環(huán)狀RNA在原發(fā)性心肌疾病中的研究進展

［摘要］" 心肌疾病嚴重危害人們的健康，可導致患者心律失常、心功能衰竭甚至猝死。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）對很多心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有重要的調控作用。circRNA是一種特殊的非編碼RNA，RNA外切酶無法對其進行切割分解，具有共價閉合環(huán)狀結構，富含微小RNA（miRNA）結合位點，能結合miRNA并抑制其靶基因，發(fā)揮競爭性內源性RNA機制。本文綜述circRNA與原發(fā)性心肌病之間的關系，分析circRNA參與心肌細胞功能調控的可能機制，旨在為識別潛在的治療靶點和開發(fā)新的治療策略提供參考。

［關鍵詞］" 環(huán)狀RNA；原發(fā)性心肌病；肥厚型心肌病；擴張型心肌病；致心律失常性右室心肌病；限制型心肌病；靶點

［中圖分類號］" R542.2" ［文獻標志碼］" A" ［文章編號］" 1671-7783（2024）05-0456-05

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230249

［引用格式］王鈺晟，芮濤. 環(huán)狀RNA在原發(fā)性心肌疾病中的研究進展［J］. 江蘇大學學報（醫(yī)學版）， 2024， 34（5）： 456-460.

［基金項目］國家自然科學基金資助項目（82172172）；鎮(zhèn)江市創(chuàng)新能力建設計劃項目（SS2023010）

［作者簡介］王鈺晟（1994—），男，碩士研究生；芮濤（通訊作者），主任醫(yī)師，教授，E-mail： tao_rui8@163.com

根據(jù)2023年歐洲心臟病學會共識聲明，為了方便臨床診斷和治療，將原發(fā)性心肌病分為肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）、擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）、致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）、限制型心肌病（restrictive cardiomyopathy，RCM）和非擴張型左室心肌病（non-dilated left ventricular cardiomyopathy，NDLVC）5大類［1］。前3種心肌病較為常見，中國統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示DCM的患病率為（13～84）/10萬人，HCM的患病率為180/10萬人［2］。據(jù)統(tǒng)計，HCM患者5年生存率為65.5%～75.0%，10年生存率為25.0%［3］。心肌病無明顯的季節(jié)性差異，一般冬季心力衰竭的發(fā)生率較高，好發(fā)人群為具有心肌病家族史、病毒性心肌炎病史、長期大量飲酒史、服用心肌毒性藥物史、營養(yǎng)不良病史或內分泌系統(tǒng)疾病病史的人群［4］。

環(huán)狀RNA（circular RNA，circRNA）呈封閉環(huán)狀結構，是一類特殊的非編碼RNA分子，因RNA外切酶無法對其降解，所以能更穩(wěn)定地表達［5］。circRNA能發(fā)揮競爭性內源性RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA）機制，富含多種微小RNA（microRNA，miRNA）結合位點，可以起到miRNA的海綿作用，解除miRNA對靶基因的抑制作用，有效提高靶基因的表達水平［6］。近年來對circRNA在心血管疾病中的研究有了很多新發(fā)現(xiàn)，為原發(fā)性心肌病的診斷和防治開辟了新的途徑，本文對相關circRNA在幾種常見原發(fā)性心肌病中的發(fā)病機制和治療應用的研究進展進行綜述，為進一步探究原發(fā)性心肌病的發(fā)生、發(fā)展提供參考和方向。

