牛結節性皮膚病免疫抗體監測的Meta分析

摘 要： 疫苗接種是預防牛結節性皮膚?。╨umpy skin disease， LSD）的重要措施，但是疫苗接種后誘導的體液免疫應答水平參差不齊，目前尚缺乏評價疫苗免疫效果的有效手段。本文使用R軟件利用Meta分析對已發表的LSD免疫抗體監測結果進行統計，并進行亞組分析，綜合評價免疫抗體監測的意義。通過計算機分別檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普中文科技期刊數據庫、PubMed、Web of science等中英文數據庫，檢索時限截止至2023年7月，收集LSD免疫抗體監測的相關文獻，根據制定的文獻納入與排除標準，共納入符合篩選條件的文獻24篇，涉及羊痘疫苗的文獻共有13篇，涉及LSD疫苗的文獻共有13篇，其中2篇文獻同時涉及羊痘疫苗和LSD疫苗，包含8 638例樣本，其中陽性樣本2 782份，結局指標為免疫抗體陽性率。Meta分析結果顯示，羊痘疫苗的免疫抗體水平為41%（95% CI： 27%～55%），LSD疫苗的免疫抗體水平為73%（95% CI： 64%～86%），各文獻間的同質性較低，兩種疫苗之間無顯著性差異（P=0.59gt;0.05），與羊痘疫苗接種（P=0.12gt;0.05）和LSD疫苗接種（P=0.077gt;0.05）相關的文獻均提示未存在明顯發表偏移；按養殖環境和檢測方法分類進行亞組分析，不同養殖環境（P=0.84gt;0.05）和檢測方法（P=0.40gt;0.05）均無顯著性差異，兩亞組均非異質性的主要來源。本文結果提示，使用免疫抗體監測方法評價免疫效果存在較大的不確定性，在實際工作中需要綜合分析研判。

關鍵詞： 牛結節性皮膚病；羊痘；疫苗；免疫；抗體監測；Meta分析

中圖分類號：S858.23

文獻標志碼：A

文章編號：0366-6964（2024）08-3649-10

收稿日期：2023-08-29

基金項目：重大外來動物疫病阻斷與防控技術研發（2022YFD1800500）

作者簡介：沈 鵬（2000-），男，浙江嘉興人，碩士生，主要從事畜牧（獸醫方向）研究，E-mail：shenpeng200011@foxmail.com；Tel：19975272995

通信作者：王志亮，主要從事重大外來動物疫病的綜合防控技術研究，E-mail： wangzhiliang@cahec.cn，Tel：0532-85621552；宋厚輝，主要從事消化道微生物和食源性病原微生物致病機理以及動物性食品安全研究，E-mail： songhh@zafu.edu.cn，Tel： 0571-63741392

Meta Analysis of Immune Antibody Monitoring for Lumpy Skin Disease

SHEN" Peng1，2， WANG" Yi2，3， REN" Weijie2， YANG" Yongchun1， SONG" Houhui1*， WANG" Zhiliang2*

（1.College of Animal Science and Technology·College of Veterinary Medicine College， Zhejiang Aamp;F

University， Hangzhou 311300，" China;

2.China Animal Health and Epidemiology Center， Qingdao

266000， China;

3.Jiangsu Foreign Expert Workshop/MOE Joint International Research Laboratory

of Animal Health and Food Safety， College of Veterinary Medicine， Nanjing Agricultural University，

