中性粒細胞胞外誘捕網在痛風中的研究進展

［摘要］" 痛風是一種與尿酸過高有關的代謝性風濕病，1990年至2019年我國痛風患病率增長了129.35%。研究顯示痛風會增加腎臟病和心血管疾病的風險，對家庭和社會造成經濟負擔。近年來許多研究發現中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophil extracellular traps，NETs）在痛風發病中起重要作用，揭示了其對急性痛風和慢性痛風的影響。痛風的病理機制與血清中單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）晶體的沉積有關，MSU晶體能激活中性粒細胞釋放NETs，而NETs在MSU晶體誘發的炎癥反應中起到雙重作用，進而影響痛風的發作緩解和慢性進展。此外，NETs還與痛風的骨性侵蝕、心血管疾病等并發癥相關。這些發現表明，NETs可能成為痛風診斷和治療的新靶點。本研究旨在概述NETs在痛風疾病發生發展中的作用機制，并探討其在痛風診斷和治療方面的潛在價值。

［關鍵詞］" 中性粒細胞胞外誘捕網；痛風；單鈉尿酸鹽結晶；高尿酸血癥

［中圖分類號］" R589.7" ［文獻標志碼］" A" ［文章編號］" 1671-7783（2024）05-0383-05

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230315

［引用格式］吳亭彧，包烏吉斯古冷，張明珠，等. 中性粒細胞胞外誘捕網在痛風中的研究進展［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2024， 34（5）： 383-387.

［基金項目］首都衛生發展科研專項項目（首發2022-2-7074）;北京中醫藥大學新教師啟動基金項目（2024-BUCMXJKY009）

［作者簡介］吳亭彧（2000—），女，碩士研究生；孫魯英（通訊作者），教授，主任醫師，博士生導師，E-mail： 18600173188@163.com

痛風是一種單鈉尿酸鹽（monosodium urate，MSU）沉積在關節所致的晶體相關性關節病，其與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關，屬代謝性風濕病的范疇［1］。隨著經濟水平的提高，飲食結構的改變，痛風的患病率逐年上升，全球的痛風患病率為0.9%～6.1%［2］，1990年至2019年我國的痛風患病率增長了129.35%，患病人數增長至16 161 324人［3］。慢性痛風可能導致關節破壞、殘疾和死亡率增加，給家庭和社會造成經濟負擔［4］。許多證據表明，痛風會增加腎臟病、心血管疾病的患病風險，痛風患者全因死亡率比無痛風人群高17%［5］。

中性粒細胞胞外誘捕網（neutrophil extracellular traps，NETs）是由中性粒細胞分泌的細胞外DNA網狀結構，包括組蛋白和抗菌蛋白，在各種微生物、理化成分引起的炎癥反應中起到重要作用［6］。研究發現，NETs存在于痛風患者的血清和滑膜液中，并且參與了痛風急性發作的緩解、痛風石形成以及并發癥的發生等關鍵環節［7］。本研究旨在概述NETs在痛風發生發展中的作用機制，并探討其在痛風診斷和治療方面的潛在價值。

1" 痛風與MSU晶體

高尿酸血癥是形成痛風的先決條件，然而只有約10%的高尿酸血癥患者會發展為臨床痛風［8］。在生理條件下，體內的尿酸主要以可溶性尿酸鹽的形式存在，當血清中的可溶性尿酸鹽超過局部溶解度極限時，就會形成晶體沉積［9］。這種MSU最初表現為尿酸鹽微聚集體（UMA，直徑≤1 μm），隨后以雙極方式生長形成針狀MSU晶體（直徑可達100 μm）［7］。MSU晶體是誘發痛風急性發作的直接因素，它可以快速驅動炎癥反應，并且不同大小的MSU晶體還會表現出不同的促炎作用［10］。同時，MSU結晶能夠在體內逐漸沉積形成由尿酸鹽結晶、各種免疫細胞和致密結締組織組成的痛風石［11］。痛風的病理過程分為4個階段：高尿酸血癥、MSU晶體的沉積、MSU晶體沉積引起的急性發作和以痛風石為特征的晚期痛風［12］。觀察性研究表明，MSU晶體存在和急性炎癥發作并非總是一起出現，這提示急性痛風和慢性痛風之間或許存在不同的病理機制［13］。

2" NETs

1996年Takei等學者發現中性粒細胞的DNA外化伴隨細胞死亡是一種與細胞凋亡或壞死不同的細胞死亡類型［14］。2004年Brinkmann等［6］證實活化的中性粒細胞會釋放染色質和顆粒蛋白，如髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）和中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE），這些成分共同形成細胞外纖維的網狀結構，該結構稱為NETs。NETs形成后的大小可能比中性粒細胞原本的體積大10～15倍［15］。這使得中性粒細胞可以針對微生物的大小采取不同的抗炎方式，如對于較小的微生物，中性粒細胞可通過吞噬作用快速殺滅，而對于無法吞噬的較大微生物，中性粒細胞則可能會形成更大的NETs與其對抗［16］。

