基于MRI可視化有機(jī)小分子納米探針I(yè)R-PEG-FA-Gd用于肝癌光熱治療研究

摘要：目的" 制備靶向肝癌的MRI納米探針I(yè)R-PEG-FA-Gd（IPFG），評(píng)估其近紅外光熱轉(zhuǎn)化性能，探討其光熱治療肝癌的效果。方法" "用物理螯合法將Gd3+螯合至IR-PEG-FA納米粒子中，制備靶向肝癌的MRI納米探針I(yè)PFG；使用808 nm激光器監(jiān)測(cè)其體內(nèi)外光熱升溫性能；構(gòu)建原位肝癌小鼠模型，利用IVIS成像和MRI監(jiān)測(cè)IPFG光熱治療肝癌的效果。結(jié)果" 在808 nm激光照射下，IPFG溶液在4 min內(nèi)溫度可達(dá)87.3℃；皮下瘤模型中IPFG組3 min內(nèi)瘤體溫度達(dá)到48.0℃。即便覆蓋3 mm雞胸肉組織模擬生物環(huán)境，IPFG溶液仍能在4 min內(nèi)升溫至47.3℃；經(jīng)光熱治療后，IPFG組腫瘤信號(hào)幾乎消失，顯著優(yōu)于IPG組及對(duì)照組，且IPFG組MRI成像分辨率更高。結(jié)論" IPFG具有良好的近紅外光熱轉(zhuǎn)換效能，其在肝癌光熱治療中展現(xiàn)出優(yōu)異的MRI成像和光熱治療效果，為肝癌的精準(zhǔn)治療提供了新的策略。

關(guān)鍵詞：肝癌；納米探針；磁共振成像；光熱治療

Small molecule organic probe IR-PEG-FA-Gd for MRI-guided photothermal therapy of hepatocellular carcinoma

WANG Yafei1， GAO Qin2， LI Ke3， XU Yuye1， CHENG Zihe3， PAN Qi2

1The Second Clinical Medical College of Xi'an Medical College， Xi'an 710000， China; 2Department of Medical Imaging， The Second Affiliated Hospital， Xi'an Medical University， Xi'an 710038， China; 3Institute of Basic and Translational Medicine， Xi'an Medical College， Xi'an 710021， China

Abstract： Objective To prepare IR-PEG-FA-Gd （IPFG）， an MRI nanoprobe targeting hepatocellular carcinoma， to evaluate its near-infrared photothermal conversion performance， and to explore its efficacy in photothermal therapy of hepatocellular carcinoma. Methods Gd3+ was chelated into IR-PEG-FA nanoparticles using the physical chelation method， and the MRI nanoprobe IPFG targeting hepatocellular carcinoma was prepared; the MRI nanoprobe IPFG targeting hepatocellular carcinoma was prepared; its ex vivo and in vivo photothermal heating performance was monitored using 808 nm lasers; the in situ hepatocellular carcinoma mouse model was constructed， and the effects of photothermal therapy treatment for hepatocellular carcinoma were monitored by using IVIS imaging and MRI to monitor the photothermal therapy treatment effect of IPFG for hepatocellular carcinoma. Results Under 808 nm laser irradiation， the temperature of IPFG solution could reach 87.3°C within 4 min; the tumor temperature of IPFG group reached 48.0°C within 3 min in the subcutaneous tumor model. Even when covered with 3 mm chicken breast tissue to simulate the biological environment， the IPFG solution could still warm up to 47.3°C within 4 min; after photothermal therapy treatment， the tumor signal almost disappeared in the IPFG group， which was significantly better than that in the IPG group and the control group， and the resolution of MRI imaging was higher in the IPFG group. Conclusion IPFG has good near-infrared photothermal conversion efficacy， and it demonstrates excellent MRI and photothermal treatment effects in liver cancer photothermal therapy， which provides a new strategy for precision treatment of liver cancer.

