痤瘡丙酸桿菌與皮膚健康的相關研究進展

[摘要]痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acnes）是人體皮膚上的常駐菌，是毛囊皮脂腺內的主要微生物。痤瘡丙酸桿菌因與痤瘡發病有關，使其變得“臭名昭著”。然而，隨著基因組學、蛋白組學以及代謝組學的發展，人們對痤瘡丙酸桿菌有了新的認識，正常生理狀態下它是人體共生菌，對宿主的健康發揮著重要作用。本文就痤瘡丙酸桿菌的發現歷程、生物學特征以及對皮膚健康的影響方面來歸納總結痤瘡丙酸桿菌與皮膚健康的關系。

[關鍵詞]痤瘡丙酸桿菌；基因組學；炎癥性皮膚病；群體感應；生物膜

[中圖分類號]R758.73+3 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2024）08-0187-06

Research Advances in Relationship between Propionibacterium Acnes and

Skin Health

NIU Yujie1， MA Laiji1， YANG Suzhen2， LI Yan2， SHAO Li1

（ 1.School of Perfume and Aroma Technology， Shanghai Institute of Technology， Shanghai 201418， China; 2. R&D Innovation Center， Shandong Freda Biotech Co.， Ltd.， Jinan 250101， Shandong， China ）

Abstract： Propionibacterium acnes （P.acnes ） is a skin commensal bacterium， and it is the most abundant bacterium living in the sebaceous glands of hair follicles. P.acnes has been associated with the acne， making it "notorious". However， with the development of genomics， proteomics and metabolomics， more and more attention has been paid to the interaction between P.acnes and skin health. Actually， P.acnes plays an important role in maintaining skin health under normal physiology. This review summarized the relationship between P.acnes and skin health from the aspects of discovery history， biological characteristics and maintenance on skin health.

Key words： Propionibacterium acnes; Cutibacterium acnes; genomics; inflammatory skin disease; quorum sensing; biofilm

我們認識痤瘡丙酸桿菌是從痤瘡開始，一種最常見的皮膚病，影響所有種族，在12～24歲的人群中發病率高達85%，男性多于女性[1]。有關痤瘡的認識，在《黃帝內經》中早有記載，如《素問·生氣通天論篇》中提出：“汗出見濕，乃生痤痱。……勞汗當風，寒薄為皶，郁乃座” 。在西方，早期的希波克拉底（Hippocrates）著作中沒有任何關于痤瘡的描述，“acne”一詞是在6世紀由君士坦丁堡的醫生Aetius Amidenus首次使用。

細菌的發現開啟了醫學的新紀元，痤瘡丙酸桿菌于1893年首次被觀察到，由于其產丙酸，且與丙酸桿菌屬更接近，后來由Gilchrist首次命名為Propionibacterium acnes[2]。1923年，Bergey等根據形態特征將其命名為痤瘡棒狀桿菌（Corynebacterium acnes）[3]。1946年，Douglas等認為它與丙酸桿菌屬更接近，因此應當命名為P.acnes。直到2016年，將其歸類為皮膚丙酸桿菌，更名為Cutibacterium acnes。美國臨床和實驗室標準協會于2018年發表的M100-S28標準也將痤瘡丙酸桿菌更名為C.acnes[4]。由于人們已經習慣使用Propionibacterium acnes，為了避免與早期命名法混淆，有學者建議醫學微生物學、傳染病和皮膚病專業繼續使用痤瘡丙酸桿菌Propionibacterium acnes[3]，下文也將使用P.acnes。

隨著基因組學、蛋白組學以及代謝組學等發展，人們對痤瘡丙酸桿菌有了新的認識，正常生理狀態下它是人體共生菌，對機體健康有益。但它也是機會致病菌，當皮膚生理發生變化，或跟隨醫療器械生境發生變化，痤瘡丙酸桿菌將產生信息物質，引起皮膚炎癥或加重皮膚疾病以及產生系統性疾病。本文主要就痤瘡丙酸桿菌的生物學特性以及對健康的意義和致病機理展開綜述。

1 痤瘡丙酸桿菌的生物學特征

1.1 形態特點：痤瘡丙酸桿菌（P.acnes）屬于細菌界、放線菌門、放線菌綱、放線菌目、放線菌科、丙酸桿菌屬。P.acnes是一種不運動的棒狀短桿微生物，革蘭氏染色呈陽性，不產生芽孢，厭氧到耐氧，生長緩慢，菌體形態呈桿狀或分枝狀，顯微鏡下常呈X、Y和V形排列，無規則或成對生長[5]。

1.2 培養和培養基：痤瘡丙酸桿菌可發酵葡萄糖產出丙酸。實驗室中一般在厭氧環境下分離培養，適宜在胰蛋白胨大豆肉湯培養基（TSB）、腦心浸液培養基等多種培養基上生長，生長溫度與pH值是影響其生長的兩個主要因素，通常生長溫度31.8℃～36.6℃，pH值4.2～7.9，在37℃及近中性環境中生長速度最快[6]。

1.3 人體分布：痤瘡丙酸桿菌能在皮膚上生長繁殖，且在人體表面豐富，占細菌總數的60%，由于其在健康條件下無害，并且沒有外界條件影響時對皮膚有益[7]，被稱之為皮膚的常駐菌。其具有厭氧、耐氧，并且有嗜脂性的生長特性，主要存在于富含油脂和棕櫚酸的皮脂腺區域（面部、胸部、背部），特別是表皮層深處，如毛囊、毛發和皮脂腺內的毛囊皮脂腺單位（＞95%）[7]。痤瘡丙酸桿菌還分布在眼結膜、外耳道、口腔和大腸等部位。