Nanjing 210095，" China）

Abstract：" Vaccination is an essential measure in preventing lumpy skin disease （LSD）. However， the induction of humoral immune responses post-vaccination varies， and there is currently a lack of effective methods to evaluate vaccine immunogenicity. This study employed Meta-analysis using R software to statistically analyze published data on immune antibody monitoring for LSD， including subgroup analyses， to comprehensively assess the significance of immune antibody monitoring. （Method） A computer search was conducted in both Chinese and English databases， including CNKI， Wanfang Data， VIP， PubMed， and Web of Science. The search was up to July 2023， collecting relevant studies on immune antibody monitoring for LSD. Based on predetermined inclusion and exclusion criteria， a total of 24 articles were included. Among these， 13 articles were related to sheep/goat pox vaccine， and 13 articles were related to LSD vaccine. Two articles covered both sheep/goat pox and lumpy skin disease vaccines， with a total of 8，638 samples， including 2，782 positive samples. The outcome measure was the positive rate of immune antibodies. （Result）Meta-analysis results indicated an immune antibody level of 41% （95%CI： 27%～55%） for sheep/goat pox vaccine and 73% （95%CI： 64%～86%） for LSD vaccine. The homogeneity among studies was low， and there was no significant difference between the two vaccines （P=0.59gt;0.05）. The literature related to sheep/goat pox vaccination（P=0.12gt;0.05） and LSD vaccination（P=0.077gt;0.05） both suggested no apparent publication bias. Subgroup analysis was based on immunization sites and detection methods， the mesults showed that there were no significant differences between different immunization sites（P=0.84gt;0.05） or detection methods（P=0.40gt;0.05）， indicatedthe results showed non-heterogeneity in both subgroups. （Conclusion）These findings suggest that there is significant uncertainty in evaluating immune protection effectiveness using immune antibody monitoring methods， necessitating comprehensive analysis and judgment will be necessitating in practical applications.

Key words： lumpy skin disease; sheep/goat pox; vaccine; immunization; antibody monitoring; Meta-analysis

*Corresponding authors： WANG Zhiliang， E-mail： wangzhiliang@cahec.cn; SONG Houhui， E-mail： songhh@zafu.edu.cn

牛結節性皮膚?。╨umpy skin disease， LSD）是由痘病毒科（Poxviridae）山羊痘病毒屬（Capripoxvirus）牛結節性皮膚病病毒（lumpy skin disease virus， LSDV）引起的牛全身性感染疫病，通常以皮膚出現結節樣病變為特征。LSDV可感染各種牛，發病嚴重情況與牛的健康狀況和品種有關，一般泌乳期奶牛癥狀較為明顯。牛感染后體溫升高，精神沉郁，采食量下降，不愿活動，皮膚會出現結節并有可能潰爛；母牛產奶量減少或者流產，公?？赡懿挥?］。該病最早發現于非洲［1］，主要流行于非洲和中東地區，近年來傳入東亞、南亞和東南亞地區。2019年該病在我國新疆邊境地區被首次確診，目前我國多個省份報告疫情。該病是世界動物衛生組織（WOAH）規定需要通報的疫病，也是我國二類動物疫病。疫苗免疫是牛結節性皮膚病的主要預防措施，常見的疫苗類型有同源性疫苗（LSDV弱毒活疫苗、滅活苗）、異源性疫苗（山羊痘疫苗、綿羊痘疫苗）。對大多數疫病而言，免疫抗體水平是評價免疫效果的參考指標，但該病疫苗免疫后抗體水平存在較大差異，需要進行Meta分析研究。

Meta分析是指收集多個獨立研究結果的數據，通過科學的統計和分析，最后估計出某一干預措施的效果，該方法旨在獲得更可靠的結果［2］。在疫苗評價方面，Meta分析已經得到了廣泛的應用，但是目前該方法在獸醫領域應用得較少［3］。本文將采用Meta分析方法，對此前報道的牛結節性皮膚病的免疫抗體監測情況進行系統評價，為該病的預防和控制提供一定的參考。

1 材料與方法

1.1 文獻來源

檢索用的中文數據庫為：中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WANFANG DATA）、維普中文科技期刊數據庫（VIP），檢索用的中文數據庫為：PubMed、Web of science，發表文獻時間截至2023年7月。

1.2 檢索策略

中文數據庫的檢索策略為【（“牛結節性皮膚病” 或 “牛結節疹” 或 “牛結節性皮炎” 或“牛疙瘩皮膚病”）和（“免疫” 或 “抗體”）】。英文數據庫的檢索策略為【（“Lumpy Skin Disease”） and （“Immunization” or “Antibody”）】。

1.3 文獻納入與排除標準

1.3.1 文獻納入標準

納入標準如下：1）從建庫至2023年7月，國內外公開發表的文獻；2）文獻研究的對象包括各種品種、地區、年齡的牛；3）干預措施為LSD疫苗接種，疫苗類型和疫苗生產廠家不限；4）主要的結局指標是接種疫苗后的抗體陽性率；5）結局指標的檢測方法包括酶聯免疫吸附試驗（ELISA）、病毒中和試驗（VNT）、氧化物酶單層試驗（IPMA）、間接免疫熒光方法（IFAT）等。