1" circRNA的結構、生物合成和生物學功能

1976年，科學家在植物類病毒和流感病毒顆粒中首次發(fā)現(xiàn)了circRNA［7］，此后，在真核生物中也發(fā)現(xiàn)了circRNA［8］，2012年在人體組織中鑒定出80個circRNA。circRNA與線性RNA不同，circRNA是通過反向剪接形成的閉合環(huán)狀分子［9］。circRNA沒有5′末端帽子和3′末端poly（A）尾巴結構，通過外顯子環(huán)化或內含子環(huán)化使得3′和5′末端連接起來形成一個完整的環(huán)形結構，RNA外切酶無法對其進行降解，因此比線性RNA穩(wěn)定，并具有保守性［10］。

circRNA的結構和功能與多種疾病相關，在疾病的診斷和治療策略開發(fā)上有獨特的優(yōu)勢。circRNA的生物合成有兩種途徑，一是由經(jīng)典的線性RNA剪接形成，內含子配對介導的環(huán)化，通過內含子中的GU/AG序列，將前后外顯子首尾相連［11］；另一種circRNA的剪切方式是套索介導的環(huán)化，即通過特異性反向剪切，后面外顯子的尾端與前面外顯子的前端相連，沒有5′-端帽子結構和3′-poly（A）尾巴結構，由一個或多個外顯子構成環(huán)狀結構，有些circRNA也包含內含子［12-13］。因此，circRNA按照含有的外顯子和內含子模式的不同，主要分為以下4類：單外顯子circRNA、多外顯子circRNA、內含子circRNA和外顯子與內含子共存的circRNA［14］。

circRNA的特點是有閉合環(huán)狀結構、半衰期較線性RNA長［15］、具有特異的反向剪接位點、具有組織表達特異性和疾病特異性等，絕大多數(shù)存在于胞質中，少部分存在于胞核中［16］，大部分為非編碼RNA并且序列高度保守，整體表達豐度低于mRNA。circRNA的生物學功能有3種，首先，作為miRNA的海綿功能，circRNA結構穩(wěn)定且含有大量的miRNA應答元件，能特異性吸附miRNA使得miRNA無法與靶基因中非翻譯區(qū)域結合，從而抑制或促進mRNA的翻譯［17-18］。其次，circRNA能作為翻譯模板，少數(shù)circRNA含有內部核糖體進入位點序列，使其具備了翻譯能力，如circ-ZNF609，circMb1，circFBXW7，circPINTexon2和circ-SHPRH是蛋白質模板，能以其為基礎合成蛋白質［19］；并且circRNA能調控基因的表達，一些circRNA可與轉錄因子結合調控基因的轉錄，如細胞外circRNA可與細胞內蛋白質特異性結合，同時作為腳手架與RNA或DNA結合，為RNA結合蛋白、RNA、DNA之間相互作用提供平臺［20］。最后，circRNA大多存在于細胞質中，因而可以作為細胞間通訊的介質，攜帶并傳遞能夠調節(jié)耐藥性的分子，參與多種耐藥機制，包括直接影響耐藥性，激活或抑制與耐藥相關的信號通路，從而在腫瘤進展和治療中發(fā)揮關鍵作用［21］。

2" circRNA與原發(fā)性心肌疾病的關系

2.1" circRNA與DCM

DCM的特征為左心室或雙心室擴大伴有收縮功能障礙，患者一般以心臟擴大、心律失常、心力衰竭等為主要表現(xiàn)。本病預后較差，確診后5年生存率僅為50%左右［22］。近年來研究表明circRNA與DCM有密切聯(lián)系，對其診斷與治療有重要意義。Zeng等［23］研究了環(huán)狀絲裂原活化蛋白激酶5（circMAP3K5）能否作為miRNA-22-3p的海綿并調節(jié)內膜增生，研究對DCM和冠心病患者進行了尸檢，評估了circMAP3K5在人冠狀動脈中的表達水平，同時對腺相關病毒9介導的circMAP3K5轉染小鼠的內膜增生進行分子生物學研究，RNA測序結果顯示circMAP3K5是10-11易位蛋白2（ten-eleven translocation 2，TET2）介導的人冠狀動脈平滑肌細胞分化的主要調節(jié)因子，進一步細胞實驗發(fā)現(xiàn)，在血管受損后，circMAP3K5的表達下降導致miRNA-22-3p對TET2的抑制增加，從而促進血管平滑肌細胞的去分化，進而影響血管穩(wěn)態(tài)。因此，對circMAP3K5/miR-22-3p/TET2軸的靶向研究可能為動脈粥樣硬化和狹窄等內膜增生疾病的治療提供有效策略。

