臨床試驗新型設計方案下治療性誤解的演變及倫理學思考

〔摘要〕通過研究參與者的自愿參加，嚴格設計的臨床試驗產生了新的可普遍化的科學知識，讓更多的未來人群獲益，但參加臨床試驗的研究參與者往往無法區別試驗和臨床治療，并期待臨床試驗能夠治療自身疾病，此種現象稱為治療性誤解，因不能滿足研究倫理的要求需要加以防止。隨著精準醫學的到來，臨床試驗的場景發生了明顯的變化，表現為試驗和臨床治療互相融合、研究參與者的臨床獲益變得突出。以治療為導向的新型設計方案使試驗和治療的界限變得模糊，參加臨床試驗的研究參與者獲得了更多的臨床治療機會，同時也增加了治療性誤解的風險，治療性誤解的內涵發生了變化，引發了更多的倫理學思考。倫理委員會應當更加關心臨床試驗設計方案的審查、患者參與試驗的機會和受試者入組、研究者與研究參與者溝通和知情同意的變化，以及臨床醫生和研究者的角色界定等方面的內容，保證臨床試驗在產生新知識的同時，更好地保護受試者的權利、安全和福祉。

〔關鍵詞〕治療性誤解；臨床試驗；臨床治療；設計方案；知情同意

〔中圖分類號〕R-052 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕1001-8565（2024）08-0885-05

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2024. 08. 02

Evolution and ethical considerations of therapeutic misunderstandings under the new design scheme of clinical trials

ZHANG Weizhong

（Ethics Committee， Wuyunshan Hospital of Hangzhou/Hangzhou Institute of Health Promotion， Hangzhou 310008， China）

Abstract： Through the voluntary participation of subjects， strictly designed clinical trials have generated new generalizable scientific knowledge to benefit more future populations. However， subjects participating in clinical trials often cannot distinguish between trials and clinical treatments， and they expect clinical trials to be able to treat their diseases. This phenomenon is called therapeutic misunderstanding， which needs to be prevented because it cannot meet the requirements of research ethics. With the advent of precision medicine， the scenario of clinical trials has changed significantly， manifested as the integration of trials and clinical treatments，and the prominent clinical benefits of subjects. The new treatment-oriented design scheme blurs the boundary between trial and treatment， giving subjects participating in clinical trials more opportunities for clinical treatment while increasing the risk of therapeutic misunderstanding， changing the connotation of therapeutic misunderstanding， and triggering more ethical thinking. Ethics committees should pay more attention to content related to the review of the design scheme of clinical trials， the opportunities for patients to participate in trials and enrollment of subjects， changes in communication and informed consent between researchers and subjects，the definition of roles for clinicians and researchers， and other aspects， to ensure that clinical trials better protect the rights， safety， and well-being of subjects while generating new knowledge.

Keywords： therapeutic misunderstanding； clinical trial； clinical treatment； design scheme； informed consent

自1982年Appelbaum等[1]首次提出治療性誤解的概念以來，國際倫理學界對其研究頗多。但國內相關文獻相對較少，胡林英較早、較系統地闡述了治療性誤解及相應對策，治療性誤解的問題近期也被重新提起[2]。隨著創新藥物的不斷開發和研究者發起的臨床研究不斷深入，臨床試驗設計方案也推陳出新，催生出更加復雜但有效的新型試驗設計方法來滿足日益增長的臨床研究。與此同時，治療性誤解的內涵也發生了深刻的變化，隨之引發了新的倫理學思考，給研究者、倫理委員會、研究參與者，甚至政府監管機構帶來了新的困惑和挑戰。

1 臨床試驗新型設計方案簡述

為了滿足精準醫學時代新型藥物的研發，臨床研究方法學領域出現了一些促使臨床試驗設計向高效和精準方向發展的新型設計方案[3]。

1. 1 新型Ⅰ期臨床試驗方案

以“3+3”設計的傳統Ⅰ期臨床試驗的缺陷是接受低劑量治療的研究參與者數量較大、研究推進緩慢。以加速滴定設計的新型Ⅰ期試驗的特點是初始劑量可以快速遞增，且可以在同一研究參與者身上遞增，有助于推進研究并具備更好的統計學特性。癌癥Ⅰ期試驗的研究參與者往往是對標準治療無反應的晚期患者，但新型方案讓研究參與者承受較大毒性風險的同時能夠獲得接觸高劑量或最大耐受劑量藥物的機會，從而出現一定比例緩解或部分緩解的治療反應。