1.3.2 文獻排除標準

排除標準如下：1）與牛接種LSD疫苗無關的文獻；2）缺乏疫苗接種后抗體水平監測結果的文獻；3）缺乏可量化的原始數據的文獻；4）數據質量不高或存在前后矛盾的文獻。

1.4 文獻質量評價和數據提取

1.4.1 質量評價

以Khambalia和Seen［4］提出的標準對納入文獻進行偏倚風險評價，按照以下評價標準打分：1）隨機抽樣，具有很大樣本量（≥1 000）的文獻評分為1分；2）隨機抽樣，樣本量較大（≥100）的文獻評分為2分；3）隨機抽樣，樣本量較小的文獻評分為3分；4）非隨機抽樣，但樣本量較大（≥100）的文獻評分為4分；5）非隨機抽樣，且樣本量較小的文獻評分為5分。分值范圍為1～5分，其中5分為文獻質量較差，3～4分為質量中等，1～2分為質量較高。

1.4.2 數據提取

采用Microsoft Excel工作表摘錄納入文獻的數據信息，數據摘錄的內容包括文獻的題目、第一作者、發表年份、發表刊物、干預措施、免疫地點、檢測方法、采集樣本量、結局指標等。

1.4.3 統計分析

對數據信息初步整理，采用RStudio軟件對符合條件的數據進行Meta分析。利用卡方檢驗和I2值判斷各研究間的異質性，當I2≥50%時，采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型。對疫苗類型進行Meta分析，對養殖環境和檢測方法進行亞組分析，分別估計抗體陽性率。采用漏斗圖、Egger檢驗評價納入文獻的潛在發表偏倚。所有的檢驗中，當Plt;0.05時判斷為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選

通過對中文數據庫和英文數據庫進行檢索，共獲得相關文獻701篇，文獻納入情況見圖1，經比對去重后剩余文獻573篇，按文獻納排原則，最終納入研究分析的文獻共計24篇，其中中文7篇，英文17篇。

2.2 研究資料基本情況

涉及羊痘疫苗的文獻共有13篇，涉及LSD疫苗的文獻共有13篇，其中2篇文獻同時涉及羊痘疫苗和LSD疫苗。所有文獻數據共有樣品8 638份。文獻信息見表1。

2.3 Meta分析

選擇抗體陽性率為結局指標，進行LSD免疫抗體監測的Meta分析。

2.3.1 疫苗類型分析

2.3.1.1 羊痘疫苗：

相關文獻共有13篇，總計樣品7 092份，檢出抗體陽性樣品1 641份?？贵w陽性率差異較大（0%～100%），平均值為41%，中位數為40%，標準差為31%。Meta分析顯示，各文獻之間存在很高的異質性（I2=99.7%，P=0），適用于隨機效應模型（圖2），該模型計算出的免疫抗體水平為41% （95% CI： 27%～55%）。

2.3.1.2 LSD疫苗：

相關文獻共有13篇，總計樣品1 546份，檢出抗體陽性樣品1 213份，抗體陽性率差異較大（0%～100%），平均值為70%，中位數為79%，標準差為28%。Meta分析顯示，各文獻之間存在很高的異質性（I2=88.6%，Plt;0.01），適用于隨機效應模型（圖3），該模型計算出的免疫抗體水平為73%（95% CI： 62%～84%）。其中接種LSD減毒活疫苗的文獻有11篇，接種LSD滅活疫苗的文獻有5篇，前者免疫抗體水平為72%（95% CI：58%～84%），后者免疫抗體水平為79%（95% CI：53%～98%）。

對上述結果進行敏感性分析，逐一去除單個文獻后，各數據間異質性未發生明顯變化，合并后牛免疫抗體水平結果略有變化，結果較為穩定。

2.3.2 養殖環境分析

接種羊痘疫苗的免疫抗體水平和接種LSD疫苗的免疫抗體水平異質性明顯，異質性來源考慮為養殖環境不同所致，以不同養殖環境做亞組分析。

2.3.2.1 自然環境：

接種羊痘疫苗的相關文獻共有7篇，總計樣品6 955份，檢出抗體陽性樣品1 570份，抗體陽性率差異較大（3%～86%），平均值為44%，中位數為53%，標準差為32%。接種LSD疫苗的相關文獻共有4篇，總計樣品1 186份，檢出抗體陽性樣品961份，免疫抗體水平差異較大（35%～86%），平均值為72%，中位數為79%，標準差為21%。