Costa等［24］基于病因分析并評估了DCM患者外周血中的circRNA表達是否存在差異，研究招募了130名受試者，其中健康對照20例、DCM患者30例、缺血性DCM患者20例和家族性DCM患者60例（含LMNA基因變異30例、bcl2相關凋亡基因3變異30例），通過實時熒光定量PCR分析血漿樣本中差異表達的circRNA，與健康對照組相比，LMNA相關DCM患者有4種circRNA高表達，分別是 hsa_circ_0003258、hsa_circ_0051238、hsa_circ_0051239和hsa_circ_0089762；缺血型DCM則高表達hsa_circ_0089762；這些circRNA可與多種RNA結合蛋白相互作用，通過在心肌細胞內調節(jié)RNA結合蛋白的活性，或改變它們的結合效率來影響心肌細胞的增殖、分化、凋亡和重塑等關鍵過程。

Sun等［25］使用RNA微陣列技術鑒定比較了3例兒童性擴張型心肌病（pediatric dilated cardiomyopathy，PDCM）患者和3名年齡匹配的健康志愿者之間差異表達的circRNA，并采用qRT-PCR技術對25例健康志愿者和25例PDCM患者差異表達的circRNA進行了驗證，結果表明，與健康志愿者相比，多個circRNA在PDCM中存在差異化表達，包括257個上調和899個下調的circRNA，其中hsa_circ_0067735可能通過吸附hsa-miR-4262來調節(jié)鈣電壓門控通道輔助亞基α2δ2（CACNA2D2）的表達，而hsa_circ_0070186可能通過吸附hsa-miR-4448來調節(jié)胰島素樣生長因子1的表達。應用京都基因和基因組數(shù)據(jù)庫（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）對這些差異表達的circRNA進行功能分析表明，它們與心肌細胞的肥大、重塑、纖維化和自身免疫有關。

以上這些研究顯示，circRNA在DCM的發(fā)展中起到關鍵調節(jié)作用。通過作為miRNA的海綿，circRNA調控miRNA靶標基因的表達，進而調節(jié)血管內膜增生，影響血管穩(wěn)態(tài)，這一機制不僅揭示了circRNA在心臟疾病中的功能多樣性，也為DCM提供了新的診斷標志物和治療靶點。此外，circRNA與RNA結合蛋白的相互作用還進一步影響心肌細胞內的分子調控網(wǎng)絡，為未來的治療研究開辟了新途徑。

2.2" circRNA與HCM

HCM具有遺傳性，解剖學特征為患者心室肌對稱或非對稱性肥厚。本病是心源性猝死的主要病因之一，臨床表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、心悸、胸痛、先兆暈厥、乏力等［26］。近年來關于circRNA與HCM的研究越來越多。Wu等［27］從基因表達綜合數(shù)據(jù)庫（Gene Expression Omnibus，GEO）中檢測HCM相關基因表達數(shù)據(jù)集GSE36961、GSE32453，通過構建蛋白質相互作用網(wǎng)絡、篩選樞紐基因，結果顯示CD14、整合素β2（ITGβ2）、C1qB鏈（C1QB）、CD163、造血細胞特異性蛋白1（HCLS1）、花生四烯酸5-脂氧合酶激活蛋白（ALOX5AP）、普列克底物蛋白（PLEK）、C1qC鏈（C1QC）、IgE受體Fc片段（FCER1G）和酪氨酸激酶結合蛋白（TYROBP）等10個樞紐基因參與HCM的發(fā)生發(fā)展；circRNA作為miRNA的競爭性內源性RNA，可能在HCM致病性中起關鍵作用，進一步構建circRNA-miRNA-mRNA調控網(wǎng)絡發(fā)現(xiàn)circRNA CDR1as可通過與miRNA hsa-mir-7-5p和hsa-mir-27a-3p結合來減少其對目標mRNA的抑制，從而參與HCM的發(fā)展。