1.4 種系型：最初痤瘡丙酸桿菌根據代謝化學物質的能力、對噬菌體裂解的敏感性、噬菌體和抗血清反應性分為Ⅰ型和Ⅱ型，但是這種早期的分型方法不但費力費時，還不能區分新發現的Ⅲ型[8-10]。隨著分子生物學與基因組學的發展，痤瘡丙酸桿菌系統類型分類越來越精確，并且多方法比對也相互印證分類方法的準確性。McDowell提出RecA基因序列分型，因為它是細菌系統學中有價值的系統發育標記，基于RecA的分類已被證明是穩健的，與使用rRNA基因獲得結果一致[11]。MLST是一種基于多個管家基因的測序及比對的方法，通過測定特定管家基因產生等位基因，不同的等位基因排列組合得到不同的序列類型（ST）[12]。MLST9是痤瘡丙酸桿菌管家基因分型的第一個分類方案，其將菌株分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型的同時，還可以將Ⅰ型進一步分為I-1a、I-1b、I-2或IA1、IA2、IB和IC[13]。單位點序列分型法（SLST）有利于揭示痤瘡丙酸桿菌用焦磷酸測序研究混合微生物群落中的ST多樣性[14]，SLST與MLST9分型方法對187株菌株的分類結果總體一致[15]。Fitz-Gibbon S等[16]則報道使用16S rRNA基因以及全基因測序將痤瘡丙酸桿菌分為不同的核型（RT），該方法雖然成本較低，但分辨率有限。

越來越多的研究表明系統類型與皮膚狀態存在緊密聯系。痤瘡丙酸桿菌系統型Ⅰ型與痤瘡相關[13，17-18]，命名為痤瘡亞型，系統型Ⅱ型則與健康皮膚相關性更強[17]，并且其中一些菌株可能對皮膚有益，少數條件下才會引起機會性感染[19]，故命名為防御亞型。在代謝表達方面，系統Ⅰ型痤瘡亞型菌株貌似分泌更多毒力因子，如CAMP2[20]、卟啉[21]。另外，系統I型痤瘡亞型菌株脂肪酶活性也更強，產生更多的丙酸和丁酸，與痤瘡的嚴重程度相關。Ⅱ型預防亞型的脂肪酶GeHB更強一些，研究表明該類脂肪酶對皮膚更有益[22]。然而，不同系統類型菌株與炎癥的聯系似乎與上述分類不相符，如系統Ⅲ型和Ⅱ型菌株更傾向于醫療設備或軟組織感染[13]，系統Ⅲ型卻擁有比其他系統類型更強的促炎潛力，Ⅱ型防御型菌株促炎潛力甚至強于痤瘡強相關IA1型菌株[23]，IA型雖然更傾向與嚴重痤瘡皮膚有關，卻也可以下調IFN-α和IL-17而使IL-10水平下降[24]。這些研究均表明，痤瘡丙酸桿菌系統類型之間的相互作用和平衡在維護皮膚健康中發揮更復雜的作用，仍待進一步研究。

1.5 代謝特征：痤瘡丙酸桿菌最明顯的特征便是定植在人類毛囊中，因此它必須具備獨特的代謝特性才能占據這一生態位。痤瘡丙酸桿菌具有腐生特性，從皮脂腺毛囊內獲得生長所需的營養，如皮脂脂質，主要由甘油三酯（約40%）組成。痤瘡丙酸桿菌具有脂肪分解性，分泌脂肪酶如三酰甘油脂肪酶[25]。痤瘡丙酸桿菌基因組編碼至少12種脂肪酶，但只有兩種具有用于分泌的信號肽。分泌的或暴露在表面的酶，包含兩種神經節苷脂內切糖苷酶，它們催化神經節苷脂中連接神經酰胺和寡糖鏈之間的糖苷鍵，將神經節苷脂上的寡糖鏈完整釋放出來。痤瘡丙酸桿菌的神經氨酸酶可裂解唾液酸糖結合物，獲得唾液酸，用作碳和能源，透明質酸裂解酶可裂解透明質酸。

有關痤瘡丙酸桿菌的能量代謝，基因組和轉錄組學數據表明，它并不僅僅依賴于厭氧條件下的能量守恒，而且實際上可以利用氧化磷酸化來保存能量，對變化的氧氣條件具有更強的反應能力[26]。

1.6 細菌素：早在1978年，有學者研究發現一些痤瘡丙酸桿菌菌株產生一種被稱為acnecin的細菌素樣物質，可對抗其他痤瘡丙酸桿菌菌株[27-28]。另一種具有細菌素樣特性的物質是來自牙菌斑中痤瘡丙酸桿菌，具有抑菌作用，對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性厭氧菌都有活性。痤瘡丙酸桿菌的基因組和轉錄組分析，表達細菌素樣因子的菌株在一些群體中，例如，大多數I-2型菌株都含有一個參與細菌素/植物硫氨酸生物合成的基因簇。痤瘡丙酸桿菌的細菌素和細菌素樣物質可能是這種微生物在人類毛囊中成功定植的原因，這可以解釋它在健康毛囊中的免疫逃逸[26]。

