兒童肺炎支原體肺炎行多次支氣管肺泡灌洗術的危險因素分析

［收稿日期］2023-06-23

［作者簡介］劉國文（1998—），男，在讀碩士研究生，主要從事小兒神經與重癥醫學的研究。

［通訊作者］趙華鋒，主任醫師。

［摘" 要］目的" 探究兒童肺炎支原體肺炎（MPP）行多次支氣管肺泡灌洗術（BAL）的危險因素。方法" 回顧性分析2021年3月至2023年3月期間在濰坊市人民醫院兒科住院治療并行支氣管肺泡灌洗術的176例肺炎支原體肺炎患兒的臨床資料，根據行支氣管肺泡灌洗術的次數，將患兒分為單次組和多次組（≥2次），對兩組的相關影響因素進行單因素分析和多因素Logistic回歸分析，使用受試者工作特征（ROC）曲線分析相關因素評估肺炎支原體肺炎患兒行多次支氣管肺泡灌洗術的預測價值。結果" 176例患兒中單次組為129例，多次組為47例。多次組BAL前熱程、胸腔積液比例、中性粒細胞百分比、血小板計數（PLT）、C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、D-二聚體（DD）、谷丙轉氨酶（ALT）、乳酸脫氫酶（LDH）、肺炎支原體抗體（MP-IgG、MP-IgM）、塑形痰栓或堵塞比例均高于單次組，差異有統計學意義（t/Z/χ2值介于-9.140～66.458之間，P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析結果顯示，DD（OR=2.395，95%CI：1.262～4.544）、BAL前熱程（OR=1.675，95%CI：1.048～2.678）、中性粒細胞百分比（OR=1.120，95%CI：1.001～1.254）、ALT（OR=1.056，95%CI：1.006～1.108）及塑形痰栓或堵塞（OR=279.875，95%CI：10.925～7 170.118）是MPP患兒行多次支氣管肺泡灌洗術的獨立危險因素（P＜0.05）；ROC曲線提示DD曲線下面積（AUC）為0.951（95%CI：0.920～0.982，P＜0.001），最佳截斷值為2.085ug/mL；BAL前熱程AUC為0.862（95%CI：0.803～0.921，P＜0.001），最佳截斷值為7.5天；中性粒細胞百分比AUC為0.806（95%CI：0.735～0.876，P＜0.001），最佳截斷值為69.25%；ALT的AUC為0.774（95%CI：0.691～0.850，P＜0.001），最佳截斷值為20.5U/L。結論" 過強的免疫炎癥反應、ALT的顯著升高及塑形性支氣管炎的形成是MPP患兒行多次BAL的危險因素。

［關鍵詞］肺炎支原體肺炎；危險因素；支氣管肺泡灌洗術；兒童

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.06.003

［中圖分類號］R179""" ［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-5293（2024）06-0012-06

Analysis of risk factors for multiple bronchoalveolar lavage

in children with mycoplasma pneumoniae pneumonia

LIU Guowen1，ZHAO Huafeng2，WANG Haili2，SHAO Xianli2，WANG Qianyun2，XU Li1

（1.School of Clinical Medicine，Weifang Medical University，Shandong Weifang 261041，China;

2.Department of Pediatric Internal Medicine，Weifang Peoples Hospital，Shandong Weifang 261041，China）

