我國豬鏈球菌對常用抗菌藥物耐藥性的Meta分析

摘 要：旨在系統分析近年來我國豬鏈球菌對常用抗菌藥物的耐藥情況、地區差異及變化規律，為我國豬鏈球菌耐藥性的監測、抗菌藥物的合理使用以及新藥開發等提供科學指導。搜集和整理現有文獻，進行Meta分析，包括設立納入與排除標準，對相關文獻進行納入和排除篩選，然后建立我國豬鏈球菌對常用抗菌藥物耐藥狀況的數據庫，并對數據庫內文獻進行質量評價、異質性檢驗、發表偏倚檢驗、亞組分析等步驟并進行統計學計算。結果顯示：我國豬鏈球菌對20種常用抗菌藥物呈現不同的耐藥情況：對四環素類和林可胺類的耐藥率最高（＞80%），分別是四環素91%、林可霉素84%、多西環素81%、克林霉素81%；對氨基糖苷類、大環內酯類和磺胺類的耐藥率為50%～80%，分別是紅霉素76%、卡那霉素75%、阿奇霉素74%、鏈霉素70%、復方新諾明65%、慶大霉素64%、阿米卡星55%；耐藥率為10%～40%的有β-內酰胺類、酰胺醇類、氟喹諾酮類，分別是恩諾沙星37%、氟苯尼考31%、環丙沙星30%、青霉素24%、氯霉素24%、氨芐西林13%、頭孢噻呋12%；耐藥率低于10%的有萬古霉素，耐藥率為4%。亞組分析結果顯示，全國豬鏈球菌的耐藥率呈現明顯的地區和時間差異。豬鏈球菌對大部分抗菌藥物產生了不同程度的耐藥性，豬鏈球菌的耐藥情況日趨嚴重，需要加強對我國豬鏈球菌耐藥性的監測。

關鍵詞：豬鏈球菌；抗菌藥物；耐藥性；Meta分析

中圖分類號：S859.7

文獻標志碼：A

文章編號：0366-6964（2024）07-3163-14

收稿日期：2023-10-23

基金項目：國家自然科學基金（32172917）；江蘇省農業科技自主創新資金（CX（22）3039）

作者簡介：田思瑾（2000-），女，山東德州人，碩士生，主要從事病原的檢測鑒定研究，E-mail：tiansijin546@163.com

*通信作者：黃金虎，主要從事病原菌耐藥性產生、傳播與防控研究，Tel：025-84396170；E-mail：jhuang@njau.edu.cn

Antimicrobial Resistance of Streptococcus suis in China：a Systematic Review and

Meta-analysis

TIANSijin，ZHAOJiaqi，WANGXiaoming，WANGLiping，HUANGJinhu^*

（College of Veterinary Medicine，Nanjing Agricultural University，Nanjing210095，China）

Abstract：To systematically analyze the antimicrobial resistance of Streptococcus suis（S.suis）to commonly used antimicrobials in China over the past decade，and analyze their temporal changes and geographic characteristics，so as to provide scientific guidance for monitoring the resistance trends of S.suis，rational use of antimicrobials，and development of new drugs.In this project，the existing literature was collected and organized，and Meta-analysis was performed.Inclusion and exclusion criteria were set up，relevant literature was screened，and adatabase on the resistance status of S.suis to commonly used antimicrobial drugs in China was established，and the literature in the database was subjected to the steps of quality evaluation，heterogeneity test，publication bias test，and subgroup analysis as well as statistical calculations.The results showed that different resistance status of S.suis to20commonly used antimicrobial drugs，with the highest resistant rates to tetracyclines and lincosamides（＞80%，91%for tetracycline，84%for lincomycin，81%for doxycycline and81%for clindamycin），followed by aminoglycosides（50%to80%，76%for erythromycin，76%for kanamycin75%，azithromycin74%，streptomycin70%，cotrimoxazole65%，gentamicin64%，amikacin55%）; penicillins，cephalosporins，phenicols，fluoroquinolones（10%to40%; enrofloxacin37%，florfenicol31%，ciprofloxacin30%，penicillin24%，chloramphenicol24%，ampicillin13%，ceftiofur12%），and vancomycin，with the lowest resistant rate of4%.Subgroup analysis showed that the resistant rate varied depending on their isolation year and area.Increasing resistance of S.suis to commonly used antimicrobials were observed during the past decade.Strategies are urgently needed to tackle antimicrobial resistance of S.suis in China in premise of strengthen surveillance，reduce the irrational use and explore the resistance mechanism.