1. 2 無縫設計的臨床試驗方案

Ⅲ期臨床試驗往往需要招募更多的研究參與者，研究周期漫長，于是部分被證實療效確切的創新藥物可能無法早期應用于臨床。“無縫設計”逐步取代傳統的三期藥物研發模式，將傳統的四期試驗壓縮成單一的連續試驗，既能實現傳統各分期試驗的目標，又能縮短研發周期、加快獲得確定性結論。這樣，原來等待傳統三期試驗結果的那部分患者會獲得了提前接受臨床治療的機會，尤其是晚期癌癥患者。國家監管層面可加速審批上市，擴大獲益患者群體的范圍。美國臨床腫瘤學會（ASCO）和美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）提出讓癌癥患者的治療回歸到臨床試驗中，體現了臨床試驗與臨床治療結合的新常態，試驗與治療的分界變得更模糊。

1. 3 主方案設計的臨床試驗方案

在腫瘤學研究領域較廣泛使用的試驗方案包括三種，一是評價一種藥物治療具有同一種分子生物學特征但不同病理或部位疾病的臨床效果的籃式設計，二是評估多種藥物針對同一種疾病但不同生物標記物類型患者治療效果的傘式設計，三是繼續拓展、以不間斷的方式在單一疾病背景下采用貝葉斯等自適應隨機化分組決策規則，允許試驗藥物進入或離開的平臺設計。自適應隨機化分組會根據試驗的進程和計算、評估，效率高的治療組獲得更多隨機受試者，同時減少未從藥物中獲益的亞組的分配，于是效率高的干預組受試者數量增多，出現臨床反應的概率增高，試驗即治療的認知傾向就更明顯。

1. 4 富集設計的臨床試驗方案

富集設計臨床試驗方案僅對生物標志物陽性人群進行隨機化分組，入選最有可能獲益的研究參與者，以較小的樣本量提供較大獲益前景的證據，有效避免了將獲益可能性小的人群暴露于不必要的試驗安全風險中。最后，在獲益可能性大的人群認知里發現參加臨床試驗的同時出現臨床治療反應，潛意識里認為參加臨床試驗即可臨床治療。

2 治療性誤解的演變

2. 1 治療性誤解的概念

研究參與者認為在臨床試驗中他們接受的各種處理包括治療是高度個體化的、最優的；參加臨床試驗的過程就是治療疾病的過程，不合理地期望試驗過程中的治療獲益。治療性誤解混淆了臨床試驗和治療的區別，前者嚴格遵守試驗方案以期獲得可普遍化的知識，后者提供高度個體化的、最佳

的臨床治療[1-2]。

2. 2 臨床試驗新型設計方案帶來的深刻演變

2. 2. 1 臨床醫生與研究者的雙重角色扮演

采用主方案設計的臨床試驗結構復雜、動態持續，總體方案解決多個科學問題且包括多個子研究設計，各子研究又擁有獨立的研究目標。針對特定的分子生物學標志表達陽性的病原牽涉廣泛，研究場所逐漸普及到各級醫院，因此，常規臨床治療和臨床試驗可以同時發生在同一醫療機構、同一病房，可能研究者就是原來熟悉的經治醫生，這種情況導致研究參與者對臨床試驗和臨床治療的區別更加模糊[4]。

一方面，作為臨床醫生對患者盡職的責任和作為研究者對研究計劃無比忠實的態度之間存在著潛在的沖突；另一方面，研究參與者會覺得更加難以理解作為研究者的臨床醫生表達出來的有關研究的風險和臨床治療的益處等方面的個體差異，這種情況下治療性誤解的風險顯著增加。

2. 2. 2 試驗設計方案的復雜性

試驗設計方案由原先的雙臂對照變得更加復雜化，尤其是主方案設計，知情同意過程中研究參與者的理解會更困難，特別是那些受教育程度低的研究參與者。研究參與者認為傳統隨機分組靠的是運氣，而自適應隨機分組采用貝葉斯決策算法，可根據試驗過程中的累計數據對后續入組進行動態調整，效率高的組會獲得更多的研究參與者入組，臨床獲益擴大，研究參與者更加認為分配的目的主要是為了他們的利益最大化，而不是為了產生可普遍化的知識。