2.3.2.2 實驗室環境：

接種羊痘疫苗的相關文獻共有6篇，總計樣品137份，檢出抗體陽性樣品71份，抗體陽性率差異較大（0%～100%），平均值為39%，中位數為40%，標準差為31%。接種LSD疫苗的相關文獻共有11篇，總計樣品360份，檢出抗體陽性樣品252份，免疫抗體水平差異較大（0%～100%），平均值為70%，中位數為76%，方差為30%。

亞組數據分布情況見圖4。Meta分析結果見表2。

2.3.3 檢測方法分析

接種羊痘疫苗的免疫抗體水平和接種LSD疫苗的免疫抗體水平異質性明顯，異質性來源考慮為檢測方法不同所致，以不同檢測方法做亞組分析。

2.3.3.1 病毒中和試驗（VNT）：

接種羊痘疫苗的相關文獻共有4篇，總計樣品113份，檢出抗體陽性樣品35份，抗體陽性率差異較大（0%～60%），平均值為29%，中位數為31%，標準差為21%。接種

LSD疫苗的相關文獻共有8篇，總計樣品1 037份，檢出抗體陽性樣品811份，抗體陽性率差異較大（0%～100%），平均值為71%，中位數為81%，方差為39%。

2.3.3.2 酶聯免疫吸附試驗（ELISA）：

接種羊痘疫苗，采用羊痘病毒作為檢測試劑抗原的相關文獻共有5篇，總計樣品6 544份，檢出抗體陽性樣品1 333份，抗體陽性率差異較大（3%～86%），平均值為34%，中位數為14%，標準差為34%；采用LSDV作為試劑抗原的相關文獻共有4篇，總計樣品435份，檢出抗體陽性樣品273份，抗體陽性率差異較大（53%～100%），平均值為73%，中位數為80%，方差為20%。

接種LSD疫苗，采用羊痘病毒作為檢測試劑抗原的相關文獻共有3篇，總計樣品394份，檢出抗體陽性樣品333份，抗體陽性率差異較?。?9%～100%），平均值為87%，中位數為85%，標準差為9%；采用LSDV作為試劑抗原的相關文獻共有1篇，總計樣品50份，檢出抗體陽性樣品32份，抗體陽性率為64%。

2.3.3.3 其它：

相關文獻共有2篇，全部為接種LSD疫苗，檢測方法包括過氧化物酶單層試驗（IPMA）、間接免疫熒光方法（IFAT）等，其中IPMA檢測樣品35份，檢出抗體陽性樣品30份，抗體陽性率為86%；IFAT檢測樣品30份，檢出抗體陽性樣品7份，抗體陽性率為23%。

Meta分析結果和亞組數據分布情況分別見表3、圖5、表4、圖6。

2.4 異質性檢驗

亞組分析中，接種LSD疫苗，采用羊痘病毒作為ELISA檢測試劑抗原的亞組各文獻之間異質性較低（I2=88.6%，P=0.21），適用于固定效應模型；其余亞組各文獻之間存在較高的異質性（I2gt;50%），適用于隨機效應模型。

2.5 發表偏倚

對牛接種羊痘疫苗的免疫抗體監測數據和牛接種LSD疫苗的免疫抗體監測的數據繪制倒漏斗圖（圖7），兩圖圖形點基本對稱分布于軸線兩側；通過Egger回歸分析，接種羊痘疫苗（t=1.64， P=0.12gt;0.05）和接種LSD疫苗（t=-1.84，P=0.077gt;0.05）的相關文獻均提示未存在明顯發表偏移。

3 討 論

LSD最早于1929年在贊比亞被發現，隨后在數十年間迅速蔓延［29］，2019年中國在新疆伊犁地區確診了首例疫情［30］。接種疫苗是國內外通用的預防手段。由于LSDV和羊痘病毒遺傳關系很近，病毒間具有抗原同源性和交叉保護性［31］，同源的LSD疫苗和異源的羊痘疫苗都可以用于該病的預防。

