不穩定型心絞痛圍術期應用調脾護心法治療的效果及其作用機制

摘要目的：通過回顧性研究觀察不穩定型心絞痛圍術期應用調脾護心法治療的臨床療效，運用數據挖掘、網絡藥理學分析用藥規律及作用機制。方法：選取2020年9月—2022年9月安徽中醫藥大學第一附屬醫院收治的不穩定型心絞痛圍術期病人400例，分為中藥組（372例）和非中藥組（28例），非中藥組采用西醫常規治療，中藥組在非中藥組基礎上加用調脾護心法中藥湯劑治療，手術前后均每天服用2次，每次200 mL。比較兩組中醫證候積分和心絞痛癥狀改善情況；運用數據挖掘總結中藥組處方用藥規律，網絡藥理學分析核心處方作用靶點。結果：治療后，中藥組中醫證候積分低于非中藥組（P＜0.05），心絞痛癥狀療效優于非中藥組（P＜0.05）。數據挖掘共篩選出調脾護心法醫案372例，核心藥物83味，藥性以溫熱為主，溫性藥物最多，藥味酸、苦、甘為主，共占 73.40%；聚類分析發現以“白術、陳皮、茯苓、廣木香、蒲公英、酸棗仁、炙甘草、炙遠志”為核心處方；網絡藥理學分析：生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18核心中藥成分185個；對19個交集基因進行基因本體（GO）分析，發現在細胞組分方面主要與胞質部分、細胞外圍、質膜、內膜系統等相關；在分子功能方面與酶結合、信號受體結合等密切聯系；在生物學過程方面主要與細胞對化學刺激的反應、定位調控等有關；京都基因與基因組百科全書（KEGG）發現其與晚期糖基化終產物及其受體（AGE-RAGE）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、白細胞介素-17（IL-17）信號通路、腫瘤壞死因子（TNF）信號通路等密切相關。結論：在常規治療基礎上，運用調脾護心法干預不穩定型心絞痛圍術期病人可以提高臨床療效，處方核心藥物是白術、陳皮、茯苓、廣木香、蒲公英、酸棗仁、炙甘草、炙遠志，其作用機制可能與AGE-RAGE、MAPK、IL-17、TNF信號通路相關。

關鍵詞不穩定型心絞痛；圍術期；調脾護心法；中醫證候積分；數據挖掘；網絡藥理學

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.15.005

Clinical Efficacy and Mechanism of Regulating Spleen and Protecting Heart for the Treatment of Unstable Angina Pectoris during Perioperative Period

FANG Caijing， LIU Pan， GUO Yanwu， DAI Xiaohua

The First Clinical Medical College， Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230031， Anhui， China