2. 2. 3 臨床試驗的治療傾向

新型Ⅰ期臨床試驗的治療反應變得突出，研究參與者會理所當然地認為他們從試驗中獲益，加深了對治療概念的理解，也更加期望劑量的增加和被篩選分配到試驗中來，在這種環境下，跟研究參與者解釋試驗中的治療反應有個體差異、不要過度期望對研究者來說是有困難的。

傳統Ⅰ期臨床試驗的研究參與者都是對標準方案沒有治療反應且沒有任何其他治療選擇的終末期患者。但在新型設計方案下，即使對標準方案仍有治療反應，只要具有特定的靶向生物標志物的患者也可以入組，提高了治療反應，加深了參加臨床試驗即可獲得治療的印象。

在Ⅲ期交叉隨機化的設計方案里，被分配到標準治療組的研究參與者在試驗的某一個點會被交叉分配到有獲益期望的試驗組中，后入組的研究參與者就滿懷期待在試驗過程中被分配到高效率的試驗組，也加深他們參與研究即獲益的認知。

臨床試驗前招募研究參與者需要進行相關生物學標志物的篩選，有助于同時篩選出其他生物學標志物，部分患者雖然不能入組該子研究的臨床試驗，但也有機會參與到針對其陽性標志物的其他子研究獲益[3]。而對于因為費用昂貴而無法接受常規靶向治療的患者來說，參與臨床試驗就有機會接受治療的可能。所有這些現象表明臨床試驗和臨床治療的界限變得模糊，臨床試驗的治療導向變得明顯，最終加深了治療性誤解。

2. 2. 4 衛生健康系統的期望

向學習型衛生健康體系轉向的政策要求臨床研究和臨床治療有機結合，如美國臨床腫瘤學會（ASCO）和美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）分別提出口號“Clinical trial care is good care（臨床試驗中的治療是好的治療）”，和“The best management of any patient with cancer is in a clinical trial（所有癌癥患者的最好治療存在于臨床試驗中）”，體現了臨床試驗與臨床治療結合的新常態，試驗與治療的分界顯得模糊。解決某一臨床問題的重大研究成果經過學術會議交流、期刊快速通道發表或數據庫網絡首發（如Pubmed上的Epub ahead of print），緊接著臨床指南動態更新（如NCCN指南更新），臨床研究的成果會更快地融合到常規治療中，研究參與者也會認為研究和治療是相互重疊的[5]。

綜上所述，臨床試驗的治療傾向性增大，治療獲益幾率增加，試驗和治療的分界變得更加模糊，增大了研究參與者治療性誤解的風險[4]。

3 倫理學思考

臨床試驗新型設計方案下治療性誤解的加深引發了新的研究倫理學思考，總體上涉及臨床試驗設計方案的審查、患者參與試驗的機會和研究參與者入組、雙方溝通和知情同意的變化，以及臨床醫生和研究者的角色界定等多方面[6]。

3. 1 試驗設計方案的審查

傳統的研究倫理學認為在確定試驗組是否優于對照組或安慰劑組的Ⅲ期試驗中應當采用隨機對照方法，并由此產生可適用于未來某一疾病群體的可普遍化的知識，否則就是違反倫理學要求。新的臨床試驗設計方案誕生后，人們發現在試驗早期階段就有可能推斷出試驗組的優或劣的趨勢，假如存在優的趨勢或概率，則在后續試驗中應當將更多的研究參與者分配到試驗組去，讓更多受試者獲益。因此，倫理委員會在對試驗方案進行科學性審查的時候除了堅持傳統的隨機對照雙盲設計的倫理學原則，還要深入了解研究的背景和臨床意義，特別是針對晚期癌癥靶向或免疫治療的臨床試驗，提醒研究者進一步優化試驗設計方案，如采用加速滴定設計的I期試驗、如采用自適應隨機化分組等，目的就是讓更多對標準治療無反應只能等待新藥的晚期患者有機會參與到臨床試驗中，有更多的研究參與者臨床獲益，提高患者的生存時間和生命質量。