1.7 表面暴露因子：對痤瘡丙酸桿菌四種主要免疫反應蛋白進行研究，發現其中兩種，即硫酸皮膚素黏附素（Dermatan sulphate adhesins，DsA）DsA1和DsA2，暴露于細胞表面，并顯示硫酸皮膚素結合活性，可能是痤瘡丙酸桿菌免疫逃逸的一種策略。CAMP因子是痤瘡丙酸桿菌產生的另一類蛋白質，共發現5個成員，CAMP1已被證明是痤瘡丙酸桿菌的主要表面結合因子；CAMP2是一種分泌型CAMP因子，與溶血性相關，CAMP2可以作為一種外毒素，對宿主細胞具有細胞毒活性[26]。痤瘡丙酸桿菌擁有細胞外囊泡（Extracellular vesicles，EV），參與細胞間通訊，有研究對三種痤瘡丙酸桿菌種系型（IA1、IB和II）EV進行了比較分析，證明了不同痤瘡丙酸桿菌種系型之間EV蛋白質和脂質組成存在差異[29]。

1.8 生物膜和群體感應：通過在體和體外試驗已經證實，痤瘡丙酸桿菌能夠形成生物膜，擁有形成生物膜的完整路徑，即黏附、聚集、成熟和脫落[30]。黏附后的痤瘡丙酸桿菌，可以分泌細胞外多糖，以利于生物體的聚集，以及一些其他活性物質，如透明質酸酶、蛋白酶、脂肪酶和中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞的趨化因子，以增強毒力。雖然沒有體內證據表明痤瘡丙酸桿菌具有群體感應（Quorum sensing，QS），但體外研究表明痤瘡丙酸桿菌可增加自動誘導物（Autoinducer，AI）-2的水平[31-32]。2018年，Kuehnast T等[30]首次對涵蓋所有六種痤瘡丙酸桿菌種系型的58種不同皮膚或皮膚外感染分離物進行了比較分析，結果表明生物膜的形成與種系型相關，而不是與解剖部位相關。IA1菌株，在微量滴定板分析中顯示出最高的生物膜量，其次是IA2和Ⅱ系統型菌株。種系型Ⅲ形成生物膜，但結構不太明確，而IB和Ⅱ菌株顯示出最復雜的三維形態。

2 痤瘡丙酸桿菌與皮膚健康

痤瘡丙酸桿菌作為豐度較高的皮膚常駐菌和優勢菌群，在維護皮膚健康中發揮作用。痤瘡丙酸桿菌在油性部位豐度占主導地位，并且在健康個體皮脂腺部位具有相對穩定性。近期，痤瘡丙酸桿菌被認為是健康人體皮膚微生物的前哨菌，它不僅維護皮膚穩態，其結構的改變與失衡也會引發皮膚疾病[33-37]。

2.1 皮膚化學屏障：皮膚共生菌都有自己適應的生態位，并且在適應的生態位占據優勢[37]。痤瘡丙酸桿菌被認為是一種有益的共生菌。通過發酵代謝產物來占據生態位優勢地位，如產生短鏈脂肪酸（SCFAs），主要是丙酸、異丁酸和異戊酸。在健康皮膚中，痤瘡丙酸桿菌代謝的SCFAs可以降低皮膚環境pH值，從而限制毛囊皮脂腺部位耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生長；痤瘡丙酸桿菌代謝的丙酸是一種已知的具有抗菌活性的SCFAs，很多病原菌對丙酸耐受性很低，如其可以通過代謝產生的丙酸來抑制金黃色葡萄球菌在皮膚傷口的定植[38]；這些SCFAs還可以通過降低表皮葡萄球菌形成生物膜的能力以減低其抗生素耐藥性。

pH是維持皮膚健康的又一重要生理參數，皮膚pH值參與正常代謝的酶以及皮膚表面的微生物。皮膚表面pH值過高，皮膚對水通透的屏障功能越低，角質層的致密性和黏合性也會降低，從而致敏原、化學物質和微生物容易進入機體而導致過敏、中毒和感染。并且皮膚表面pH過高，其表面微生物易產生與釋放過敏原，引起炎癥反應。pH過低則皮膚角質層變薄，毛細血管增生，導致皮膚敏感。痤瘡丙酸桿菌可通過分泌甘油三酯脂肪酶分解多余的皮脂，并且代謝產生短鏈脂肪酸，主要是乙酸、丙酸和丁酸，以維護皮膚正常酸性表面，但SCFAs對皮膚是否有其他影響尚不清楚[38]。

2.2 皮膚生物學屏障：痤瘡丙酸桿菌通過產生細菌素來抑制病原菌的繁殖。在體外實驗研究中發現，痤瘡丙酸桿菌產生的細菌素對丙酸桿菌、乳酸菌、革蘭氏陰性菌和酵母菌的強致病性菌株有直接作用。這一過程可能在體內有保護毛囊皮脂腺單位和分泌管免受病原微生物侵害的作用；痤瘡丙酸桿菌產生的cutimycin對金黃色葡萄球菌具有抗菌活性，但是對放線菌門不表現抗菌活性，這也體現了痤瘡丙酸桿菌的選擇性生態位競爭。研究發現丙酸桿菌素不但能夠抑制部分革蘭氏陽性菌，而且對絕大多數革蘭氏陰性菌和霉菌具有良好的抑制和殺滅作用[39-40]。目前報道過的丙酸桿菌素主要有5種，即丙酸桿菌素PLG-1、丙酸桿菌素T1、丙酸桿菌素JenseniiG、丙酸桿菌素SMl和丙酸桿菌素MicrogardTM[41]。