Corresponding AuthorDAI Xiaohua， E-mail： xin_d3980@163.com

AbstractObjective：To observe the clinical efficacy of regulating spleen and protecting heart for the treatment of unstable angina pectoris in perioperative period by retrospective study，and to analyze the rule of medication and mechanism of action by data mining and network pharmacology.Methods：Four hundred perioperative patients with unstable angina pectoris were divided into the traditional Chinese medicine group（372 cases） and the non-traditional Chinese medicine group（28 cases）.The patients of non-traditional Chinese medicine group were treated with conventional Western medicine，and the patients of traditional Chinese medicine group were treated with traditional Chinese medicine of regulating spleen and preserving heart on the basis of the non-traditional Chinese medicine group，they were treated with 200 mL twice a day before and after surgery.The traditional Chinese medicine syndrome scores and angina pectoris symptoms were compared between the two groups.Data mining was used to summarize the prescription rules of traditional Chinese medicine group，and network pharmacology was used to analyze the core prescription action targets.Results：After treatment，the traditional Chinese medicine syndrome score in the traditional Chinese medicine group was less than that in the non-traditional Chinese medicine group（P＜0.05）.The clinical efficacy of angina pectoris symptoms in the traditional Chinese medicine group was better than that in the non-traditional Chinese medicine group（P＜0.05）.A total of 372 cases of regulating spleen and protecting heart were selected by data mining，with 83 core drugs，mainly warm and hot drugs，warm drugs were the most，sour，bitter and sweet drugs，accounting for 73.40%.Cluster analysis found that the core prescriptions were \"white rhizoma，Pericarpium Citri Reticulatae，Poria，Radix Aucklandiae，Herba Taraxaci，Semen Ziziphi Spinosae，prepared licorice root，Radix Polygalae\".The results of network pharmacological analysis showed that oral bioavailability（OB）≥30%，drug-like（DL）≥0.18 core Chinese medicine components were 185.The gene ontology（GO） analysis of 19 overlapping genes showed that they were mainly related to cytoplasmic parts，cell periphery，plasma membrane and intima system in terms of cell components.In terms of molecular function，it was closely related to enzyme binding and signal receptor binding.In terms of biological process，it was mainly related to cell response to chemical stimulation and localization regulation.Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） found that it was closely related to late enamelation end products and their receptors（AGE-RAGE），mitogen activated protein kinase（MAPK），interleukin-17（IL-17） signaling pathway，tumor necrosis factor（TNF） signaling pathway.Conclusion：On the basis of conventional treatment，regulating spleen and protecting heart for the treatment of unstable angina pectoris could improve clinical efficacy.The core drugs prescribed were white rhizoma，Pericarpium Citri Reticulatae，Poria，Radix Aucklandiae，Herba Taraxaci，Semen Ziziphi Spinosae，prepared licorice root，Radix Polygalae.The mechanism of action might be related to AGE-RAGE，MAPK，IL-17，and TNF signaling pathways.

Keywordsunstable angina pectoris; perioperative period; regulating spleen and protecting heart; traditional Chinese medicine syndrome score; data mining; network pharmacology

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病主要特征是冠狀動脈供血不足導致心肌缺血［1］。目前，治療方案以西醫為主，包括藥物治療、血運重建手術以及介入治療等［2］。盡管，經皮冠狀動脈介入術（PCI）可以快速恢復冠狀動脈血流，但是，PCI圍術期病人面臨一些并發癥，如出血、感染、慢血流、血管內再狹窄和支架血栓形成等。目前臨床已采取了多種措施，如在術前和術后給予抗血小板聚集治療，以減少血栓的形成；采用藥物洗脫支架和藥物涂層支架等技術，減少血管再狹窄的發生；積極的心臟康復方案和藥物治療以改善心肌功能［3］，減少術后并發癥。但是這些方案單一，不能同時估計多種并發癥，藥物洗脫支架和藥物涂層支架治療本身就具有一定的風險。因此，在冠心病PCI圍術期進行更全面、更有效的干預才能減少并發癥，進而提高臨床療效。

中醫調脾護心法作為中醫藥治療冠心病的重要方法之一，具有多重功效［4］。首先，調脾護心法可以改善冠心病病人的心臟功能，增強心肌的耐受力，減輕心絞痛癥狀，提高生活質量［5］。其次，調脾護心法能夠調節體內的氣血運行，改善微循環，促進冠狀動脈血液供應，從而減少心肌缺血的發生［6］。此外，調脾護心法還能改善病人的消化功能，增加營養吸收，提高機體的免疫力和抗氧化能力，對術后恢復起到積極的促進作用［7］。本研究觀察不穩定型心絞痛病人圍術期應用調脾護心法治療的臨床療效，并總結中藥用藥規律，探索可能的作用途徑。

1資料與方法

1.1臨床回顧性研究

1.1.1資料來源

通過回顧性分析，納入2020年9月—2022年9月安徽中醫藥大學第一附屬醫院心血管內科病房收治的不穩定型心絞痛圍術期病人400例，分為中藥組（372例）和非中藥組（28例）。

1.1.2診斷標準

1）西醫診斷標準參照《急性冠狀動脈綜合征急診快速診治指南（2019）》［8］。2）中醫診斷及辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［9］、《中醫內科學》［10］，中醫診斷為胸痹心痛，辨證屬心脾兩虛者，主癥為胸痛、胸悶；次癥包括頭暈、失眠、多夢、食欲不振、腹脹、大便稀溏、倦怠乏力等；舌脈象：舌淡有齒痕或淡暗、苔薄白或微膩、脈細弱或細緩無力等。