目前發現NETs的形成主要有3種機制。第一種是NADPH氧化酶（NOX）依賴性途徑［17］。NOX能夠氧化NADPH并產生活性氧（ROS）。ROS在細胞質中分離出NE、MPO，游離的NE、MPO進入到細胞核中切割組蛋白并促進染色質的破壞，最終使細胞死亡并釋放出NETs，這種死亡也被稱為網捕死亡（NETosis）。第二種是NOX非依賴性途徑，也稱為“自殺性NETs形成”。該途徑與Ca2+的內流相關，并且由肽酰基精氨酸脫亞胺酶4（peptidyl arginine deiminase 4，PADI4）取代NE和MPO的作用，Ca2+進入細胞質后促使PADI4轉移到細胞核中，PADI4瓜氨酸化組蛋白，使組蛋白的正電荷降低，進而削弱了帶負電荷的DNA骨架之間的相互作用，從而導致染色質的解凝［18］。第三種途徑可以直接從活細胞中釋放DNA，被稱為“重要性NETs形成”，該途徑的機制目前尚不明確，其釋放DNA的速度快于“自殺性NETs形成”，并且在染色質釋放后，中性粒細胞還能繼續吞噬、趨化和募集［19］。不過，盡管在體外可以區分NETs形成的不同機制，NETs在體內的形成途徑可能是交叉激活、同時進行的［20］。

NETs的清除也對維持組織穩態至關重要，它通常由DNA酶（DNase）和巨噬細胞進行清除［21］。如果炎癥性NETs相關信號持續較長時間，形成的聚集性NETs（aggregate NETs，aggNETs）可導致血管和導管閉塞［22］。此外，NETs促進的炎癥也與多種自身免疫性疾病有關［23］。

3" MSU晶體誘導NETs產生的潛在機制

除微生物外，內源性的無機顆粒也會促進中性粒細胞釋放NETs［24］。痛風的病原體為MSU晶體，主要通過激活NOX依賴性途徑形成NETs［25］，也有部分通過其他途徑形成［26］。受體相互作用蛋白3（RIP3）/混合譜系激酶結構域樣蛋白（MLKL）通路是NOX的下游［27］，阻斷該通路可以抑制MSU晶體誘導的NETs形成［28］。有研究表明，NETs的形成需要細胞自噬［29］，抑制細胞自噬可阻止MSU晶體誘導的NETs產生［30］。另外，MSU晶體可以通過激活P2Y受體（P2YRs）來影響中性粒細胞功能［31］，中性粒細胞中P2Y14R的缺乏會減少MSU晶體誘導的NETs形成［32］，并且P2Y6R抑制劑能夠阻斷MSU晶體誘導的NETs形成［33］。此外NETs的形成還可能受到脾酪氨酸激酶（Syk）、p38、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、纖維肉瘤（RAF）/絲裂原活化的細胞外信號調節激酶（MEK）/細胞外信號調節激酶（ERK）等機制的影響［31，34］。

4" NETs與痛風

4.1" NETs與急性痛風

痛風急性發作的疼痛通常在24 h內達到高峰，并在7～14 d內自發消退［35］。在NETs發現以前，痛風炎癥自發消退的原因還相當神秘。雖然轉化生長因子β、白細胞介素-10（IL-10）等抗炎介質被認為可能是痛風炎癥消退的潛在因素，但這些都是常見的抗炎機制，而非痛風炎癥消退的特定機制［36］。MSU晶體誘導的炎癥反應會引起急性痛風，該反應主要由巨噬細胞和中性粒細胞介導［37］。MSU晶體產生后，巨噬細胞對MSU晶體的攝取會激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（NALP3）炎癥小體［38］，進而活化胞質中的caspase-1，該蛋白能夠使細胞釋放具有活性的白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-18（IL-18）等促炎細胞因子［39］。隨后IL-1β會募集大量的中性粒細胞釋放促炎介質，并引起炎癥級聯反應［40］。募集的中性粒細胞經歷氧化爆發并形成aggNETs，aggNETs通過降解細胞因子和趨化因子以及破壞中性粒細胞的募集和激活來促進炎癥消退［25］。因此有研究認為，aggNETs的形成代表了痛風活動性炎癥消退的臨界點，并且其形成受損可能會導致炎癥加劇與慢性炎癥［23，25］。