2.3 免疫調節：固有免疫系統是抵御外來物種的第一道防線，獲得性免疫積極參與其中，角質形成細胞在宿主免疫過程中扮演重要角色[42]。皮膚細胞表達了許多模式識別受體（Pattern recognition receptor，PRR），包括Toll樣受體（TLR）和蛋白酶激活受體（Protease-activated receptor，PAR），它們通過識別不同的保守分子實體來識別微生物。在穩定狀態下表達大量抗菌肽、細胞因子（INF-γ、IL-8、IL-12、TNF、IL-1、MMPs）和趨化因子的同時，PRR的激活可以快速增加這些分子的表達，從而產生直接的抗菌作用以及補充和培養額外的免疫細胞[43]。研究發現，痤瘡丙酸桿菌是人類中性粒細胞內炎癥小體的強激活劑，并表現出不同來源的痤瘡丙酸桿菌菌株具有不同的激活能力。不同的痤瘡丙酸桿菌菌株會導致不同的炎癥反應，其中Ⅲ型具有最高的促炎潛力。痤瘡丙酸桿菌通過上調人單核細胞中IL-1β的表達，而成為炎癥反應的誘導劑。Toll樣受體-2（TLR2）和NLRP3對炎癥小體和半胱天冬酶-1的激活，是產生促炎細胞因子IL-1β，以及INF-γ、IL-1α、IL-6和TNF-α所必需的[44]。角質形成細胞在與痤瘡丙酸桿菌相互作用中自噬活力增強，增強皮膚抗菌能力[45]。痤瘡丙酸桿菌在體內還可以促進T輔助性細胞1（Th1）細胞的激活，體內Th1/Th2平衡對于維持皮膚正常的免疫功能起著重要作用，特應性皮炎就表現為Th1/Th2平衡向Th2細胞因子表達轉變，特應性皮炎皮膚菌群分析顯示，痤瘡丙酸桿菌豐度降低[46]。

2.4 損傷修護：皮膚暴露于紫外線輻射產生活性氧（Reactive oxygen species，ROS），打破皮膚內氧化-抗氧化平衡，過多的ROS發生氧化應激，導致脂質、蛋白質和DNA損害造成皮膚細胞損傷[47]。研究發現，痤瘡丙酸桿菌可分泌一種自由基加氧酶（Radical oxygenase of Propionibacterium acnes，RoxP）。體外實驗顯示，RoxP可以提高ROS應激下單核細胞和角質形成細胞的活力，從而緩解ROS帶來的氧化應激[48]。光線性角化病（Actinic keratosis，AK）中，宿主抗氧化功能存在缺陷，并且在AK感染處，痤瘡丙酸桿菌數量減少，皮膚RoxP水平也顯著低于健康區域[49-50]。痤瘡丙酸桿菌適應性極強，能適應多種復雜環境，并使其細胞壁免受中性粒細胞和巨噬細胞的降解，它還能抑制T細胞激活，具有慢性感染性質[5]。

3 痤瘡丙酸桿菌與疾病

痤瘡丙酸桿菌為正常皮膚菌群的主要共生菌，它也是機會致病菌，在寄居部位發生改變、機體免疫功能下降或其他條件改變時，能夠引起疾病。

3.1 炎癥性皮膚病：炎癥性皮膚病是由固有免疫系統的異常應答、各種炎癥性細胞因子及其靶細胞（角質形成細胞）介導的炎癥性疾病，是皮膚病中呈高發病率的一類疾病，如銀屑病、特應性皮炎（Atopic dermatitis，AD）、接觸性皮炎、酒渣鼻、脂溢性皮炎以及其他炎癥性皮膚病，其特點是慢性、多復發、劇烈瘙癢及多形性皮疹癥狀，伴有皮膚屏障損傷等特點，其發病機制尚不明確，可能與遺傳、免疫、環境、感染、精神心理等諸多因素相關。傳統平板凝膠培養法和高通量宏基因組法檢測證明，這些炎癥性皮膚病皮損區域均存在菌群紊亂。

皮膚微生物菌群，作為皮膚生物學屏障，是皮膚屏障的主要功能之一。皮膚微生物菌群與皮膚化學屏障和物理屏障（水合度、經皮水分丟失等）相輔相成，即常駐和/或暫時性細菌種群與宿主之間存在平衡的相互作用。炎癥性皮膚病潛在的病理生物學或由遺傳決定的角質層特性變化可能導致生物失調，從而改變共生物種的豐度和多樣性，擾亂皮膚屏障功能，加重炎癥性皮膚病。健康狀態下，痤瘡丙酸桿菌有助于拮抗金黃色葡萄球菌和化膿鏈球菌等病原體，適合于表皮葡萄球菌和棒狀桿菌等毒性較低的葡萄球菌菌株共同生長。由于痤瘡丙酸桿菌為嗜脂菌，當皮膚屏障受到傷害出現油脂量較少或較多，均影響到痤瘡丙酸桿菌的豐度。當然，固有免疫也可能影響痤瘡丙酸桿菌的自然生長，導致炎癥性皮膚微生態失調，研究發現不僅僅發生在細菌之間，還發生在細菌和共生真菌菌株之間的不平衡[5]。