1.1.3納入標準

西醫診斷為不穩定型心絞痛且已行冠狀動脈球囊擴張或支架植入術者；年齡35～80歲；中醫診斷為胸痹心痛，證型屬心脾兩虛證；簽署知情同意書者。

1.1.4排除標準

1）急性心肌梗死者；2）未行冠狀動脈球囊擴張或支架植入術者；3）合并其他血液系統、神經系統等重大疾病者；4）不符合中醫、西醫診斷標準者。

1.1.5治療方法

非中藥組采用西醫常規治療，包括阿司匹林腸溶片（拜耳藥業生產，國藥準字A20070002）100 mg，每日1次（術前累計服用總量≥300 mg）；替格瑞洛片（深圳信立泰藥業股份有限公司生產，國藥準字H20183320）90 mg，每日2次，首次劑量加倍；阿托伐他汀鈣片［齊魯制藥（海南）有限公司生產，國藥準字H20193143］10 mg，每日睡前1次；單硝酸異山梨酯片（魯南貝特制藥有限公司生產，國藥準字H10940039）20 mg，每日2次；根據病人心率、血壓及出血風險的具體情況使用β受體阻滯劑、腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARNI）/血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、低分子肝素等，如果病人有其他合并癥（如高血壓和糖尿病等），根據病情具體用藥，其他藥物的使用由觀察人員記錄在案。中藥組在非中藥組基礎上加用戴小華教授根據臨床辨證而制定的調脾護心法中藥湯劑，手術前后均每天服用2次，每次200 mL，中藥湯劑來自安徽中醫藥大學第一附屬醫院智慧煎藥中心。

1.1.6觀察指標

中醫證候積分：根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》治療［9］進行量表設計；根據病人胸痛、胸悶、頭暈、失眠、多夢、食欲不振、腹脹、大便稀溏、倦怠乏力癥狀，按無、輕、中、重分別計0、1、2、3分；心絞痛發作情況：記錄并比較治療前、治療1個月后病人心絞痛發作次數及心絞痛發作持續時間。

1.1.7療效評定標準

參考《實用內科學》［11］相關標準擬定。顯效：用藥后心絞痛癥狀基本消失，發作次數、疼痛程度以及持續時間減少≥80%，并且心電圖基本恢復正常；有效：用藥后心絞痛癥狀部分消失，發作次數、疼痛程度及持續時間減少50%～＜80%，并且心電圖相較于治療前有所改善；無效：用藥后臨床癥狀無明顯改善，發作次數、疼痛程度以及持續時間無變化甚至加重，心電圖也無改善。

1.2數據挖掘

1.2.1處方來源

處方來源于安徽中醫藥大學第一附屬醫院信息中心，檢索目標為上述回顧性研究中戴小華教授以調脾護心法干預不穩定型心絞痛圍術期病人中藥處方372首。

1.2.2方法

1）將上述檢索得到的372首處方錄入Excel軟件；2）數據錄入無誤后，鎖定數據庫，并將數據導出為SPSS數據庫格式文件。SPSS Statistic 24.0軟件對數據資料進行聚類分析。聚類分析：聚類分析→系統聚類分析→聚類方法（Pearson相關）→核心處方。

1.3網絡藥理學分析

1.3.1核心處方藥物成分及靶點獲取

通過中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP，https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）數據庫以生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18為篩選條件，獲取核心處方中藥的成分及相應作用靶點。

1.3.2疾病的基因靶點篩選和交集基因獲取

通過GeneCards（https：//www.genecards.org/）、OMIM（https：//www.omim.org/）、DurgBank（https：//go.drugbank.com/）平臺獲取疾病相關靶點，以Score≥5為篩選條件獲取不穩定型心絞痛相關靶點，通過Excel取藥物和疾病交集差異基因（differentially expressed genes，DEGs）。

