組和陽性對照組流涕癥狀評分降低（P＜0.05），如圖3。

3.2 YPF+對大鼠鼻黏膜組織形態學的影響 空白組大鼠鼻黏膜上皮連續、整齊；模型組大鼠鼻黏膜纖毛倒伏、脫落，黏膜下層水腫明顯，腺體增生伴腺腔擴張，分泌旺盛，并有大量炎性細胞浸潤，整個黏膜層增厚、結構紊亂。YPF+組大鼠鼻黏膜上皮結構完整性修復，纖毛排列整齊，黏膜下層水腫減輕，腺體增生減少，分泌亢進緩解，炎性細胞浸潤減少。如圖4。

與空白組比較，模型組大鼠鼻黏膜病理評分顯著升高（P＜0.05）；與模型組比較，YPF+組和陽性對照組大鼠鼻黏膜病理評分均顯著下降（P＜0.05）。如圖5。

3.3 YPF+對大鼠鼻黏膜杯狀細胞的影響 鼻黏膜經PAS染色后，杯狀細胞呈現為紫紅色顆粒。與空白組相比，模型組大鼠鼻黏膜組織上皮內見杯狀細胞肥大、密集分布、化生明顯且分泌旺盛；與模型組相比，YPF+組鼻黏膜上皮杯狀細胞肥大、化生情況明顯減輕。如圖6所示。同時，對鼻黏膜杯狀細胞進行定量分析，與空白組相比，模型組大鼠鼻黏膜杯狀細胞計數顯著升高（P＞0.05）；與模型組相比，YPF+組杯狀細胞計數顯著下降（P＜0.05）。如圖7所示。

3.4 YPF+對大鼠鼻黏膜AQP5表達的影響 免疫熒光下AQP5蛋白陽性表達在相應熒光素標記下呈現為紅色熒光。從空白組大鼠鼻黏膜AQP5紅色熒光標記位置來看，AQP5主要表達于鼻黏膜上皮細胞、腺體及部分炎癥細胞的胞漿中。與空白組相比，模型組大鼠鼻黏膜上皮細胞及腺腔紅色熒光標記明顯減少；與模型組相比，YPF+組及陽性對照組大鼠鼻黏膜上皮及腺體周圍紅色熒光標記重現。如圖8所示。

3.5 YPF+對大鼠鼻黏膜AQP5蛋白表達的影響 與空白組對比，模型組大鼠鼻黏膜AQP5蛋白水平顯著降低（P＜0.05）；而與模型組相比較，YPF+組AQP5蛋白水平升高（P＜0.05）。如圖9。

4 討論

中醫學中AR屬“鼻鼽”范疇。《素問玄機原病式·六氣為病》曰：“鼽者，鼻出清涕也。”鼻流清涕是古人認為鼻鼽最突出的癥狀，為津液代謝失調的病理表現，其發病以肺脾氣虛為本，肺氣不足、衛表不固而易受外邪侵襲，邪犯鼻竅致氣滯津停，脾氣不足而氣不攝津，故見鼻流清涕，涓涓而下，即《諸病源侯論》所言：“肺氣通于鼻，其臟有冷，冷隨氣入乘于鼻，故使津液不能自收。”從病機出發辨治鼻鼽流涕，其核心在于治氣，當以益氣攝津、行氣散津為法，氣充則表固，氣行則津行。YPF+由玉屏風散化裁而成，方中黃芪益肺氣而固衛表，白術益脾氣兼能燥濕，兩藥相配，肺脾氣充，則津行通暢，行于體內而無外漏；防風祛風逐飲，川芎行氣散津；上述諸藥配伍，共奏益氣攝津、行氣散津之效。

AR流涕與鼻黏膜慢性低度炎癥環境引發腺體高分泌狀態、組織結構重塑密切相關［15］。祝婉婷等［16］研究顯示AR患者鼻分泌物中嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、白介素5（interleukin-5，IL-5）、干擾素γ（IFN-γ）等炎癥細胞因子明顯升高，且治療前后IL-5水平差值及IFN-γ百分比變化均與流涕癥狀評分差值呈正相關。劉書芹等［7］研究發現AR大鼠鼻分泌物量的多少與鼻黏膜白介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-5等炎癥因子水平成正相關，且在鼻黏膜病理中觀察到間質水腫、腺體增生。本實驗中，與空白組相比，模型組大鼠行為學評分＞5分，鼻黏膜病理提示上皮結構損傷，黏膜下層水腫明顯，腺體增生伴腺腔擴張，分泌旺盛，并有大量炎性細胞浸潤，病理評分顯著升高（P＜0.05），提示造模成功。經YPF+干預治療后，與模型組對比，YPF+組大鼠行為學及流涕癥狀評分降低（P＜0.05），病理提示鼻黏膜上皮結構完整性修復，黏膜下層水腫減輕，腺體增生減少，分泌亢進緩解，炎性細胞浸潤減少，病理評分顯著下調（P＜0.05），提示YPF+可緩解AR大鼠流涕癥狀、減輕鼻黏膜炎癥及控制腺體高分泌狀態。