3.1.1 特應性皮炎：特應性皮炎俗稱濕疹或接觸性皮炎，是一種最常見的慢性炎癥性皮膚病，以干燥、濕疹樣皮損、瘙癢、免疫失調、表皮屏障功能障礙以及IgE介導的對食物和環境過敏原致病為特征。皮膚微生物群失調會促進特應性皮炎發展和嚴重程度，金黃色葡萄球菌是引發特應性皮炎的主要病原菌。將特應性皮炎皮損區與健康人皮膚菌群進行對比，痤瘡丙酸桿菌豐度下降，表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌豐度增加。人類皮膚共生細菌產生的細菌素可以預防金黃色葡萄球菌，而在AD患者中缺乏細菌素。另外，在AD皮損處，Th2上調可能也與痤瘡丙酸桿菌減少有關[51-57]。

3.1.2 酒渣鼻：酒渣鼻是一種慢性炎癥性皮膚病，特征性表現為面部毛細血管擴張性紅斑、炎癥性丘疹和膿皰的組合。有研究表明，痤瘡丙酸桿菌失衡與相對豐度的喪失也與酒渣鼻有關，并且與酒渣鼻的嚴重程度相關[57]。

3.1.3 銀屑病：銀屑病俗稱牛皮癬，表現為角質形成細胞過度增殖以及炎癥增加，一般認為銀屑病是一種自身免疫性疾病。由于銀屑病皮膚嚴重缺乏脂質，導致皮膚菌群失調，與健康人群相比，銀屑病皮損區微生物群落發生變化，優勢屬丙酸桿菌、棒狀桿菌、表皮葡萄球菌的失衡，其中丙酸桿菌豐度降低。痤瘡丙酸桿菌的減少，導致毛囊內競爭物種失衡，如假單胞菌的機會性感染增加[58-59]。

3.1.4 尋常痤瘡：尋常痤瘡是一種累及毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性疾病，病因和發病機制復雜，如皮脂分泌增加、毛囊角化、微生物定植、炎癥和激素等因素參與該病的發生發展，及多種激素通路，包括雄激素、胰島素樣生長因子1（Insulin-like growth factors 1，IGF-1）、雌激素和皮質類固醇也涉及其中。傳統上認為，正常生理狀態下，宿主調控痤瘡丙酸桿菌生長，在特殊生理狀態下，皮脂腺分泌增加，引起痤瘡丙酸桿菌大量繁殖并促發炎癥，從而引發痤瘡形成。痤瘡丙酸桿菌被認為通過其在毛皮脂毛囊中啟動炎癥反應的能力參與痤瘡的炎癥期。已證明痤瘡丙酸桿菌可誘導單核細胞和角質形成細胞釋放促炎細胞因子，包括IL-1β、IL-8和IL-12以及TNF-α，并激活和上調Toll樣受體2和4。此外，從痤瘡桿菌中釋放各種宿主降解酶，如蛋白酶、脂肪酶和透明質酸酶，可導致炎癥和皮脂腺單元受損。痤瘡桿菌引起的損傷激活了經典和替代補體途徑，分泌成分充當中性粒細胞趨化因子。最近一項使用MLST的研究提出，某些痤瘡丙酸桿菌譜系與痤瘡有關，而其他譜系與健康皮膚有關的可能性。同樣，不同的痤瘡丙酸桿菌菌株在胞外蛋白的產生和誘導皮脂細胞免疫反應的能力方面也不同。

但近年來的研究顯示，痤瘡丙酸桿菌的調控并非單純依賴于宿主，也受到菌群自身豐度大小以及與其他菌群之間比例調控。在特殊生理狀態下，過度分泌的皮脂導致毛囊堵塞、壓力增加、氧分壓降低，從而導致菌群代謝失衡，厭氧菌得到進一步提升，好氧菌受到壓制；形成生物膜，釋放促炎因子和細胞毒性因子，這些來自不同菌群的、復合代謝物促進局部組織炎癥發生、發展形成痤瘡[27]。在皮膚微生物群中，痤瘡丙酸桿菌與表皮葡萄球菌之間的不平衡，能夠誘導炎癥相關標記物的激活，例如IL-1ra、IL-6、IL-8、G-CSF和分子C5/C5a、可溶性CD14 MIP-3β、Serpin E1、VCAM-1和β-防御素-2。此外，在誘導炎癥相關標記物尤其是IL-6方面，表皮葡萄球菌似乎比痤瘡丙酸桿菌發揮更重要的作用[60]。

3.2 皮膚外感染：痤瘡丙酸桿菌屬于厭氧菌和兼性厭氧菌、機會致病菌，為其生境異位致病奠定了基礎。手術和留置醫療器械相關的術后感染，如牙科感染、心內膜炎、眼內炎、前列腺炎、腦脊髓炎、假肢關節感染、骨髓炎和以炎性骨疾病為特征的SAPHO綜合征等多種疾病病灶中，可以分離出來痤瘡丙酸桿菌。