Keywords： liver cancer; nanoprobe; magnetic resonance imaging; photothermal therapy

原發(fā)性肝癌是全球第六大常見癌癥［1］ ，致死率居全球癌癥第3位［2］ ，其中肝細(xì)胞癌最常見但生存率極低［3， 4］ 。由于肝癌早期診斷困難，晚期確診導(dǎo)致高死亡率［5］ 。目前臨床上常用的治療方法包括手術(shù)切除、肝臟移植、免疫治療、靶向治療及放化療等［6］ ，中晚期患者大多數(shù)采取手術(shù)切除與放化療結(jié)合的綜合治療模式，但仍然存在靶向效果差、毒副作用強(qiáng)、術(shù)后易復(fù)發(fā)以及肝癌細(xì)胞耐藥性等問題［7］ 。因此，精準(zhǔn)的診療是提高肝癌治愈率及改善患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵［8］ 。

新型光熱治療（PTT）以其非侵入性、高選擇性和副作用小的特點(diǎn)，為肝癌治療提供了新的可能性。光熱治療通過注射具有高光熱轉(zhuǎn)換效率的光熱劑，利用近紅外輻射產(chǎn)生的熱量來破壞腫瘤細(xì)胞［9-12］。既往研究報(bào)道了一種納米探針在體內(nèi)可以升溫至41.0℃［13］ ；有學(xué)者合成出h-PCuNF納米探針，在近紅外光照射下表現(xiàn)出一定的光熱轉(zhuǎn)換效率［14］ 。這些無機(jī)納米材料因其卓越的光熱轉(zhuǎn)換效率備受矚目。然而，其生物相容性差、降解困難等局限性限制了其在肝癌光熱治療中的臨床應(yīng)用［15-17］ 。相較于之下，有機(jī)小分子納米探針具有結(jié)構(gòu)清晰、易于調(diào)控、生物相容性良好等優(yōu)勢(shì)，在光熱治療肝癌中得以迅速發(fā)展［18-19］ 。但其光熱轉(zhuǎn)化效率和成像分辨率的局限性仍亟待解決［20-22］ 。如有研究報(bào)道了一種有機(jī)納米探針在體外實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)了一定的光熱效應(yīng)，但其體內(nèi)光熱轉(zhuǎn)化性能欠佳，影響治療效果［23］ ；另有研究的有機(jī)納米探針雖實(shí)現(xiàn)了光熱治療與成像診療一體化，但其成像分辨率和對(duì)比度仍需進(jìn)一步提升，不能滿足臨床需求［24］ 。MRI的高分辨率成像技術(shù)能夠清晰揭示肝癌的結(jié)構(gòu)和病變。將MRI的診斷優(yōu)勢(shì)與光熱治療功能結(jié)合于有機(jī)納米探針，可進(jìn)一步清晰界定肝癌病灶邊緣，為肝癌治療提供新的視角。

基于此，本研究構(gòu)建了一種兼具M(jìn)RI造影和光熱性能的簡(jiǎn)易靶向肝癌的納米探針I(yè)R-PEG-FA-Gd（IPFG），監(jiān)測(cè)其體外光熱轉(zhuǎn)化性能，驗(yàn)證其體內(nèi)光熱治療效果，旨在探討基于MRI可視化的有機(jī)小分子納米探針I(yè)PFG在肝癌光熱治療中的應(yīng)用，提高有機(jī)納米探針的光熱轉(zhuǎn)化效率和成像清晰度，以期為肝癌的精準(zhǔn)治療提供新的策略。

1" 材料與方法

1.1" 試劑與儀器

本研究使用原始試劑，未行進(jìn)一步純化。IR-PEG-FA（IPF）由南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院分子影像探針實(shí)驗(yàn)室惠贈(zèng)；DEME培養(yǎng)基和胰蛋白酶（Gibico）；BEL-7402細(xì)胞系（美國典型培養(yǎng)物保藏中心）；808 nm激光器（FLIR，E4-XT）；IVIS成像儀（II 900/1700-H系列，蘇州英瑞）；0.5T核磁共振成像儀（MesoMR-00 H-I，上海紐美）。