Gong等［28］從GEO數(shù)據(jù)庫中提取了3個大型HCM樣本數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)了2個差異表達的circRNA（hsa_circ_0079270、hsa_circ_0044237），進一步富集分析顯示，這2個circRNA可以通過影響鈣信號通路來調節(jié)心肌細胞內鈣離子濃度和鈣離子的釋放來參與HCM的病理過程。Feng等［29］通過對GEO數(shù)據(jù)庫的檢索和分析，發(fā)現(xiàn)miR-206、miR-145-5p、miR-1-3p與β-肌動蛋白（β-actin，ACTB）基因存在靶向結合關系，通過抑制ACTB的表達進一步導致HCM的發(fā)生，而長鏈非編碼RNA ADAMTS9反義RNA2（ADAMTS9-AS1）和環(huán)狀RNA纖維連接蛋白1（circFN1）是miR-206的上游基因，進一步體外實驗證實ADAMTS9-AS1和circFN1可以競爭性地結合miR-206，從而增加ACTB的表達。這些結果表明，ADAMTS9-AS1/circFN1/miR-206/ACTB調控網(wǎng)絡可能參與HCM的發(fā)生。

Guo等［30］使用定制的ceRNA人類基因表達芯片鑒定HCM患者外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）中差異表達的circRNA和長鏈非編碼RNA，用加權相關網(wǎng)絡分析鑒定與HCM相關的miRNA和mRNA模塊，結果顯示PBMCs中的轉錄表達譜中有3個樞紐miRNA，即miR-924、miR-98和miR-1，這些miRNA可以作為HCM的潛在生物標志物。綜合分析HCM的新型circRNA，通過微陣列獲得血漿circRNA和mRNA的表達譜，結合加權相關網(wǎng)絡分析和微陣列數(shù)據(jù)線性模型數(shù)據(jù)分析［31］，結果顯示hsa_circ_0043762、hsa_circ_0036248和hsa_circ_0071269與HCM中鈣釋放通道以及瞬時受體電位通道的改變高度相關，并能加劇心肌的舒張功能障礙，進而發(fā)展為心力衰竭，導致顯著的發(fā)病率和死亡率。

Sonnenschein等［32］針對HCM患者血清中的circRNA進行了定量測量，與健康對照組相比，HCM患者血清中的circTMEM56、circDNAJC6和circMBOAT2表達量顯著降低，這3種circRNA都展現(xiàn)出作為HCM診斷標志物的良好潛力；進一步對HCM組患者的臨床數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)circTMEM56和circDNAJC6的水平與左心室流出道梗阻的嚴重程度和室間隔厚度呈負相關，表明在HCM患者中，這兩種circRNA的表達水平降低與疾病嚴重程度有關，有助于疾病的早期發(fā)現(xiàn)及預后水平的判斷。

雖然這些circRNA可作為HCM診斷和預后判斷的標志物，但其在HCM中的確切作用機制仍有待進一步闡明。

2.3" circRNA與RCM

RCM是一種以心肌僵硬度升高導致心室舒張功能嚴重受損為特征的心肌病，常伴有缺血性心臟病和瓣膜性心臟病，易引發(fā)心衰。Zhu等［33］對來自非衰竭心臟（來自心臟移植的供體心臟組織）和心衰（分為RCM、缺血性心臟病和瓣膜性心臟病3組樣本）患者的心肌樣本進行了RNA測序和轉錄組學分析，共找出2 402個差異表達的circRNA，其中165個circRNA（112個上調，53個下調）是3組共有的，在RCM組中有374個circRNA存在差異表達。其中有16個circRNA可以發(fā)揮miRNA的海綿作用，并與RNA結合蛋白相互結合，影響相應mRNA的表達；雄激素受體、CCAAT增強子結合蛋白β和E1A結合蛋白相比其他RNA結合蛋白擁有更多的結合位點，并在RCM組中差異表達，表明RCM受circRNA的調節(jié)。為進一步了解這些基因的功能，富集分析顯示circRNA可能通過影響磷酸化/去磷酸化通路來抑制RCM患者的心衰進程。circRNA在調節(jié)心臟疾病中的潛在作用，為探索新的治療靶點提供了重要線索，未來研究需進一步驗證這些circRNA作為RCM潛在治療靶點的可能性。