在體外和體內，痤瘡丙酸桿菌能夠在許多醫療設備上形成生物膜。基因組序列揭示了三個單獨的基因簇，它們編碼參與細胞外多糖生物合成的酶和生物膜形成所需的黏附蛋白，為形成生物膜打下基礎。痤瘡丙酸桿菌能夠在厭氧條件下存活長達8個月，這表明它也可以在低氧化電位的人體組織中持續存在。痤瘡丙酸桿菌可以在肺泡巨噬細胞內存活，并在前列腺癌患者前列腺組織的細胞內觀察到。前列腺上皮細胞的感染刺激炎癥細胞因子和趨化因子的上調，長期感染導致細胞轉化。在腎結節病患者的組織中觀察到痤瘡丙酸桿菌的細胞內成分[61]。

3.3 發病機制：痤瘡丙酸桿菌不同類型之間，疾病相關性的差異以及遺傳和蛋白質表達的差異已得到充分證實。然而，目前尚不清楚這些因素如何影響人類宿主，導致不同的疾病發病機制。使用人角質形成細胞以及人皮脂細胞系，研究IA型、IB型和Ⅱ型痤瘡丙酸桿菌刺激引起的不同炎癥反應模式，結果顯示Ⅱ型痤瘡丙酸桿菌菌株引起角質形成細胞中炎癥細胞因子IL-8水平升高，而IA型菌株引起較高的內披蛋白；在皮脂細胞中，IA型和IB型菌株比Ⅱ型菌株誘導更多的β-防御素反應。對于皮膚外的痤瘡丙酸桿菌感染，有人研究了不同痤瘡丙酸桿菌菌株對宿主外周血單個核細胞中IFN-γ、IL-8和IL-12誘導的影響，結果顯示不同痤瘡丙酸桿菌菌株引起的細胞因子誘導譜相似，但在痤瘡患者的外周血單個核細胞中，這些細胞因子的水平要高得多。使用細胞侵襲試驗檢測痤瘡丙酸桿菌類型之間的差異，發現71%的Ⅰ型痤瘡丙酸桿菌具有侵襲性，但沒有發現Ⅱ型菌株具有侵襲性[61-62]。

4 小結

痤瘡丙酸桿菌是人類的共生菌、有益菌，在某種生理條件下或“被迫”遷移時對機體有害，即稱為機會致病菌。痤瘡丙酸桿菌是一個大家族，擁有不同的類型和不同的致病性，它們形成生物膜能力以及群體感應水平與其致病性的毒力密切相關。對不同痤瘡丙酸桿菌菌株的免疫效應、成膜機制以及群體感應等研究逐漸成為熱點，為進一步了解不同類型的不同致病性，以及對其致病性的預防和治療提供科學依據。

[參考文獻]

[1]顧思逸，章欣.尋常性痤瘡治療的研究進展[J].中國美容醫學， 2019，28（12）：170-173.

[2]許德田，鄭捷，王秀麗.痤瘡丙酸桿菌更名為Cutibacterium acnes相關問題的探討[J].中華皮膚科雜志，2020，（11）：948-949.

[3]Scholz C F P， Kilian M. The natural history of cutaneous Propionibacteria， and reclassification of selected species within the genus Propionibacterium to the proposed novel genera Acidipropionibacterium gen. nov.， Cutibacterium gen. nov. and Pseudopropionibacterium gen. nov[J]. Int J Syst Evol Microbiol， 2016， 66（11）： 4422-4432.

[4]Kemeny L， Berggren L， Dossenbach M， et al. Efficacy and safety of ixekizumab in patients with plaque psoriasis across different degrees of disease severity： results from UNCOVER-2 and UNCOVER-3[J]. J Dermatolog Treat， 2019， 30（1）： 19-26.

[5]張智，滕婷婷，程奕星.痤瘡丙酸桿菌生理生化特性及其致病性綜述[J].當代醫學， 2008， 142：12-14.

[6]Hall G S， Pratt-Rippin K， Meisler D M， et al. Growth curve for Propionibacterium acnes[J]. Curr Eye Res， 1994， 13（6）： 465-466.

[7]Tang Yi-Wei， Sussman Max， Liu Dongyou， et al. Molecular Medical Microbiology[M]. 2nd Ed， London： Academic Press， 2015：837-856.

[8]Johnson J L， Cummins C S. Cell wall composition and deoxyribonucleic acid similarities among the anaerobic coryneforms， classical Propionibacteria， and strains of Arachnia propionica[J]. J Bacteriol， 1972， 109（3）： 1047-1066.

[9]Webster G， Cummins C J J O C M. Use of bacteriophage typing to distinguish Propionibacterium acne types Ⅰ and Ⅱ[J]. J Clin Microbiol， 1978， 7（1）： 84-90.

[10]Kishishita M U T， Ozaki Y， Et A L. Biotyping of Propionibacterium acnes isolated from normal facial skin[J]. Appl Environ Microbiol， 1979， 38（4）： 585-589.

[11]Mcdowell A， Valanne S， Ramage G， et al. Propionibacterium acnes types I and II represent phylogenetically distinct groups[J]. J Clin Microbiol， 2005， 43（1）： 326-334.

[12]Maiden M C， Bygraves J A， Feil E， et al. Multilocus sequence typing： a portable approach to the identification of clones within populations of pathogenic microorganisms[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 1998， 95（6）： 3140-3145.