［Abstract］ Objective To investigate the risk factors of multiple bronchoalveolar lavage （BAL） in children with mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP）. Methods A retrospective analysis was conducted on clinical data of 176 children diagnosed with MPP and treated with BAL at the Department of Pediatrics，Weifang Peoples Hospital from March 2021 to March 2023.According to the times of BAL，the children were divided into single group and multiple group （≥2 times）.Both univariate and multivariate logistic regression analyses were used to analyze the relevant influencing factors of the two groups，receiver operating characteristic （ROC） curve was used to analyze that the relevant factors to evaluate the predictive value of multiple BAL in MPP children. Results Among the 176 children，129 were in the single group and 47 were in the multiple group.The multiple group exhibited significantly higher pre-BAL fever duration，pleural effusion ratio，neutrophil percentage，platelet count （PLT），C-reactive protein （CRP），erythrocyte sedimentation rate （ESR），D-dimer （DD），alanine aminotransferase （ALT），lactate dehydrogenase （LDH），mycoplasma pneumoniae antibodies （MP）-IgG，MP-IgM，and the proportions of plastic sputum plugs or obstruction compared to the single group （t/Z/χ2=-9.140-66.458，P＜0.05）.The results of multivariate logistic regression analysis showed that DD （OR=2.395，95%CI：1.262-4.544），pre-BAL fever duration （OR=1.675，95%CI：1.048-2.678），neutrophil percentage （OR=1.120，95%CI：1.001-1.254），ALT （OR=1.056，95%CI：1.006-1.108），and presence of plastic sputum plugs or obstruction （OR=279.875，95%CI：10.925-7 170.118） as independent risk factors for multiple BAL in children with MPP （P＜0.05）.The ROC curve analysis indicated that DD had an area under the curve （AUC） of 0.951 （95%CI：0.920-0.982，P＜0.001） with the optimal cutoff value of 2.085 μg/mL.Pre-BAL fever duration had an AUC of 0.862 （95%CI：0.803-0.921，P＜0.001） with the optimal cutoff value of 7.5 days.Neutrophil percentage had an AUC of 0.806 （95%CI：0.735-0.876，P＜0.001） with the optimal cutoff value of 69.25%.ALT had an AUC of 0.774 （95%CI：0.691-0.850，P＜0.001） with the optimal cutoff value of 20.5 U/L. Conclusion Excessive immune inflammatory response，significant elevation of ALT and the development of plastic bronchitis are risk factors for multiple BAL in children with MPP.

［Key words］ mycoplasma pneumoniae pneumonia;risk factors;bronchoalveolar lavage;children

肺炎支原體肺炎（mycoplasmal pneumoniae pneumonia，MPP）是兒童常見的社區獲得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）中的一種，占住院兒童CAP的10％～40％［1］。其發病率逐年上升，且發病年齡有前移趨勢，即往小齡化發展［2］。通常情況下較易治愈，不及時治療或耐藥易導致各種肺內外并發癥，如肺不張、肺壞死、支氣管擴張、閉塞性支氣管炎等［3］。支氣管肺泡灌洗術（bronchoalveolar lavage，BAL）對兒童肺炎的治療效果較好，該方式可直達病灶處，負壓吸引清除分泌物，緩解氣道堵塞，并可氣道局部注射給藥，迅速改善通氣狀態，從而縮短病程，改善預后［4-5］。部分患兒因多因素的影響，需行多次支氣管肺泡灌洗術治療，目前臨床主要依靠患兒癥狀和影像學表現評估是否需要反復灌洗，尚無明確實驗室指標及鏡下指標進行評估。本研究通過回顧性分析行支氣管肺泡灌洗術的MPP患兒的臨床資料，旨在探討行多次支氣管肺泡灌洗術的相關危險因素，從而盡早識別，指導臨床診療。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2021年3月至2023年3月期間在濰坊市人民醫院兒科明確診斷肺炎支原體肺炎并行支氣管肺泡灌洗術治療的176名患兒作為研究對象。納入標準：①符合肺炎診斷標準，臨床表現有發熱、咳嗽及肺部固定濕性啰音和（或）胸部影像學有肺炎的改變［6］；②符合肺炎支原體感染的診斷標準，即鼻咽拭子、肺泡灌洗液中肺炎支原體（mycoplasmal pneumonia，MP）-DNA測定為陽性和（或）患兒血MP-IgM＞1.1COI；③符合支氣管肺泡灌洗術的標準［7］。排除標準：①有先天性心臟、肺臟等重要臟器功能障礙疾病的患兒；②有遺傳代謝病、免疫缺陷病或使用免疫抑制劑的患兒；③臨床資料不齊全的患兒。入院后即對MPP患兒進行評估，符合行支氣管肺泡灌洗術的患兒完善相關術前檢查，除外禁忌癥后立刻進行支氣管鏡下灌洗。1周后復查胸部CT，再次進行評估，若患兒呼吸道癥狀無明顯緩解或胸部影像學表現無明顯改善甚至加重，則進行第2次支氣管鏡下灌洗。根據患兒病程中灌洗的次數分為單次組和多次組（≥2次）。所有研究對象的監護人均知情同意自愿參與研究。