2.4" circRNA與ARVC

ARVC是一種遺傳性心肌病，其組織學特征是右心室心肌組織纖維脂肪浸潤、心肌細胞損傷和炎癥抑制心肌細胞，本病被定義為一種橋粒體疾病，因為大多數(shù)引起ARVC的基因突變都是定位的編碼橋粒體蛋白的基因［34］。

研究表明［35］，在ARVC中，心肌細胞間連接的不穩(wěn)定與Wnt/β-catenin通路的紊亂緊密相關；circRNA能夠參與Wnt/β-catenin通路的調控，通過吸附miRNA間接影響β-catenin的翻譯，對ARVC的發(fā)生和發(fā)展起到至關重要的作用。在ARVC心臟中廣泛表達兩種circRNA，即心臟相關環(huán)狀RNA（HRCR）和CDR1，兩者都是miRNA海綿;在小鼠心肌肥厚和心力衰竭模型中觀察到HRCR與miR-223結合，而CDR1通過海綿化miR-7介導小鼠心肌梗死后損傷。Ahmadi等［36］分析了GEO數(shù)據(jù)庫中3個微陣列表達譜數(shù)據(jù)集，確定了試管嬰兒反復植入失敗（RIF）病例中存在386個mRNA、144個miRNA和2 548個circRNA差異化表達，SUZ12、雄激素受體、腫瘤蛋白p63（TP63）、NANOG和轉錄因子3（TCF3）是與這些差異化表達mRNA結合的前5個轉錄因子。應用蛋白互作分析顯示，ACTB、C-X-C基序趨化因子配體10（CXCL10）、前列腺內過氧化物合酶2（PTGS2）、C-X-C基序趨化因子配體12（CXCL12）、G蛋白亞基4（GNG4）、血管緊張肽原（AGT）、C-X-C基序趨化因子配體11（CXCL11）、生長激素抑制素（SST）、腦啡肽原（PENK）和叉頭盒蛋白（FOXM1）是獲得性網(wǎng)絡中排名前10位的樞紐基因。通過富集分析發(fā)現(xiàn)ARVC、HCM、癌癥通路、TNF信號通路和類固醇激素生物合成是RIF患者潛在的破壞通路。2 548個差異表達的circRNA中，340個circRNA表達升高，2 208個circRNA表達下調，作者認為circRNA-miRNA-mRNA網(wǎng)絡參與了RIF的病理過程。

3" 小結與展望

NDLVC為2023年歐洲心臟病學會共識新增的分型，指存在非缺血性左心室瘢痕組織或脂肪組織的心肌病，目前尚沒有具體文獻研究探討NDLVC與circRNA的關系。在原發(fā)性心肌病的調控中，大多數(shù)circRNA通過吸附miRNA發(fā)揮作用，基于此，可以考慮通過設計特定的circRNA靶向miRNA，為心肌病提供新的治療方案。已經(jīng)有實驗表明通過人工合成的circRNA與丙型肝炎病毒相關的miRNA-122發(fā)生競爭性結合，能夠減緩疾病進展［37］。盡管circRNA在心血管疾病和原發(fā)性心肌病中的作用與機制的研究還處于早期階段，但隨著生物信息學、高通量測序技術和芯片技術的持續(xù)進步，通過構建更完整的circRNA研究網(wǎng)絡和更詳細的特異性表達數(shù)據(jù)庫，有望進一步揭示circRNA在心血管疾病中的作用機制，從而為診斷和治療提供全新的視角和策略。

［參考文獻］

［1］" Arbelo E， Protonotarios A， Gimeno JR， et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies［J］. Eur Heart J， 2023， 44（37）： 3503-3626.