[13]Lomholt H B， Kilian M J P O. Population genetic analysis of Propionibacterium acnes identifies a subpopulation and epidemic clones associated with acne[J]. Plos One， 2010， 5（8）： e12277.

[14]Scholz C F， Jensen A， Lomholt H B， et al. A novel high-resolution single locus sequence typing scheme for mixed populations of Propionibacterium acnes in vivo[J]. PLoS One， 2014， 9（8）： e104199.

[15]Dreno B， Pecastaings S， Corvec S， et al. Cutibacterium acnes （Propionibacterium acnes） and acne vulgaris： a brief look at the latest updates [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol， 2018， 32（Suppl 2）： 5-14.

[16]Fitz-gibbon S， Tomida S， Chiu B H， et al. Propionibacterium acnes strain populations in the human skin microbiome associated with acne [J]. J Invest Dermatol， 2013， 133（9）： 2152-2160.

[17]Tomida S， Nguyen L， Chiu B H， et al. Pan-genome and comparative genome analyses of Propionibacterium acnes reveal its genomic diversity in the healthy and diseased human skin microbiome[J]. mBio， 2013， 4（3）： e00003-13.

[18]楊娥，李歡，劉艷，等.痤瘡患者和健康人群痤瘡丙酸桿菌多序列位點分型分子流行病學研究[J].中國美容醫學，2018， 27（10）：125-128.

[19]Mcdowell A， Barnard E， Liu J， et al. Emendation of Propionibacterium acnes subsp. acnes （Deiko et al. 2015） and proposal of Propionibacterium acnes type II as Propionibacterium acnes subsp. defendens subsp. nov [J]. Int J Syst Evol Microbiol， 2016， 66（12）： 5358-5365.

[20]S?rensen M， Mak T N， Hurwitz R， et al. Mutagenesis of Propionibacterium acnes and analysis of two CAMP factor knock-out mutants[J]. J Microbiol Methods， 2010， 83（2）： 211-216.

[21]Johnson T， Kang D， Barnard E， et al. Strain-level differences in porphyrin production and regulation in Propionibacterium acnes elucidate disease associations[J]. Msphere， 2016， 1（1）： e00023-15.

[22]Bek-thomsen M， Lomholt H B， Scavenius C， et al. Proteome analysis of human sebaceous follicle infundibula extracted from healthy and acne-affected skin [J]. Plos One， 2014，9（9）：e107908.

[23]Jasson F， Nagy I， Knol A C， et al. Different strains of Propionibacterium acnes modulate differently the cutaneous innate immunity[J]. Exp Dermatol， 2013， 22（9）： 587-592.

[24]Burkhart C N， Burkhart C G J I J O D. Genome sequence of Propionibacterium acnes reveals immunogenic and surface-associated genes confirming existence of the acne biofilm[J]. Int J Dermatol Venereol， 2006， 45（7）： 872.

[25]Rozas M， Ruijter A， Fabrega M J， et al. From dysbiosis to healthy skin： major contributions of Cutibacterium acnes to skin homeostasis[J]. Microorganisms， 2021， 9（3）： 628.

[26]Christensen G J M， Brüggemann H J B M. Bacterial skin commensals and their role as host guardians[J]. Benef Microbes， 2014，5（2）：201-215.

[27]O'neill A M， Gallo R L. Host-microbiome interactions and recent progress into understanding the biology of acne vulgaris[J]. Microbiome， 2018， 6（1）： 177.

[28]Cogen A， Nizet V， Gallo R L. Skin microbiota： a source of disease or defence？[J]. Br J Dermatol， 2008， 158（3）： 442-455.

[29]Chudzik A， Migda? P， Pa?ciak M. Different Cutibacterium acnes phylotypes release distinct extracellular vesicles[J]. Int J Mol Sci， 2022， 23（10）： 5797.

[30]Kuehnast T， Cakar F， Weinhupl T， et al. Comparative analyses of biofilm formation among different Cutibacterium acnes isolates[J]. Int J Med Microbiol， 2018， 308（8）： 1027-1035.

[31]Lwin S M， Kimber I， McFadden J P. Acne， quorum sensing and danger[J]. Clin Exp Dermatol， 2014， 39（2）： 162-167.

[32]Jahns A C， Alexeyev O A. Three dimensional distribution of Propionibacterium acnes biofilms in human skin[J]. Exp Dermatol， 2014， 23（9）： 687-689.

[33]Findley K， Oh J， Yang J， et al. Topographic diversity of fungal and bacterial communities in human skin [J]. Nature， 2013， 498（7454）： 367-370.

[34]Ying S， Zeng D N， Chi L， et al. The influence of age and gender on skin-associated microbial communities in urban and rural human populations[J]. PLoS One， 2015， 10（10）： e0141842.

[35]Oh J， Byrd A L， Park M， et al. Temporal stability of the human skin microbiome[J]. Cell， 2016， 165（4）： 854-866.

[36]Schommer N N， Gallo R L. Structure and function of the human skin microbiome[J]. Trends Microbiol， 2013， 21（12）： 660-668.

[37]Grice E A. The skin microbiome： potential for novel diagnostic and therapeutic approaches to cutaneous disease[J]. Semin Cutan Med Surg， 2014， 33（2）： 98-103.

[38]Byrd A L， Belkaid Y， Segre J A. The human skin microbiome[J]. Nat Rev Microbiol， 2018， 16（3）：143-155.