Key words：Streptococcus suis; antimicrobials; resistance rate; Meta-analysis

*Corresponding author：HUANG Jinhu，E-mail：jhuang@njau.edu.cn

豬鏈球菌（Streptococcus suis）是一種重要的人獸共患病原菌，被認為是影響養豬生產和造成嚴重經濟損失的主要病原之一^[1]，能夠引起豬的腦膜炎、敗血癥、心內膜炎、肺炎、多發性漿膜炎等多種疾病^[2]。豬鏈球菌給養豬業以及公共衛生帶來巨大威脅，我國農業部曾將豬鏈球菌病列為二類動物疫病，在2022年《中華人民共和國農業農村部公告第573號》中調整為三類動物疫病多種動物共患病，并更名為鏈球菌病。隨著畜禽養殖的規模化以及抗菌藥物的不規范使用，豬鏈球菌對于大部分臨床常用的抗菌藥物產生了不同程度的耐藥性^[3]。豬鏈球菌的耐藥情況日趨嚴重，導致耐藥豬鏈球菌感染的治療失敗，對養豬業及公共衛生造成重大威脅。

有關豬鏈球菌對常用抗菌藥物耐藥率的報道逐年增加，但單個研究存在菌株數量較少、分離時間跨度短、分離地區范圍小等不足。目前尚無豬鏈球菌對常用抗菌藥物耐藥性變化趨勢的系統研究和綜述。Meta分析是一種采用統計學方法，將多個獨立的，針對同一研究問題的現有研究綜合起來進行定量分析的研究方法。相比于單個研究，Meta分析可以克服大規模隨機對照試驗的困難，通過對多個同類獨立研究的結果進行匯總和合并分析，增大樣本含量，得到更高更準確的結論，并有利于探索各研究證據的一致性及研究間的差異性。本研究采用Meta分析方法系統評估近十年我國豬鏈球菌對20種抗菌藥物的耐藥情況，解析豬鏈球菌耐藥率的時間變化趨勢及地理分布特征，為我國豬鏈球菌耐藥性監測、抗菌藥物合理使用及新藥開發提供科學參考，也為遏制豬鏈球菌耐藥問題提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 數據庫的選擇與檢索方法

選擇中國知識基礎設施工程（CNKI）和Web of science兩個數據庫進行文獻檢索。

CNKI數據庫檢索：高級檢索中，主題：豬鏈球菌*（耐藥性+藥敏）OR關鍵詞：豬鏈球菌*（耐藥性+藥敏）OR篇名：豬鏈球菌*（耐藥性+藥敏），發表日期為2013-01-01—2023-03-10。

Web of science數據庫檢索：高級檢索中，主題：（Streptococcus suis）AND（resistance OR sensitivity）OR標題：（Streptococcus suis）AND（resistance OR sensitivity）OR摘要：（Streptococcus suis）AND（resistance OR sensitivity），出版日期為2013-01-01—2023-03-10。

1.2 制定文獻納入和排除標準

進行Meta分析前，需要對相關文獻進行檢索和篩選，建立數據庫。對于文獻的納入與排除需要制定相關標準，本研究的納入排除標準如下：

納入標準：原始研究；可以獲得豬鏈球菌耐藥率結果的研究；可以獲得豬鏈球菌總數的研究；使用藥物為常用抗菌藥物的研究；來源于豬的豬鏈球菌的研究；發表日期在2013年1月1日—2023年3月10日的研究。

排除標準：文獻綜述、學術會議、統計分析等非原始研究；沒有報告豬鏈球菌樣本量或耐藥率等數據不完整的研究；豬鏈球菌樣本量少于5株的研究；使用藥物為中藥、抗菌肽等新型藥物的研究；來源于其他動物的研究；在耐藥率檢測前，對豬鏈球菌菌株通過其他標準預先選擇，如含有某些基因的研究；重復數據的研究。