1.2研究方法

分別收集兩組患兒的臨床資料，包括患兒一般情況，如年齡、性別；BAL前熱程；胸部影像學表現，如炎癥累及范圍（左側、右側、雙側）、胸腔積液；實驗室相關指標，如白細胞計數（white blood cell count，WBC）、中性粒細胞百分比、血小板計數（platelet count，PLT）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、D-二聚體（D-dimer，DD）、肺炎支原體抗體（MP-IgM、MP-IgG）、谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）；支氣管鏡下表現（塑形痰栓或堵塞）等。

1.3統計學方法

應用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析。計數資料以例數（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料中符合正態分布者以均數±標準差（x-±s）表示，組間比較采用ｔ檢驗，不符合正態分布者以中位數及四分位間距M（Q1～Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗。對單因素分析中有統計學意義的指標行多因素Logistic回歸分析。使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、曲線下面積（area under the curve，AUC）評價危險因素的預測價值。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1單因素分析MPP患兒行多次BAL的危險因素

本研究176名MPP患兒中，單次組129例，多次組（≥2次）47例。單因素分析結果顯示，兩組年齡分別為（77.81±27.58）個月、（80.11±23.53）個月，組間差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組在性別、WBC及影像學上炎癥累及范圍（左側、右側、雙側）的比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；多次組BAL前熱程、胸腔積液比例、中性粒細胞百分比、PLT、CRP、ESR、DD、ALT、LDH、肺炎支原體抗體（MP-IgG、MG-IgM）、塑形痰栓或堵塞比例均高于單次組，差異有統計學意義（t/Z/χ2值介于-9.140～66.458之間，P＜0.05），見表1。

2.2多因素Logistic回歸分析MPP患兒行多次BAL的危險因素

將單因素分析中有統計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析模型中，結果顯示DD（OR=2.395，95%CI：1.262～4.544）、BAL前熱程（OR=1.675，95%CI：1.048～2.678）、中性粒細胞百分比（OR=1.120，95%CI：1.001～1.254）、ALT（OR=1.056，95%CI：1.006～1.108）及塑形痰栓或堵塞（OR=279.875，95%CI：10.925～7 170.118）是MPP患兒行多次支氣管肺泡灌洗術的獨立危險因素（P＜0.05），見表2。

2.3 ROC曲線評價各危險因素對MPP患兒行多次BAL的預測價值

ROC曲線提示DD AUC為0.951（95%CI：0.920～0.982，P＜0.001），最佳截斷值為2.085ug/mL；BAL前熱程AUC為0.862（95%CI：0.803～0.921，P＜0.001），最佳截斷值為7.5天；中性粒細胞百分比AUC為0.806（95%CI：0.735～0.876，P＜0.001），最佳截斷值為69.25%；ALT的AUC為0.774（95%CI：0.691～0.850，P＜0.001），最佳截斷值為20.5U/L，見圖1。

3討論

大環內酯類抗菌藥物是治療MPP的首選藥物，但近年全球大環內酯類耐藥肺炎支原體感染迅猛上升，從2000年的18.2%逐年上升至2019年的76.5%［8］，使常規藥物治療MPP變得棘手。BAL治療MPP的效果良好，該方式可對病變部位分泌物及粘液栓進行針對性清除，改善通氣，抑制炎癥反應，縮短患兒病情恢復時間，故臨床上也愈發重視BAL對MPP的治療工作［9］。盡管治療手段提高，仍有部分患兒因熱程長、感染指標高等多種因素影響需進行多次BAL治療，目前臨床上尚無明確指標對此進行綜合評估，故本研究選用行BAL治療的MPP患兒作為研究對象，根據行BAL的次數分為單次組和多次組，從一般情況、實驗室指標、影像學及鏡下表現等多方面探討MPP患兒行多次BAL治療的危險因素，為兒科醫師診治工作提供依據。