杯狀細胞作為黏液纖毛系統的重要部分，是分泌鼻腔黏液毯的主要細胞。AR發生時，變應原侵襲鼻黏膜刺激多種免疫炎癥、細胞因子（尤其是Th2淋巴細胞來源，如IL-4）產生，激活表皮生長因子受體（EGFR）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-κB等信號通路，導致鼻黏膜纖毛細胞產生黏蛋白且纖毛逐漸脫落，逐漸化生為能產生黏蛋白的杯狀細胞［17］。AR患者鼻黏膜杯狀細胞明顯增生［18］，而杯狀細胞的數量、分泌活性與黏液分泌量關系緊密［19］，其產生的過量黏液是鼻腔水液代謝失衡的重要表現，故本研究通過觀察AR大鼠鼻黏膜杯狀細胞來反映YPF+干預AR高分泌狀態的效果。本研究發現，與空白組相比，模型組上皮內見杯狀細胞肥大、密集分布、化生明顯且分泌旺盛，杯狀細胞計數顯著增加（P＜0.05）；與模型組對比，YPF+組上皮杯狀細胞肥大、化生明顯減輕，杯狀細胞計數顯著降低（P＜0.05），提示YPF+可抑制杯狀細胞增生而減少黏液分泌。

AQP5是大量分布于鼻黏膜中介導水液運輸的主要跨膜蛋白［20］，主要參與調控機體水液轉運平衡及腺體分泌，在過敏性炎癥期間發揮關鍵的限速屏障作用［21］。AR發生時，AQP5的表達可能受NF-κB［22］和cAMP-PKA/CREB［23］等途徑以及細胞因子（如IL-13、TNF-α）［24］的影響而下調，導致水液轉運失代償引起腺體分泌增多而表現為流涕；采用藥物治療后［25-26］，大鼠鼻黏膜AQP5表達上調，鼻分泌物量明顯減少，鼻腔局部水液平衡得到改善。YPF+組方中的多味藥已經證實可發揮調節AQP5的作用，如黃芪多糖可通過上調AQP5的表達促進水的吸收，減輕組織水腫［27］；防風中的防風石油醚部位可調節大鼠頜下腺組織中AQP5而發揮抑制腺體分泌的作用［28］；白術燥濕利水功效可能與其水洗組分和醇洗調節AQPs有關［29］。本研究通過檢測各組大鼠鼻黏膜AQP5蛋白水平來反映YPF+干預AR大鼠鼻腔水液代謝失衡的狀態。本研究中，與模型組對比，YPF+組大鼠鼻黏膜AQP5在鼻黏膜上皮細胞、腺體等部位表達的熒光標記重現，蛋白表達水平顯著升高（P＜0.05），提示YPF+可上調AQP5的表達來調控鼻黏膜腺體的分泌。

綜上所述，本研究初步探索出YPF+改善AR流涕的作用機制可能與抑制AR大鼠鼻黏膜杯狀細胞增生及上調AQP5的表達相關，同時為YPF+治療臨床中以流涕為主癥的AR患者提供實驗證據支持，后續將以AQP5為靶點對YPF+調節鼻腔水液代謝的具體作用機制進行探索。

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（收稿日期：2023-08-06 編輯：陶希睿）

基金項目：省級財政中醫藥發展專項補助資金川派耳鼻喉中醫學術傳承中心（No.2100601）。

作者簡介：劉玉崟（1998—），女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為中醫藥防治變態反應性耳鼻咽喉疾病。E-mail：782859970@qq.com

作者簡介：田理（1963—），女，漢族，教授，主任醫師，研究方向為中醫藥防治變態反應性耳鼻咽喉疾病。E-mail：ctcmdan@stu.cdutcm.edu.cn