另外，新型設計方案毫無疑問引發了進一步的思考，即這種情況下臨床均勢是否存在？臨床均勢的要求是否必須？自適應隨機分組過早地打破了臨床均勢，如試驗繼續，新入組的研究參與者會有可能被分配到低效率的對照組，但是，不少Ⅱ期試驗顯示的良好預期效果未必在Ⅲ期試驗或真實世界中得到驗證，因此，整體上說臨床均勢還是存在的。

另一方面，既然新型試驗方案具備治療傾向，所有研究參與者都應該擁有相同的臨床獲益機會，這才是符合倫理學要求的，譬如臨床試驗中可進行交叉設計，在隨機、對照、雙盲的基礎上附加開放標簽的延伸試驗，讓研究參與者的臨床獲益機會均等。

3. 2 參與臨床試驗的機會和受試者入組

當治療性誤解變得更加模糊，臨床試驗明顯帶有治療傾向，那么倫理學會認為患者參與臨床試驗的平等機會、研究參與者來源和入組的多樣性就顯得更加突出。倫理委員會審查時應當更加關注弱勢群體、受教育程度低、社會經濟地位低和信息閉塞或居住在偏遠地區的人群參與臨床試驗的機會[6]。

傳統的研究倫理學認為研究參與者入組的條件應當嚴格執行，否則延長試驗時間、增加費用、損害研究參與者利益，或者達不到統計學差異。但在針對終末期癌癥新的設計方案下，試驗的治療傾向變得明顯，研究參與者入組條件應更加廣泛，應當面向該疾病在真實世界情況下的群體，讓那些在傳統設計方案下沒有機會參與臨床試驗的群體也可以擁有臨床獲益的同等機會，如合并其他臟器疾病的癌癥患者。這類患者在通常情況下接受標準治療的機會較少，根據學習型衛生健康系統的要求和期望，對癌癥患者來說好的治療在于臨床試驗。需要強調的，知情同意過程中必須明確說明療效的不確定性、參加臨床試驗只不過提供了一個臨床獲益的可能機會、而且還要面臨比常規標準治療更高風險的非預期的嚴重不良反應，同時要強調臨床試驗的初心就是為了產生新的知識來造福未來的患者。

倫理委員會應當建議申辦者在更廣泛的藥物臨床試驗基地開展該項研究，培訓更多的臨床醫生參與到臨床試驗當中來，給目標患者群提供更多的試驗機會。

倫理委員會應當建議行政監管機構，如國家藥物監督管理局（NMPA），加速審批藥物上市，特別是讓更廣泛的終末期癌癥患者接受治療的機會；當然，這里要特別強調的是即使Ⅱ期臨床試驗顯示目標藥物或治療方法具備治療效果，但不一定在之后的Ⅲ期試驗或真實世界中能夠得到進一步的驗證，因此，不能對監管機構進行道德綁架，否則也會違背倫理精神。

3. 3 溝通與知情同意

3. 3. 1 溝通

倫理委員會和知情同意是保護研究參與者權益和安全的基本保障。當試驗設計方案更加復雜精準、治療性誤解變得越來越模糊、臨床試驗更傾向于治療的情況下，如何做好研究者與研究參與者的溝通、如何讓知情同意過程更加符合倫理學要求就顯得尤為重要。

傳統設計的臨床試驗模式下，研究者必須盡量消除研究參與者的治療性誤解，盡可能地用通俗易懂的語言或文字闡述臨床研究和治療的區別。在新型設計方案背景下，一方面研究者也跟以往一樣說明臨床研究和治療的區別，讓研究參與者明白其參與的是試驗并非個體化的臨床治療，但由于新型設計方案的復雜和精細，研究參與者未必能明白并接受；另一方面，也是矛盾的地方，研究者也必須說明該項研究其實跟臨床治療相似，是為了研究參與者本身的治療獲益。更加困難和挑戰的是，在闡述治療效果的同時又不能誘導研究參與者積極參與臨床試驗；另外，還要說明參與臨床試驗本身需要更多頻次地監測和住院，這會帶來生活上的不方便，甚至組織活檢頻次增加而帶來的風險[6]。因此，溝通的技能、方法和表達方式很難把握，非常考驗研究者的溝通能力。

3. 3. 2 知情同意書

傳統的觀念認為只有在同一個臨床試驗過程中當研究方案、范圍、內容等發生變化或研究提前中止，研究者應當再次與研究參與者溝通并獲取有效簽署的知情同意書。在新型試驗設計方案的背景下，知情同意書的簽署又面臨新的困惑和挑戰。