3.1過強的免疫炎癥反應是MPP患兒行多次BAL的危險因素

D-二聚體是纖溶過程中交聯纖維蛋白的降解產物，是凝血和纖溶系統激活的標志物，既與血栓性疾病相關，也是監測炎癥和嚴重感染的指標［10-11］。MPP患兒常處于缺氧狀態，加之在內毒素的作用下，機體釋放多種炎癥遞質，造成血管內皮細胞損傷，血液粘稠度上升的同時，造成微小血栓的形成，導致患兒DD水平升高［12］。研究發現，DD水平越高，MPP患兒臨床表現越嚴重，治療時間越長，提示DD高的MPP患兒存在持續時間長的過強炎癥反應和血管內皮損傷［13-14］。本研究中，多次組中DD較單次組顯著升高，考慮原因為多次組患兒機體炎癥反應過強，肺組織損傷重，引起肺內小血管閉塞，妨礙氣管和肺泡內分泌物的清除，從而增加了BAL治療次數。

MPP患兒以發熱、咳嗽為主要的臨床表現，發熱是炎癥反應的一種表現。BAL前熱程長的MPP患兒，支氣管黏膜炎癥反應過強，黏液分泌增多，肺組織壞死、脫落，導致氣道黏液栓形成，進而增加了BAL治療的難度［15］。張嶸等［16］發現支氣管鏡前熱程長是增加支氣管鏡下灌洗治療次數的獨立危險因素，同本研究結果一致。但本研究BAL前熱程的最佳截斷值為7.5天，熱程要稍短于上述研究（10天），考慮可能與糖皮質激素的應用有關。既往研究表明，MPP患兒早期低劑量使用糖皮質激素輔助治療可減輕炎性反應，減少發熱、住院時間［17］。本院住院行BAL治療的MPP患兒多數伴有反復中高熱，部分伴有喘息、氣促，入院后早期即給予低劑量糖皮質激素治療，相對減輕了炎癥反應。

中性粒細胞是先天免疫系統的主要組成部分，是抵抗病原體的初始宿主防御者，當機體感染肺炎支原體后，通過細胞因子的誘導作用激活中性粒細胞，出現趨化、浸潤、吞噬病原體的反應［18-19］。有研究發現，重癥肺炎支原體肺炎（severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）患兒外周血和支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）中性粒細胞百分比及肺組織中性粒細胞浸潤增加［20］。Zhu等［21］通過BALF測序發現MPP的加重與中性粒細胞介導的免疫反應有關。本研究發現多次組中性粒細胞百分比明顯升高，提示多次組患兒的免疫反應要強于單次組，過度激活的中性粒細胞通過脫顆粒、炎癥介質的釋放等參與急性肺損傷的發展，加重病情，影響BAL治療效果。

3.2 ALT的顯著升高是MPP患兒行多次BAL的危險因素

MP感染還可引起肺炎支原體肺外疾病，影響皮膚粘膜、肌肉關節、消化系統、泌尿系統、心血管系統和中樞神經系統等［22］。唐愛群等［23］報道MPP患兒合并消化系統損害的比例最多，占合并肺外損害人數的42.47%，消化系統損害表現為惡心、腹痛、嘔吐、肝損害等。MPP并發肝損害最常見的表現是無癥狀的ALT升高，本研究多次組中ALT高于正常范圍的比例遠高于單次組（38.3% vs. 6.2%），考慮ALT顯著升高的MPP患兒病情相對較重，存在多次BAL治療的風險。但目前MPP并發肝損害的研究較少，確切的病理機制還有待闡明，先天免疫反應和獲得性免疫反應都可能發揮重要作用［24］。劉敏寧等［25］研究發現MPP患兒組ALT、AST比例均高于非MPP患兒組，兩組炎癥指標水平比較無統計學差異，治療10天后，患兒未出現肝衰竭。因此，MPP患兒可出現ALT升高，但通常預后良好，后續需要進一步的研究來揭示MPP導致肝損害的確切機制，以便采取有效的預防和治療措施。