[39]Claesen J， Spagnolo J B， Ramos S F， et al. A Cutibacterium acnes antibiotic modulates human skin microbiota composition in hair follicles[J]. Sci Transl Med， 2020， 12（570）： eaay5445.

[40]Megyeri K， Orosz L， Bolla S， et al. Propionibacterium acnes induces autophagy in keratinocytes： involvement of multiple mechanisms[J]. J Invest Dermatol， 2018， 138（4）： 750-759.

[41]馬悅培，高紅亮，常忠義，等.不同初始pH對丙酸桿菌細菌素發酵的影響[J].食品工業科技， 2010， 5： 215-217.

[42]郝飛，鐘華.模式識別受體與皮膚病[J].國際皮膚性病學雜志， 2012， 38（4）： 209-210.

[43]王飛燕，馬善波，陳雨菡，等.固有免疫在特應性皮炎發病機制中調控作用的研究進展[J].中國藥師，2022，25（9）：1619-1624.

[44]Dréno B， Pécastaings S， Corvec S， et al. Cutibacterium acnes （Propionibacterium acnes） and acne vulgaris： a brief look at the latest updates[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol， 2018， 32 Suppl 2： 5-14.

[45]Nomura I， Goleva E， Howell M D， et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis， as compared to psoriasis， skin prevents induction of innate immune response genes[J]. J Immunol， 2003， 171（6）： 3262-3269.

[46] Dréno B. What is new in the pathophysiology of acne， an overview[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol， 2017， 31 Suppl 5：8-12.

[47]Liu-Smith F， Jia J， Zheng Y. UV-induced molecular signaling differences in melanoma and non-melanoma skin cancer[J]. Adv Exp Med Biol， 2017， 996：27-40.

[48]Allhorn M， Arve S， Bruggemann H， et al. A novel enzyme with antioxidant capacity produced by the ubiquitous skin colonizer Propionibacterium acnes[J]. Sci Rep， 2016， 6： 36412.

[49]Wood D L， Lachner N， Tan J M， et al. A natural history of actinic keratosis and cutaneous squamous cell carcinoma microbiomes[J]. mBio， 2018， 9（5）： e01432-18.

[50]Ertürk G， Hedstr?m M， Mattiasson B， et al. Highly sensitive detection and quantification of the secreted bacterial benevolence factor RoxP using a capacitive biosensor： A possible early detection system for oxidative skin diseases[J]. PLoS One， 2018， 13（3）： e0193754.

[51]Lee H J， Lee S H. Epidermal permeability barrier defects and barrier repair therapy in atopic dermatitis[J]. Allergy Asthma Immunol Res， 2014， 6（4）： 276-287.

[52]Williams M R， Gallo R L. Evidence that human skin microbiome dysbiosis promotes atopic dermatitis[J]. J Invest Dermatol， 2017， 137（12）： 2460-2461.

[53]Nakatsuji T， Chen T H， Narala S， et al. Antimicrobials from human skin commensal bacteria protect against Staphylococcus aureus and are deficient in atopic dermatitis[J]. Sci Transl Med， 2017， 9（378）： eaah4680.

[54]Francuzik W， Franke K， Schumann RR， et al. Propionibacterium acnes abundance correlates inversely with staphylococcus aureus： data from atopic dermatitis skin microbiome[J]. Acta Derm Venereol， 2018， 98（5）： 490-495.

[55]Nomura I， Gao B， Boguniewicz M， et al. Distinct patterns of gene expression in the skin lesions of atopic dermatitis and psoriasis： a gene microarray analysis[J]. J Allergy Clin Immunol， 2003， 112（6）： 1195-202.

[56]Nomura I， Goleva E， Howell M D， et al. Cytokine milieu of atopic dermatitis， as compared to psoriasis， skin prevents induction of innate immune response genes[J]. J Immunol， 2003， 171（6）： 3262-3269.

[57]Wang R， Farhat M， Na J， et al. Bacterial and fungal microbiome characterization in patients with rosacea and healthy controls[J]. Br J Dermatol， 2020， 183（6）： 1112-1114.

[58]Fahlén A， Engstrand L， Baker B S， et al. Comparison of bacterial microbiota in skin biopsies from normal and psoriatic skin[J]. Arch Dermatol Res， 2012， 304（1）： 15-22.

[59]Alekseyenko A V， Perez-perez G I， de Souza A， et al. Community differentiation of the cutaneous microbiota in psoriasis[J]. Microbiome， 2013， 1（1）： 1-17.

[60]Dagnelie M A， Corvec S， Timon-David E， et al. Cutibacterium acnes and Staphylococcus epidermidis： the unmissable modulators of skin inflammatory response[J]. Exp Dermatol， 2022， 31（3）： 406-412.

[61]Perry A， Lambert P. Propionibacterium acnes： infection beyond the skin[J]. Expert Rev Anti Infect Ther， 2011， 9（12）： 1149-1156.

[62]Achermann Y， Goldstein E J， Coenye T， et al. Propionibacterium acnes： from commensal to opportunistic biofilm-associated implant pathogen[J]. Clin Microbiol Rev， 2014， 27（3）： 419-440.

[收稿日期]2022-11-21

本文引用格式：牛鈺杰，馬來記，楊素珍，等.痤瘡丙酸桿菌與皮膚健康的相關研究進展[J].中國美容醫學，2024，33（8）：187-193.