［2］" 中國心血管健康與疾病報告編寫組. 中國心血管健康與疾病報告2021概要［J］. 中國循環(huán)雜志， 2022， 37（6）： 553-578.

［3］" Amiya E， Morita H. Simple way of identifying high-risk group of heart failure in hypertrophic cardiomyopathy in the Japanese population［J］. Circ J， 2022， 86（12）： 1941-1942.

［4］" Espinola-Zavaleta N， Vega A， Basto DM， et al. Survival and clinical behavior of hypertrophic cardiomyopathy in a Latin Aamerican cohort in contrast to cohorts from the developed world［J］. J Cardiovasc Ultrasound， 2015， 23（1）： 20-26.

［5］" Chen L， Wang C， Sun H， et al. The bioinformatics toolbox for circRNA discovery and analysis［J］. Brief Bioinform， 2021， 22（2）： 1706-1728.

［6］" Altesha MA， Ni T， Khan A， et al. Circular RNA in cardiovascular disease［J］. J Cell Physiol， 2019， 234（5）： 5588-5600.

［7］" Shao Y， Jiang Y. Circular RNAs in toxicology［J］. Toxicol Sci， 2021， 179（2）： 149-161.

［8］" Patop IL， Wüst S， Kadener S. Past， present， and future of circRNAs［J］. EMBO J， 2019， 38（16）： e100836.

［9］" Meng H， Niu R， Huang C， et al. Circular RNA as a novel biomarker and therapeutic target for HCC［J］. Cells， 2022， 11（12）： 1948.

［10］" Jeck WR， Sharpless NE. Detecting and characterizing circular RNAs［J］. Nat Biotechnol， 2014， 32（5）： 453-461.

［11］" Tang X， Ren H， Guo M， et al. Review on circular RNAs and new insights into their roles in cancer［J］. Comput Struct Biotechnol J， 2021， 19： 910-928.

［12］" Yang T， Qiu L， Chen S， et al. Circ_PIAS1 promotes the apoptosis of ALV-J infected DF1 cells by up-regulating miR-183［J］. Genes （Basel）， 2023， 14（6）： 1260.

［13］" Jiang L， Wang X， Zhan X， et al. Advance in circular RNA modulation effects of heart failure［J］. Gene X， 2020， 5： 100036.

［14］" Lian K， Furulund BMN， Tveita AA， et al. Mobile group I introns at nuclear rDNA position L2066 harbor sense and antisense homing endonuclease genes intervened by spliceosomal introns［J］. Mob DNA， 2022， 13（1）： 23.

［15］" Zhou M， Xiao MS， Li Z， et al. New progresses of circular RNA biology： from nuclear export to degradation［J］. RNA Biol， 2021， 18（10）： 1365-1373.

［16］" Sygitowicz G， Sitkiewicz D. Involvement of circRNAs in the development of heart failure［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（22）： 14129.

［17］" Zheng S， Zhang X， Odame E， et al. CircRNA-protein interactions in muscle development and diseases［J］. Int J Mol Sci， 2021， 22（6）： 3262.

［18］" Zhang S， Long F， Lin H， et al. Regulatory roles of phytochemicals on circular RNAs in cancer and other chronic diseases［J］. Pharmacol Res， 2021， 174： 105936.

［19］" Cao C， Wang Y， Wu X， et al. The roles and mechanisms of circular RNAs related to mTOR in cancers［J］. J Clin Lab Anal， 2022， 36（12）： e24783.

［20］" Sun X， Kang Y， Li M， et al. The emerging regulatory mechanisms and biological function of circular RNAs in skeletal muscle development［J］. Biochim Biophys Acta Gene Regul Mech， 2022， 1865（8）： 194888.

［21］" 邱雙洋， 臧雪燕， 張帆， 等. 外泌體環(huán)狀RNA在腫瘤耐藥中的作用研究進展［J］. 江蘇大學學報（醫(yī)學版）， 2024， 34（3）： 271-276.