3.3塑形性支氣管炎的形成是MPP患兒行多次BAL的危險因素

MP感染后塑形性支氣管炎的形成機制尚不清楚，多認為是大量中性粒細胞及嗜酸性粒細胞聚集，釋放出高聚合多聚性的細胞外DNA，形成高黏性物質，同時氣道纖毛功能受阻，分泌物不能有效清除，導致塑形痰栓的形成或粘稠痰栓堵塞支氣管，引起部分或完全的通氣功能障礙［26-27］。BAL及鏡下鉗取是目前治療塑形性支氣管炎最有效的方式。Zhang等［28］發現69.2%（36/52）有塑形性支氣管炎的難治性MPP患兒需行多次BAL治療才能完全清理氣道。本研究中塑形性支氣管炎的形成是MPP患兒行多次BAL的獨立危險因素，多次組患兒的塑形痰栓或堵塞的鏡下檢出率達57.4%（27/47），要遠高于3.9%（5/129）的單次組，同樣說明僅一次的BAL治療可能較難完全清除塑形物質，故臨床醫師在第一次鏡檢下發現塑形痰栓時就應警惕該患兒有多次BAL的可能，提前做好醫患溝通。

綜上，過強的免疫炎癥反應、ALT的顯著升高及塑形性支氣管炎的發生是MPP患兒行多次BAL治療的重要危險因素。今后，對于需行支氣管肺泡灌洗術治療的患兒，早期即可從臨床癥狀、影像學表現結合上述危險因素相關指標進行綜合分析，識別需要反復灌洗的患兒并進行干預，從而改善預后，減輕醫療負擔。本研究存在一定的局限性，僅是單中心的回顧性分析，細胞因子、淋巴細胞亞群等因條件有限未納入本研究。未來研究中可建立多中心的前瞻性試驗來驗證本研究的準確性。

［參考文獻］

［1］Jain S，Williams D J，Arnold S R，et al.Community-acquired pneumonia requiring hospitalization among U.S." children［J］.N Engl J Med，2015，372（9）：835-845.

［2］賴雪玲，李月鳳.不同年齡兒童肺炎支原體肺炎的臨床特征分析［J］.當代醫學，2022，28（3）：137-139.

［3］徐懷彥，尚莉麗.小兒支原體肺炎診療研究進展［J］.中醫臨床研究，2021，13（29）：146-148.

［4］明丹.小兒肺炎支原體肺炎的藥物治療進展［J］.臨床醫學，2021，41（1）：120-122.

［5］王金菊，劉治學，李海燕.重癥支原體肺炎患兒支氣管鏡灌洗治療的效果［J］.精準醫學雜志，2023，38（1）：44-46，50.

［6］兒童社區獲得性肺炎診療規范（2019年版）編寫審定專家組.兒童社區獲得性肺炎診療規范（2019年版）［J］.全科醫學臨床與教育，2019，17（9）：771-777.

［7］陳德暉，黃燕，焦安夏，等.中國兒童難治性肺炎呼吸內鏡介入診療專家共識［J］.中國實用兒科雜志，2019，34（6）：449-457.

［8］Kim K，Jung S，Kim M，et al.Global trends in the proportion of macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae infections：a systematic review and meta-analysis［J］.JAMA Netw Open，2022，5（7）：e2220949.

［9］劉冉，許磊.纖維支氣管鏡早期介入治療兒童重癥肺炎支原體肺炎合并肺不張的臨床療效［J］.中國內鏡雜志，2022，28（11）：71-76.