1.3 文獻質量評價

制定文獻質量評價表，對每篇納入的研究進行質量評價^[4]，每題答案為“是”得1分，“否”或“不清楚”不得分，其中問題4有2分，每項研究的最終質量得分為0～9。具體問題及評分見表1。

1.4 統計分析

使用Excel對文獻進行整理與數據提取，提取文獻名稱、作者、發表時間、采樣時間、采樣地區、動物健康狀況、試驗方法、質控菌株、判斷標準、菌株總數、抗菌藥物、各抗菌藥物的耐藥菌株數等信息。通過Stata軟件對基本數據進行Freeman-Tukey雙重反正弦轉換，采用隨機效應模型（R）的DerSimonian-Lard（D-L法）進行合并效應量計算，最終得到P值、合并耐藥率ES及其95%置信區間、標準誤seES、I²值，以及作出森林圖。

異質性是指一系列研究中結果的變異與多樣性，或是某些研究中的內在真實性的變異。異質性檢驗主要通過森林圖的制作，以及I²檢驗法與P值進行檢驗。若P＞0.10，則認為不存在異質性，若Plt;0.10，則認為研究存在異質性。若0％lt;I²lt;25%，表明異質性為輕度；25%≤I²lt;50%，表明異質性為中度；50%≤I²lt;75%，表明異質性較大；75%≤I²lt;100%，表明異質性很大。I²越大，其異質性也越大。異質性大的研究則需進一步判斷分析其異質性來源。判斷其異質性來源可以通過敏感性分析、亞組分析等方法。敏感性分析是通過逐一剔除文獻后觀察其合并值的變化及其95%置信區間的變化來判斷納入研究對結果是否造成很大影響。若無變化或變化不大，則表明結果較穩健，反之則結果不穩健，說明存在某些因素導致某些文獻對結果影響較大。亞組分析則是通過分為不同亞組，分析不同因素對結果的影響來判斷其異質性。推測采樣地區和采樣時間兩個因素對本研究豬鏈球菌耐藥性異質性影響較大，因此根據采樣地區與采樣時間對數據分組進行亞組分析。按照中國行政地區劃分，將我國區域分為華北、東北、華東、華中、華南、西南、西北七個區域。根據搜集整理文獻的具體采樣信息，將采樣時間分為2005—2012年、2013—2016年、2017—2021年三個時間段。

發表偏倚是指研究者不愿意發表樣本量較小或無統計學意義研究的現象，該現象在Meta分析中是無法避免的。發表偏倚的目的主要是探測研究者所選取的文獻是否具有全面性和代表性，當納入文獻10篇以上就需要進行發表偏倚檢驗。可以通過觀察漏斗圖是否對稱來判斷是否存在發表偏倚，通過Egger’s檢驗可以定量判斷發表偏倚程度。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

本研究搜集到2013—2023年發表的總共1059篇相關文獻。其中CNKI395篇、Web of Science664篇。根據標題和摘要，初步篩選排除掉824篇不相關和重復文獻，得到235篇初篩文獻。瀏覽全文后，根據制定的納入與排除標準，有188篇文獻被排除，最終納入文獻有47篇，具體見圖1。

2.2 納入文獻基本情況及質量評分

對經篩選后納入的47篇研究基本情況進行評價及對其質量進行評分，見表2。

2.3 豬鏈球菌對抗菌藥物的耐藥狀況

本研究對豬鏈球菌對20種常用抗菌藥物的耐藥率進行Meta分析，總共有2384株豬鏈球菌數據被納入分析。20種藥物的Meta分析結果顯示，其異質性結果均較大，進行了敏感性分析與亞組分析，納入文獻均多于10篇，進行了發表偏倚檢驗。敏感性分析均表明結果較穩健。豬鏈球菌對20種抗菌藥物的耐藥率從高到低排序結果見表3。耐藥率超過80%的抗菌藥物包括2種四環素類（四環素、多西環素）和2種林可胺類（克林霉素、林可霉素）；耐藥率在50%～80%的抗菌藥物有4種氨基糖苷類藥物（鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、阿米卡星）、2種大環內酯類藥物（紅霉素、阿奇霉素）和磺胺類藥物復方新諾明；耐藥率在10%～40%的有β-內酰胺類藥物（青霉素、氨芐西林、阿莫西林、頭孢噻呋）、2種酰胺醇類藥物（氯霉素、氟苯尼考）和2種氟喹諾酮類藥物（環丙沙星、恩諾沙星）；耐藥率低于10%，極為敏感的藥物為糖肽類藥物萬古霉素，耐藥率僅有4%。