1.2" 方法

1.2.1" MRI 靶向分子探針I(yè)PFG的構(gòu)建" "在課題組前期研究［25］ 的基礎(chǔ)上，本研究采用了物理螯合法將Gd3+螯合至IPF納米粒子中，成功構(gòu)建了靶向肝癌的MRI納米探針I(yè)PFG。具體的實(shí)驗(yàn)步驟如下：首先將IPF溶液（1 mg/mL）在700 r/min下攪拌3 h，以便與1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸進(jìn)行自組裝，然后使用1 k的透析膜對(duì)溶液進(jìn)行12 h的透析。再使用0.1 mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH至7.0，并加入200 μLGdCl3溶液（10 mg/mL），在避光條件下震蕩3 h。最后，將得到的溶液通過PD-10柱進(jìn)行分離純化，得到IPFG。其中IR-PEG-Gd（IPG）為對(duì)照探針。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程均需全程避光操作。

1.2.2" 體外光熱性能評(píng)價(jià)" "光熱轉(zhuǎn)換性能評(píng)估：利用激光器件進(jìn)行光熱實(shí)驗(yàn)，使用808 nm激光器（1 W/cm2）輻照不同濃度的IPFG（1.25、1、0.75、0.5 mg/mL）納米探針溶液，將100 μL上述不同濃度納米溶液分別加入1.5 ml的ep管中，固定激光器高度為15 cm。連續(xù)激光照射納米探針粒溶液直到其達(dá)到穩(wěn)態(tài)溫度，每組實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次，記錄每組4 min時(shí)刻溫度。通過使用熱成像相機(jī)記錄溫度變化來研究納米探針的光熱轉(zhuǎn)化參數(shù)。

溶劑發(fā)熱穩(wěn)定性測(cè)試：將IPFG（1 mg/mL）分別分散于DEME培養(yǎng)基、PBS、血清3個(gè)溶劑中，將100 μL上述3種納米溶液加入1.5 mL的ep管中，使用808 nm激光器（1 W/cm2）照射，每次間隔20 s記錄溫度，持續(xù)時(shí)間為3 min。通過使用熱成像相機(jī)記錄溫度變化以此研究納米探針的溶劑發(fā)熱穩(wěn)定性。

遮擋光熱效果測(cè)試：用不同厚度（1、2、3 mm）的雞胸肉來模擬生物組織，將100 μL的IPFG溶液（1.25 mg/mL）加入1.5 mL的ep管中，然后用不同深度的組織覆蓋，用808 nm激光器（1 W/cm2）照射納米溶液，紅外熱成像儀收集熱圖像，間隔20 s記錄在808 nm激光照射下穿透生物組織后的溫度變化，以此評(píng)估納米探針的光熱遮擋效果。

1.2.3" 體內(nèi)光熱性能評(píng)價(jià)" "準(zhǔn)備6只BALB/c小鼠（20～25 g），隨機(jī)分為3組，2只/組，3組小鼠單側(cè)胯部皮下分別注射IPFG 、IPG和生理鹽水溶液（1.25 mg/mL 100 μL）。將小鼠用異氟烷氣體持續(xù)吸入麻醉，仰臥位固定于預(yù)先消毒的手術(shù)臺(tái)面。固定808 nm激光器（1 W/cm2）高度為15 cm，激光器持續(xù)照射皮下瘤部位3 min，錫紙遮擋其他部位，每組實(shí)驗(yàn)用紅外熱成像儀間隔1min記錄輻照小鼠皮下瘤的表面溫度并收集熱成像圖，本研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)經(jīng)西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（X2Y202418）。

1.2.4" 原位肝臟腫瘤模型的構(gòu)建" "準(zhǔn)備3只雄性BALB/C小鼠（4周，20～25 g）用于建立皮下瘤模型。在超凈臺(tái)中將BEL-7402細(xì)胞解凍然后離心，加入胎牛血清并接種。每只BALB/c小鼠的雙胯部注射制備好的細(xì)胞懸液（150 μL/側(cè)）。腫瘤體積（V）=（L×W2） /2，其中L為腫瘤長(zhǎng)度，W為腫瘤寬度。小鼠雙胯皮下瘤直徑達(dá)到約1 cm時(shí)進(jìn)行手術(shù)剝離，PBS洗滌，去除瘤體邊緣其他組織，用刀片將瘤體切成約1 mm3，將完整切除下來的瘤塊浸泡于DEME培養(yǎng)基中，放置于冰盒進(jìn)行進(jìn)一步研究［26］ 。