1.3.3構造“中藥成分-靶點”網絡圖

通過UniProt數據庫轉換基因名，設置計算機分析格式，導入Cytoscape 3.8.0軟件根據度值（Degree）調整靶點圖形、顏色、透明度和大小，構造中藥成分-靶點互作網絡圖。

1.3.4蛋白互作分析和核心靶點獲取

通過STRING（https：//string-db.org/）平臺，導入交集基因，設置對象為（homo sapiens）、取置信度0.40，隱藏游離基因節點，得到蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）網絡圖。結果導入Cytoscape 3.8.0軟件，根據Degree值篩選核心成分、靶點。

1.3.5基因本體（GO）功能和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析

使用David（https：//david.ncifcrf.gov/）數據庫將基因名轉換為ENSG ID，通過OMIC Share平臺進行GO功能、KEGG通路富集分析，將所得交集靶點導入基因列表中，制作GO和KEGG Pathway氣泡圖。

1.4統計學處理

使用SPSS 24.0軟件進行統計分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；定性資料采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1臨床回顧性研究結果

2.1.1兩組病人一般資料比較

兩組病人性別、年齡、病程、基礎病因等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

2.1.2兩組治療前后中醫證候積分比較（見表2）

2.1.3兩組臨床療效比較（見表3）

2.2數據挖掘結果

本研究共納入調脾護心法醫案372例，涉及藥物83味，平均每案12味藥。為歸納出最核心的處方，現依據頻數從高到低取前16味進行聚類分析（使用頻率＞20%），結合用藥經驗可產生如“白術、陳皮、茯苓、廣木香、蒲公英、酸棗仁、炙甘草、炙遠志”“半夏、赤芍、黨參、麥冬、五味子、人參、丹參、三七”等類似層級聚類結果，參照中醫對不穩定型心絞痛的辨證論治可歸納出核心處方為“白術、陳皮、茯苓、廣木香、蒲公英、酸棗仁、炙甘草、炙遠志”。詳見圖1、圖2。藥物使用具體頻次柱狀圖見圖3。對83味中藥的四氣五味進行統計，四氣以溫熱為主，其中溫性藥物最多，占 24.69%，微寒藥最少，占7.50%。五味以酸、苦、甘為主，共占 73.40%，其中，酸味藥最多，占27.39%，咸味藥最少，占9.04%，藥物四氣、五味雷達圖詳見圖4、圖5。

2.3網絡藥理學研究結果

2.3.1中藥有效成分篩選及基因名的轉換

經TCMSP數據庫以OB≥30%、DL≥0.18為標準得到核心處方中藥成分185個，依據Cytoscape中Degree值由高到低篩選出排名前10位的成分。詳見表4。

2.3.2疾病和交集基因的獲取

經GeneCards、OMIM、DurgBank平臺獲取“unstable angina pectoris”疾病靶點2 086個，其中最大Score評分為43.88分，最小評分為0.40。以Score≥5分的疾病靶點313個，藥物成分作用靶點231個，交集靶點43個。詳見圖6。

2.3.3構建“成分-靶點”網絡及關鍵化合物篩選

將基因數據導入Cytoscape 3.8.0軟件，得到“成分-靶點”網絡圖，共419個節點、1 974條邊。詳見圖7。

2.3.4構建PPI蛋白質-蛋白質互作網絡圖

以默認置信度Score≥0.4且最大相互作用數等于0作為限制條件，并選擇hide disconnected nodes in the network，分析后下載為TSV格式，規范化處理后導入Cytoscape 3.8.0中，借助Analyze Network進行交集基因數據整理、分析得到PPI網絡圖。詳見圖8。

2.3.5GO富集分析

對19個交集基因進行GO分析，發現其在細胞組分（cellular component，CC）上主要在胞質部分、細胞外圍、質膜、內膜系統等處富集；在分子功能（molecular function，MF）上主要在酶結合、信號受體結合、蛋白質二聚化活性、細胞因子受體結合等方面富集；在生物學過程（biological process，BP）中主要在細胞對化學刺激的反應、定位調控、轉運調控等方面富集。詳見圖9～圖11。