Meta分析作為一種十分有效的二次分析方法，能夠科學地反映同一問題的研究結果，近年來在多個學科得到廣泛應用。本研究應用此方法分析LSD免疫抗體監測，共納入24篇文獻。部分文獻樣本量較少，文獻質量不高，導致文獻間的異質性較高，但敏感性分析和發表偏移分析顯示結果穩定、無發表偏移，因此結果仍較為可信。

本研究按養殖環境對文獻進行亞組分析，比較自然環境下和實驗室環境下的免疫抗體水平，發現不同環境間無顯著性差異（P=0.84gt;0.05），養殖環境不是免疫抗體水平異質性的主要來源。對比其他文獻，部分自然環境下接種羊痘的文獻數據準確性較低：一些接種羊痘疫苗的文獻作者未參與疫苗接種，未能詳細描述疫苗接種過程，一些樣本為注射疫苗前采集，導致檢測樣本時作為已接種疫苗樣本；部分疫苗接種人員未按照疫苗接種說明書的接種步驟進行操作，或者未正確對牛進行保定，疫苗未接種于合適部位，接種量低于要求；一些疫苗在接種時由于保存不當，存在失效可能，以上原因均影響疫苗接種后的抗體陽轉率。比較自然環境下（P=0.75gt;0.05）和實驗室環境下（P=0.87gt;0.05）分別接種羊痘疫苗和LSD疫苗的牛免疫抗體水平，發現結果無顯著性差異。

本研究按檢測方法分類對文獻進行亞組分析，比較VNT和ELISA檢測接種疫苗的牛血清（P=0.40gt;0.05）、VNT（P=0.12gt;0.05）和ELISA（P=0.39gt;0.05）分別檢測接種羊痘疫苗和LSD疫苗的牛血清，發現不同檢測方法間無顯著性差異，檢測方法變量不是牛免疫抗體水平異質性的主要來源。按ELISA試劑包被抗原不同進行分析，比較LSDV包被抗原與羊痘病毒包被抗原的檢測結果，發現不同ELISA包被抗原間無顯著性差異（P=0.49gt;0.05）；接種羊痘疫苗時，LSDV包被抗原檢測免疫抗體水平高于羊痘病毒包被抗原；接種LSD疫苗時，羊痘病毒包被抗原檢測免疫抗體水平超過80%。本研究結果基于對納入文獻數據的分析，缺少對照試驗驗證，有研究發現，以 VNT 結果為金標準，使用羊痘病毒包被抗原的ELISA檢測敏感性和特異性分別達到 91% 和 87%［23］，因此需要對照試驗以驗證結果。

結合以上亞組分析結果，排除本研究中養殖環境和檢測方法對牛免疫抗體水平的影響，發現接種LSD疫苗比接種羊痘疫苗具有更高的免疫抗體水平。比較接種LSD減毒活疫苗和LSD滅活疫苗的免疫抗體陽性率，發現兩者之間無顯著性差異（P=0.59gt;0.05）。

由于納入文獻在試驗方法和試驗材料上具有差異，因此本研究存在一定的局限性：一是試驗背景信息不詳，一些研究并非在嚴格的實驗室屏障環境下進行，可能存在感染引起的抗體陽性情況；二是不同文獻的樣本檢測時間不同，大多文獻采集時間集中在免疫接種21 d至1個月之間的時間段；三是疫苗的生產單位不同，生產過程的差異可能導致疫苗效果產生差異。這些因素的差異均會影響LSD的檢測結果，也是導致本研究數據異質性較高的可能原因。

4 結 論

開展免疫接種是預防LSD的重要措施，因此有必要開展免疫效果評估工作。本研究通過定量分析發現，無論是同源疫苗（LSD毒滅活苗、減毒活疫苗）還是異源疫苗（山羊痘疫苗、綿羊痘疫苗），產生的免疫抗體水平總體不高，群間差異較大。提示基于現有檢測方法的抗體監測可能不太適用于免疫效果評估，需要改進為敏感性更高的抗體監測方法。

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（編輯 范子娟）