2.4 不同采集地區的豬鏈球菌對抗菌藥物的耐藥率

豬鏈球菌對20種常見抗菌藥物的耐藥情況按采集地區進行分組，以中國行政地區劃分，分為華北、東北、華東、華中、華南、西南、西北7個亞組，進行亞組分析，計算其合并耐藥率及95%置信區間。對各地區分離檢測的豬鏈球菌對20種常用抗菌藥物的耐藥率制作熱圖進行分析，能夠更加直觀地觀察分析豬鏈球菌對每種抗菌藥物的耐藥狀況在地區上的差異。如圖2所示，相同地區分離的豬鏈球菌對不同藥物耐藥程度不同，不同地區分離的豬鏈球菌對同種藥物的耐藥程度也不同。以環丙沙星和慶大霉素為例，環丙沙星在東北地區的耐藥率為54%，慶大霉素為38%，而環丙沙星在西北地區的耐藥率在10%左右，慶大霉素則高達97%。這可能是因為不同地區常用于治療豬鏈球菌的抗菌藥物不同，或與當地政策有關。但從整體上來看，華北和華南地區是7個地理分區中耐藥性較高的地區，而東北和西南地區耐藥性較低，華中和西北地區因藥物的不同而耐藥性差異表現很大。

2.5 不同時間段分離的豬鏈球菌對抗菌藥物的耐藥率

豬鏈球菌對20種常見抗菌藥物的耐藥情況按文獻中菌株的分離時間進行分組，根據文獻的具體采樣信息，為使文獻利用率最高，分為2005—2012年、2013—2016年、2017—2021年3個亞組，進行亞組分析，計算其合并耐藥率以及95%置信區間。結果詳見圖3。豬鏈球菌對不同藥物的耐藥率隨時間變化趨勢不同，耐藥率整體變化不明顯的有卡那霉素、四環素、恩諾沙星和萬古霉素。豬鏈球菌對卡那霉素和四環素的耐藥率維持在較高水平，對卡那霉素的耐藥率保持在70%左右，對四環素的耐藥率高達90%以上；而對恩諾沙星的耐藥率在20%左右，對萬古霉素的耐藥率為0%。耐藥率呈逐年升高趨勢的抗菌藥物多達10種，包括β-內酰胺類的青霉素、氨芐西林、阿莫西林、頭孢噻呋，大環內酯類的紅霉素和阿奇霉素，林可胺類的克林霉素和林可霉素，酰胺醇類的氟苯尼考和氟喹諾酮類的環丙沙星。β-內酰胺類抗菌藥物（青霉素、氨芐西林、阿莫西林、頭孢噻呋）在2005—2012年耐藥率均為0%左右，但在2013—2021年耐藥率均上升至20%左右；而大環內酯類藥物（紅霉素、阿奇霉素）和林可胺類藥物（克林霉素、林可霉素）的耐藥率則從40%快速上升至90%；酰胺醇類的氟苯尼考和氟喹諾酮類的環丙沙星的耐藥率也快速上升至50%左右。耐藥率下降的則包括氨基糖苷類的鏈霉素、慶大霉素和磺胺類的復方新諾明，由2005—2012年的70%左右，降低至2017—2021年的40%左右。氨基糖苷類的阿米卡星的耐藥率整體呈先升高再降低的趨勢，在2005—2012年為27%（95%CI=7%～52%），2013—2016年升高至70%（95%CI=42%～92%），2017—2021年降低至56%（95%CI=13%～95%）。