2.3.6KEGG富集分析

KEGG富集分析得知與交集DEGs相關的前30個信號通路，發現其與晚期糖基化終產物及其受體（AGE-RAGE）信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、白細胞介素17（IL-17）信號通路、腫瘤壞死因子（TNF）信號通路等密切相關。詳見圖12。

3討論

不穩定型心絞痛一種由冠狀動脈供血不足引起的心肌缺血疾病［12］。《中國心血管健康與疾病報告2020》［13］指出，截至2018年，我國冠心病人數達到了1 100萬人，心肌梗死也有250萬人，且冠心病的死亡率一直維持增加趨勢。目前，西醫在冠心病治療中起主導作用，主要包括藥物治療、血運重建手術和介入治療。盡管PCI術能迅速恢復冠狀動脈血流，但圍術期存在多種并發癥［14］。恰當的圍術期干預可以防止并發癥，提高病人的治療效果和預后［15］。中醫研究認為，不穩定型心絞痛心脾兩虛證的病機是心脾不足，心血運行不暢。調脾護心法是中藥治療冠心病的重要方法，可以改善微循環，促進冠狀動脈的血液供應，發揮治療作用［16］。有研究認為，恰當的圍術期干預方案有望改善病人預后［17］。本研究發現，與非中藥組相比，中藥組治療后中醫證候積分更低、心絞痛癥狀緩解更明顯。分析調脾護心法醫案發現，處方以溫熱為主，溫性藥物最多，藥味酸、苦、甘為主，聚類分析發現以“白術、陳皮、茯苓、廣木香、蒲公英、酸棗仁、炙甘草、炙遠志”為核心處方。中醫認為，脾為生血之源，心氣得溫則血脈暢通，并且酸甘藥物養血生血。溫熱性味的中藥在冠心病的治療中被廣泛應用，包括白術、陳皮、廣木香，可調節體內的氣機運行，緩解心絞痛癥狀［18］；酸味藥物如酸棗仁，甘性中藥如甘草、枸杞等，具有增強心臟的供氧能力、調節氣血循環、改善心臟功能等作用［19］。并且，核心中藥成分185個對應19個交集基因，發現CC主要與胞質部分、細胞外圍、質膜、內膜系統等相關；MF與酶結合、信號受體結合等密切聯系；BP主要與細胞對化學刺激的反應、定位調控等有關。在冠心病的機制研究中，這些方面的密切聯系具有重要意義。如胞質是細胞內部的液體基質，參與細胞代謝、信號傳導和細胞凋亡等過程［20］；細胞外蛋白、細胞外基質分子等可能與冠心病血管壁的成分和結構改變有關；質膜包裹細胞并起著保護和選擇性滲透的作用參與細胞信號傳導、離子平衡和血管舒縮等過程［21］。

交集基因信號通路分析發現其與AGE-RAGE、MAPK、IL-17、TNF信號通路等密切相關。有研究表明，AGE-RAGE信號通路參與冠心病的炎癥反應、內皮功能紊亂、氧化應激和血管平滑肌細胞增殖等過程［22］；MAPK信號通路參與了心肌細胞凋亡、炎癥反應、細胞增殖和斑塊形成［23］；IL-17、TNF信號通路在冠心病中扮演重要角色，與血管炎癥、斑塊形成和動脈粥樣硬化等過程有關［24］。這些信號通路的調控機制和相互關系，有助于深入了解冠心病的病理生理過程，為冠心病的治療和預防提供新的靶點和策略。

綜上所述，在常規治療基礎上，運用調脾護心法干預不穩定型心絞痛圍術期病人可以提高臨床療效。中藥處方以調護心脾為法，健脾生血，溫補心脾陽氣，則血脈暢通，處方以白術、陳皮、茯苓、廣木香、蒲公英、酸棗仁、炙甘草、炙遠志為核心，可根據臨床兼證加減，療效確切，機制與調控AGE-RAGE、MAPK、IL-17、TNF信號通路降低炎癥反應、改善內皮功能紊亂、降低氧化應激水平和改善血管平滑肌細胞增殖等密切相關。

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（收稿日期：2023-11-07）

（本文編輯郭懷印）