［22］" Njoroge JN， Mangena JC， Aribeana C， et al. Emerging genotype-phenotype associations in dilated cardiomyo-pathy［J］. Curr Cardiol Rep， 2022， 24（9）： 1077-1084.

［23］" Zeng Z， Xia L， Fan S， et al. Circular RNA circMAP3K5 acts as a microRNA-22-3p sponge to promote resolution of intimal hyperplasia via TET2-mediated smooth muscle cell differentiation［J］. Circulation， 2021， 143（4）： 354-371.

［24］" Costa MC， Calderon-Dominguez M， Mangas A， et al. Circulating circRNA as biomarkers for dilated cardiomyopathy etiology［J］. J Mol Med （Berl）， 2021， 99（12）： 1711-1725.

［25］" Sun W， Han B， Cai D， et al. Differential expression profiles and functional prediction of circular RNAs in pediatric dilated cardiomyopathy［J］. Front Mol Biosci， 2020， 7： 600170.

［26］" Maron BA， Wang RS， Carnethon MR， et al. What causes hypertrophic cardiomyopathy？［J］. Am J Cardiol， 2022， 179： 74-82.

［27］" Wu S， Ud Din I， Sadiq FM， et al. Dysfunctional network of hub genes in hypertrophic cardiomyopathy patients［J］. Am J Transl Res， 2022， 14（12）： 8918-8933.

［28］" Gong K， Yang K， Xie T， et al. Identification of circRNA-miRNA-mRNA regulatory network and its role in cardiac hypertrophy［J］. PLoS One， 2023， 18（3）： e0279638.

［29］" Feng W， Han S. LncRNA ADAMTS9-AS1/circFN1 competitively binds to miR-206 to elevate the expression of ACTB， thus inducing hypertrophic cardiomyopathy［J］. Oxid Med Cell Longev， 2022， 2022： 1450610.

［30］" Guo L， Cai Y， Wang B， et al. Characterization of""" "the circulating transcriptome expression profile and identification of novel miRNA biomarkers in hypertrophic cardiomyopathy［J］. Eur J Med Res， 2023， 28（1）： 205.

［31］" Guo Q， Wang J， Sun R， et al. Comprehensive construction of a circular RNA-associated competing endogenous RNA network identified novel circular RNAs in hypertrophic cardiomyopathy by integrated analysis［J］. Front Genet， 2020， 11： 764.

［32］" Sonnenschein K， Wilczek AL， de Gonzalo-Calvo D， et al. Serum circular RNAs act as blood-based biomarkers for hypertrophic obstructive cardiomyopathy［J］. Sci Rep， 2019， 9（1）： 20350.

［33］" Zhu M， Zhang C， Zhang Z， et al. Changes in transcriptomic landscape in human end-stage heart failure with distinct etiology［J］. iScience， 2022， 25（3）： 103935.

［34］" Van Der Voorn SM， Te Riele ASJM， Basso C， et al. Arrhythmogenic cardiomyopathy： pathogenesis， pro-arrhythmic remodelling， and novel approaches for risk stratification and therapy［J］. Cardiovasc Res， 2020， 116（9）： 1571-1584.

［35］" Piquer-Gil M， Domenech-Dauder S， Sepúlveda-Gómez M， et al. Non coding RNAs as regulators of Wnt/β-catenin and Hippo pathways in arrhythmogenic cardiomyopathy［J］. Biomedicines， 2022， 10（10）： 2619.

［36］" Ahmadi M， Pashangzadeh S， Moraghebi M， et al. Construction of circRNA-miRNA-mRNA network in the pathogenesis of recurrent implantation failure using integrated bioinformatics study［J］. J Cell Mol Med， 2022， 26（6）： 1853-1864.

［37］" Jost I， Shalamova， LA， Gerresheim， GK， et al. Functional sequestration of microRNA-122 from hepatitis C virus by circular RNA sponges［J］. RNA Biol， 2018， 15（8）： 1032-1039.

［收稿日期］" 2023-11-27" ［編輯］" 何承志