以自適應隨機化分組為基礎的設計方案為例，該方案規定對新入組的研究參與者進行隨機化入組的概率依賴于前面已經入組的研究參與者的治療反應，所以，除了向所有研究參與者告知入組規則以外，是否需要制作兩個有差異的知情同意書分別與不同時間入組的研究參與者進行溝通簽署？這一點值得倫理委員會思考。

另外，根據自適應隨機化設計方案本身的特點，后入組的研究參與者能夠獲得更多機會被分配到試驗組從而獲益更多，這里就產生了新的問題：后入組的研究參與者誤判并低估了試驗風險，所以，研究者須耐心有效地向研究參與者告知試驗仍舊存在不可預料的風險，會有新的預期或非預期的嚴重不良事件發生[3，5-6]。

再有，自適應隨機化設計方案并不是規定后隨機入組的所有研究參與者均被分配到獲益概率高的那一組，其實根據統計學要求，仍有少部分后入組的研究參與者還是要被分配到效率低的對照組中[3]，因此，對這部分研究參與者知情同意書的告知又是一個挑戰。

3. 4 臨床醫生和研究者的角色定位

科研倫理要求臨床試驗的研究者角色應與研究參與者的經治醫生明確分開，因為經治醫生關心的是疾病的治療效果而并非可普及化的新知識，而且從研究參與者招募、入組、檢測、不良事件報告到試驗揭盲都要遵循盲法等試驗設計要求，另外，經治醫生的參與會加劇治療性誤解的產生。但是，在以治療導向為特點的新型臨床試驗設計背景下，研究者和臨床醫生的角色很難存在明確的分界線，因為研究參與者的治療性誤解加深，他們更加愿意被經治醫生招募入組參加試驗，也更加希望跟經治醫生溝通并簽署知情同意書；臨床指南處于不斷地持續更新中，主動吸收具有確實證據的治療并盡快運用于臨床，更加需要醫生研究者（clinician-investigator）或醫生科學家（physician-scientist）的積極主動參與；最后，臨床研究往往來源于臨床醫生對臨床問題的提煉，這是研究者發起的臨床研究的基石[5-6]。

這里必須強調的，醫生研究者或醫生科學家應在知情同意過程中向研究參與者主動聲明自己的角色，雖然該項臨床試驗具備一定的治療前景，但其角色還是研究者，并不是平時的臨床醫生角色；另外，還要聲明是否存在潛在的利益沖突，要說明參與本研究并沒有與申辦方有利益關系，也不是為了提升自己的學術地位而參與試驗。

總之，臨床試驗新型設計方案讓更多的研究參與者增加了參與試驗并臨床獲益的機會，也帶來了治療性誤解的加深，倫理學評估也要隨之發生變化。

〔參考文獻〕

[1]APPELBAUM P S， ROTH L H， LIDZ C. The therapeutic misconception： informed consent in psychiatric research[J]. International Journal of Law and Psychiatry，1982，5（3-4）：319-329.

[2]張衛中，朱強. 新時期醫療機構倫理委員會建設需厘清的一些問題[J]. 現代醫院，2024， 24（2）：187-190. ZHANG W Z， ZHU Q. Critical points in current construction of ethics committee at medical institu？ tions[J].Modern Hospitals，2024，24（2）：187-190.

[3]王瑞平，李斌. 臨床試驗設計的新型方案概述[J].上海醫藥，2023，44（9）：53-57. WANG R P， LI B. Novel protocols for clinical trial design[J].Shanghai Medical and Pharmaceu？ tical Journal，2023，44（9）：53-57.

[4]HEYNEMANN S， LIPWORTH W， MCLACHLAN S A，et al. When research becomes practice： the concept of the therapeutic misconception and chal？ lenges to consent in clinical trials[J]. Internal Medicine Journal，2023，53（2）：271-274.

[5]HEYNEMANN S， LIPWORTH W， MCLACHLAN S A， et al. Therapeutic misunderstandings in modern research[J]. Bioethics，2024，38（2）：138-152.

[6]ABERNETHY E R， CAMPBELL G P，HIANIK R S， et al. Reassessing the measurement and presence of therapeutic misconception in a phase 1 setting[J]. Cancer， 2021，127（20）：3794-3800.