3 討 論

本研究對豬鏈球菌對20種常用抗菌藥物的耐藥率進行Meta分析，總共有2384株豬鏈球菌數據被納入分析。耐藥率超過80%的抗菌藥物是2種四環素類藥物和2種林可胺類藥物，耐藥率最高；耐藥率為50%～80%，較為耐藥的抗菌藥物是4種氨基糖苷類藥物、2種大環內酯類藥物和1種磺胺類藥物；4種β-內酰胺類藥物、2種酰胺醇類藥物和2種氟喹諾酮類藥物的耐藥率為10%～40%，較為敏感；耐藥率低于10%，極為敏感的藥物為萬古霉素，耐藥率僅有4%。《2019年我國獸用抗菌藥物使用情況分析研究》^[52]中指出：2019年，全國養殖使用的抗菌藥物總量為30 903.663t，使用量最多的四類藥物分別是四環素類，11 297.65t，占比36.56%；其次是多肽類，3 500.7t，占比11.33%；然后是β-內酰胺類及其抑制劑和大環內酯類。四環素類藥物和大環內酯類藥物自20世紀80年代以來在獸醫臨床大規模應用，導致對這兩類藥物耐藥的豬鏈球菌產生和大范圍流行，與本研究豬鏈球菌對四環素類和大環內酯類-林可胺類抗菌藥物高度耐藥一致。此外，近年來，β-內酰胺類的阿莫西林和頭孢噻呋等、酰胺醇類的氟苯尼考、氟喹諾酮類的恩諾沙星和麻保沙星等相繼被批準并廣泛應用，也導致豬鏈球菌對上述抗菌藥物的耐藥率增加。以上表明抗菌藥物的臨床應用與豬鏈球菌對這些抗菌藥物的耐藥率顯著正相關。

通過對不同地區分離的豬鏈球菌耐藥率進行亞組分析，發現不同地區分離的豬鏈球菌對同種抗菌藥物的耐藥率存在較大差異：如頭孢噻呋在東北地區耐藥率達73%，但在西北地區為0%；鏈霉素在東北地區的耐藥率僅有30%，但在西北地區高達100%。但整體上來看，華北和華南地區是7個地理分區中耐藥率較高的地區，東北和西南地區在7個地理分區中耐藥率較低。由于華北與華南地區生豬養殖集約化程度高，養殖密度高，可能導致豬感染豬鏈球菌病的概率也越高，對抗菌藥物的使用頻率也越高，耐藥率也就越高。以上結果表明，豬鏈球菌的耐藥性與各地養殖模式、用藥習慣等因素密切相關。因此，對豬鏈球菌的耐藥性監測需因地制宜，制定合適的針對性策略。

通過對不同時間段分離的豬鏈球菌耐藥率進行亞組分析，發現豬鏈球菌對不同藥物的耐藥率變化趨勢不同。對于耐藥率整體變化不明顯的抗菌藥物，耐藥率維持在較低水平的藥物，如恩諾沙星，可以繼續保持合理的使用；而耐藥率維持在較高水平的藥物，如四環素和卡那霉素，應減少甚至停止使用。對于耐藥率隨時間整體呈逐漸升高的抗菌藥物，應加強監測，盡快制定合理措施抑制其耐藥狀況愈發嚴峻的趨勢。對于耐藥率隨時間整體呈逐漸降低的抗菌藥物，應對其耐藥率降低的原因與機制加以深入研究，借鑒運用于其他耐藥性高的抗菌藥物。抗菌藥物耐藥率整體呈先升高再降低的趨勢，說明一開始耐藥率是有一定的增加，但從2017年我國發布了《全國遏制動物源細菌耐藥行動計劃（2017—2020）》后，開始減少一些抗菌藥物的使用，遏制動物源細菌耐藥性的產生和發展，耐藥率開始降低。由此推測，減少抗菌藥物的使用能夠有效降低某些抗菌藥物的耐藥率。

4 結 論

隨著抗菌藥物在獸醫臨床的廣泛應用，豬鏈球菌對大多數抗菌藥物表現出不同程度的耐藥，耐藥形勢日趨嚴重。鑒于抗菌藥物仍是治療豬鏈球菌的有效手段，亟需加強豬鏈球菌對常用抗菌藥物的耐藥性監測；在此基礎上調整用藥策略，使用敏感藥物并定期輪換用藥，延緩耐藥性的產生和傳播；同時深入研究其耐藥機制，為我國豬鏈球菌耐藥性監測、抗菌藥物合理使用及新藥開發提供科學參考，也為遏制豬鏈球菌耐藥問題提供理論依據。

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（編輯 白永平）