準(zhǔn)備15只雄性BALB/C小鼠（4周，20～25 g）用于建立原位肝癌模型。取出備好的瘤塊，異氟烷氣體將備皮小鼠進(jìn)行持續(xù)吸入麻醉，仰臥位固定小鼠于消毒好的手術(shù)臺(tái)。使用2%碘伏對(duì)小鼠腹部進(jìn)行充分消毒，鋪蓋一次性洞巾，上到胸部，下至?xí)幉俊Ｓ谛∈髣ν挥蚁聜?cè)1 cm處垂直開口，長(zhǎng)度大約為1 cm，依次切開皮下組織和腹膜，同時(shí)觀察小鼠腹腔有無出血，注意及時(shí)用棉簽壓迫止血；使用牽開器擴(kuò)張開口，用無菌棉簽將肝左葉輕柔推出，用刀片在肝左葉表面開口（長(zhǎng)2～3 mm、深1～2 mm），將備好的新鮮瘤塊組織植入開口中［27］ ，電凝刀粘合肝臟上的開口，植入完成使用足量生理鹽水沖洗小鼠腹腔。將腹膜和皮膚組織依次縫合，用2%碘伏充分消毒后，將小鼠置于干凈的籠子中觀察。每日用2%碘伏進(jìn)行傷口消毒并給予高營(yíng)養(yǎng)飼料。3 d后，通過IVIS和MRI成像檢測(cè)小鼠體內(nèi)的肝臟腫瘤信號(hào)。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤信號(hào)，就可將小鼠用于后續(xù)肝癌治療實(shí)驗(yàn)。

1.2.5" 體內(nèi)肝癌治療療效測(cè)試" "將12只成功建模的原位肝癌小鼠隨機(jī)分為3組：IPFG組、IPG組和對(duì)照組，4只/組。第4天開始對(duì)IPFG組和IPG組進(jìn)行光熱療干預(yù)，每次光熱治療提前24 h對(duì)治療組小鼠尾靜脈注射納米探針溶液（0.5 mg/mL 150 μL/只），光熱治療時(shí)將小鼠用異氟烷氣體持續(xù)麻醉，仰臥位固定于預(yù)先消毒好的手術(shù)臺(tái)面，IVIS成像確定腫瘤部位。固定808 nm激光器的高度為15 cm，間隔10 s照射腫瘤部位20 s，錫紙遮擋小鼠腹部其他部位防止灼傷，每只小鼠治療持續(xù)3 min，使其腫瘤局部溫度維持在48℃，治療結(jié)束用0.2%碘伏對(duì)治療部位消毒。對(duì)照組每次注射150 μL生理鹽水不做光熱療干預(yù)，每天對(duì)3組小鼠進(jìn)行IVIS和MRI成像，記錄腫瘤信號(hào)大小。治療7 d后處死小鼠。

2" 結(jié)果

2.1" 光熱轉(zhuǎn)化效果評(píng)價(jià)

光熱轉(zhuǎn)換性能評(píng)估結(jié)果顯示，IPFG（1.25 mg/mL）4 min時(shí)刻溫度達(dá)到87.3 ℃（圖1A）。溶劑發(fā)熱穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在相同的輻照功率和時(shí)間長(zhǎng)度下，IPFG（1.25 mg/mL）在DEME培養(yǎng)基、PBS、血清3個(gè)不同溶劑分散相中的溫度分別可達(dá)88.0 ℃、89.4 ℃、86.4 ℃，紅外熱成像儀記錄下各組的最大升溫情況（圖1B）。遮擋光熱效果結(jié)果顯示，IPFG溶液溫度隨雞胸肉組織厚度的增加而逐漸降低；在相同濃度下（1.25 mg/mL），隨照射時(shí)間增加，不同厚度組織（1、2、3 mm）覆蓋下的IPFG溶液溫度逐漸升高，經(jīng)過激光器照射4 min后，1 mm、2 mm厚的組織覆蓋下的IPFG溶液溫度分別為59.4℃、50.2 ℃，即使被3 mm厚的組織覆蓋，IPFG的溫度仍能達(dá)到47.3 ℃（圖1C）。