4.2" NETs與慢性痛風

慢性痛風的特征是在關節、皮膚或滑囊中形成痛風石，痛風石的形成代表慢性炎癥組織對MSU晶體的免疫反應［41］。有研究認為，將MSU晶體包埋在NETs聚集體中可能是痛風石沉積的基礎［42］。除了在急性痛風患者體內能檢測到NETs外，慢性痛風患者未引起炎癥發作的痛風石中的MSU晶體上也有覆蓋著的NETs［26］。在慢性痛風中，累積的MSU晶體NETs聚集體和微環境因素（如細胞因子）能夠誘導活化巨噬細胞，隨后這些巨噬細胞與其他免疫細胞一起在痛風石周圍形成慢性肉芽腫［43］。

4.3" NETs與痛風并發癥

4.3.1" NETs與痛風患者的骨性侵蝕" 晚期痛風患者常發生骨侵蝕、骨贅形成等關節損傷，雙能CT證明其與MSU晶體形成有關［44］。先前的研究表明這種關聯可能受到破骨細胞和激活核因子κB（RANK）和RANK配體（RANK-RANKL）通路、IL-1β等因素驅動［45］。而最近的研究表明MSU晶體誘導的NETs可以抑制成骨細胞的活力，增強破骨細胞的活性，也可能參與晚期痛風的骨侵蝕［46］。

4.3.2" NETs與痛風患者的心血管風險" 高尿酸血癥和痛風被認為是心血管疾病的獨立危險因素，能夠使心血管事件和微血管病發生率顯著增高［47-48］。NETs可以與血小板和紅細胞結合，并通過增加纖維蛋白沉積和形成血栓引起凝血級聯反應，近年來也被認為是心血管疾病病理生理學的重要驅動因素［49］。一項研究揭示了痛風和心血管疾病之間的潛在機制：起初，痛風患者的血液中形成的UMA會被巨噬細胞所清除，清除失敗的UMA逐漸生長形成MSU晶體，血管內的MSU晶體刺激中性粒細胞形成NETs和NETosis，后者誘導形成了動脈粥樣硬化，這可能是痛風和心血管疾病之間關聯的關鍵［7］。

5" NETs的診斷價值

目前臨床上尚缺乏檢測痛風與痛風石活動性的特定生物標志物。在血液中可以檢測到NETs的生物標志物，包括游離DNA（cfDNA）、瓜氨酸化組蛋白（citH3）、NE和MPO［50］。研究發現，aggNETs的形成能夠代表痛風急性期緩解的臨界點，cfDNA水平的升高與降尿酸治療中痛風石的縮小相關［51］。此外，多關節痛風患者外周血中的中性粒細胞活化標志物與疾病活動性密切相關［52］，未來可以進一步研究NETs是否可以用作監測痛風疾病活動的生物標志物。

6" NETs的治療潛力

NETs在痛風發病過程中展現出其復雜的雙重作用：一方面，它能夠減輕急性期的炎癥反應；另一方面，卻可能促進慢性期的疾病進展。這提示在治療痛風時可能需要根據不同階段的病情考慮使用促進或抑制NETs生成的藥物。在促進NETs形成方面，氨基二茂鐵能夠激活NOX，增加ROS種類，從而刺激NETs的形成以緩解炎癥［53］。在抑制NETs形成方面，如二甲雙胍、氯喹或羥氯喹、二苯基氯化碘鹽等藥物能夠直接阻斷NOX依賴性途徑的NETs形成［50］；白細胞介素-1（IL-1）拮抗劑等藥物可以通過調節炎癥微環境，間接減少NETs的活化，以降低其潛在副作用［54］；此外，或可通過PADI阻斷劑來抑制NETs，從而延緩自身炎癥性疾病的進展［55］。在促進NETs降解方面，可以考慮使用DNase防止其積累，如重組人DNase已被用于降低囊性纖維化患者痰液的黏稠度，并在治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病中展現出潛力［50］。盡管目前尚未開發出專門從NETs角度治療痛風的藥物，但未來進一步的研究有望為痛風治療帶來新的干預手段。

7" 結語與展望

本文詳細闡述了NETs在痛風進程中的重要作用，包括其在急性及慢性痛風中的影響，以及與痛風并發癥的相關性。NETs的發現不僅揭示了痛風復雜的病理機制，也為痛風的疾病活動監測與治療策略提供了新的視角。此外，還有研究表明NETs的產生不僅與MSU晶體的大小有關，也與MSU晶體的濃度有關［42］。除中性粒細胞以外，其他細胞如嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞釋放的胞外誘捕網也參與痛風的免疫反應［23，56］。這些發現提示MSU晶體的理化特性與細胞外誘捕網的相互作用在痛風發病機制中發揮著復雜且尚未充分理解的作用。雖然目前對NETs的認識仍然有限，但未來的研究有望進一步揭示細胞外誘捕網在痛風中的具體作用機制，從而在臨床中為痛風患者提供更精準的診療策略。

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［收稿日期］" 2023-12-19" ［編輯］" 何承志