［10］韓琳，冷雪芹.D-二聚體在臨床疾病中的研究進展［J］.中國現代醫藥雜志，2022，24（9）：106-108.

［11］Milenkovic M，Hadzibegovic A，Kovac M，et al.D-dimer，CRP，PCT，and IL-6 levels at admission to ICU can predict in-hospital mortality in patients with COVID-19 pneumonia［J］.Oxid Med Cell Longev，2022，2022：8997709.

［12］熊英，覃雨荻，陳麗陽.支原體肺炎合并氣道黏液栓堵塞兒童D-二聚體、CRP、PCT水平及臨床意義［J］.湖南師范大學學報（醫學版），2021，18（1）：131-134.

［13］Zheng Y，Hua L，Zhao Q，et al.The level of D-dimer is positively correlated with the severity of mycoplasma pneumoniae pneumonia in children［J］.Front Cell Infect Microbiol，2021，11：687391.

［14］Huang X，Li D，Liu F，et al.Clinical significance of D-dimer levels in refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia［J］.BMC Infect Dis，2021，21（1）：14.

［15］楊麗微，仇有喜，楊松.支氣管肺泡灌洗液中細胞分類及炎癥因子水平與MPP合并氣道黏液栓患兒預后的關聯性分析［J］.中國臨床新醫學，2023，16（10）：1065-1070.

［16］張嶸，王婷，蔣吳君，等.影響難治性肺炎支原體肺炎患兒支氣管鏡下灌洗治療次數的危險因素［J］.中華實用兒科臨床雜志，2018，33（22）：1694-1698.

［17］韓聰莉.糖皮質激素輔助治療肺炎支原體性肺炎患兒的臨床療效［J］.中國婦幼健康研究，2017，28（S2）：23-24.

［18］Liew P X，Kubes P.The neutrophils role during health and disease［J］.Physiol Rev，2019，99（2）：1223-1248.

［19］溫濤，袁麒兒，曹亦陶，等.中性粒細胞/淋巴細胞比值和單核細胞/淋巴細胞比值在兒童支原體肺炎中的臨床意義評價［J］.系統醫學，2022，7（18）：29-32.

［20］Bi Y，Zhu Y，Ma X，et al.Development of a scale for early prediction of refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia in hospitalized children［J］.Sci Rep，2021，11（1）：6595.

［21］Zhu Y，Luo Y，Li L，et al.Immune response plays a role in mycoplasma pneumoniae pneumonia［J］.Front Immunol，2023，14：1189647.

［22］Poddighe D，Demirkaya E，Sazonov V，et al.Mycoplasma pneumoniae infections and primary immune deficiencies［J］.Int J Clin Pract，2022，2022：6343818.

［23］唐愛群，唐宇軒，楊清廣，等.小兒肺炎支原體感染并發消化系統損害的臨床特征及相關危險因素分析［J］.當代臨床醫刊，2020，33（1）：80-82.

［24］Poddighe D.Mycoplasma pneumoniae-related hepatitis in children［J］.Microb Pathog，2020，139：103863.

［25］劉敏寧，劉銀娜，杜秋燕，等.兒童支原體肺炎轉氨酶升高的類型及意義［J］.中國婦幼健康研究，2019，30（10）：1316-1319.

［26］索靜宇，辛麗紅，康媛潔.兒童難治性肺炎支原體肺炎后發生塑型性支氣管炎的影響因素分析［J］.臨床醫學研究與實踐，2021，6（28）：36-39.

［27］Zhong H，Yin R，Zhao R，et al.Analysis of clinical characteristics and risk factors of plastic bronchitis in children with mycoplasma pneumoniae pneumonia［J］.Front Pediatr，2021，9：735093.

［28］Zhang H，Yang J，Zhao W，et al.Clinical features and risk factors of plastic bronchitis caused by refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia in children：a practical nomogram prediction model［J］.Eur J Pediatr，2023，182（3）：1239-1249.

［專業責任編輯：孫" 新］

［中文編輯：郭樂倩；英文編輯：牛" 惠］