體內(nèi)光熱性能評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，隨著時(shí)間的推移，IPFG和IPG組小鼠皮下瘤溫度均上升，IPFG組升溫速度和幅度均顯著超過IPG組（圖2A）；間隔1 min記錄下IPFG組皮下瘤溫度分別為34.2℃、42.6℃、48.0℃；在808 nm激光器的輻照下，紅外熱成像儀記錄下皮下瘤所在部位溫度，體內(nèi)IPFG和IPG（1.25 mg/mL）的溫度隨時(shí)間變化明顯上升，對(duì)照組升溫平緩，在3 min時(shí)刻，3組皮下瘤所在部位溫度分別為48.0℃、43.2℃、32.5℃（圖2B）。

2.2" 光熱治療效果評(píng)估

IPFG、IPG、Saline 3組小鼠未經(jīng)光熱治療前，其腫瘤信號(hào)強(qiáng)度無明顯差異；治療后第5天成像結(jié)果顯示，IPFG組和IPG組的腫瘤信號(hào)均出現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，其中IPFG組的腫瘤信號(hào)下降顯著，幾乎無明顯信號(hào)出現(xiàn)。治療第7天監(jiān)測(cè)到IPFG組的腫瘤信號(hào)依然保持在較低水平，未見明顯回升；而IPG組的腫瘤信號(hào)有所下降，但相比IPFG組仍存在一定的信號(hào)強(qiáng)度，對(duì)照組的腫瘤信號(hào)則持續(xù)增大，并出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移趨勢(shì)。IPFG組相較IPG組中，腫瘤邊界清晰可見（圖3B）。

3" 討論

光熱治療作為一種新型的肝癌治療手段，選擇性能優(yōu)異的光熱劑對(duì)于提升光熱治療的效果至關(guān)重要。傳統(tǒng)光熱劑面臨一系列的問題，其中金、銅等貴金屬類納米光熱劑存在吸收波長(zhǎng)容改變［28-29］ 、光熱轉(zhuǎn)換效率低、生物相容性差等缺點(diǎn)；碳基光熱劑雖光熱轉(zhuǎn)換性能穩(wěn)定，但其制備工藝復(fù)雜且容易在體內(nèi)殘留，不利于臨床轉(zhuǎn)換［30-31］ 。因此，本研究制備了一種兼具M(jìn)RI造影和光熱性能的靶向肝癌的納米探針I(yè)PFG，通過引入Gd3＋，改善納米探針內(nèi)部電子傳遞效率，使其在近紅外光照射條件下更迅速、高效的產(chǎn)生熱量；另外，通過Gd3＋的造影作用，進(jìn)一步提高成像對(duì)比度和清晰度［31］ 。通過體外與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)估了新型光熱劑IPFG在肝癌光熱治療中的光熱轉(zhuǎn)換性能、抗肝癌潛能及MRI成像效果。體外實(shí)驗(yàn)中IPFG溶液顯示出快速的升溫速度和較大的升溫幅度。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，IPFG在小鼠皮下3 min時(shí)刻溫度可以達(dá)到48.0 ℃，這一溫度足以殺滅肝癌細(xì)胞。進(jìn)一步的體內(nèi)MRI成像和抗肝癌效果測(cè)試實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過1周的治療，IPFG組小鼠腫瘤信號(hào)明顯減小甚至消失，而對(duì)照組小鼠的腫瘤信號(hào)持續(xù)增大并且轉(zhuǎn)移。在深入探究IPFG在光熱治療領(lǐng)域的應(yīng)用潛力時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)外光熱轉(zhuǎn)換性能在相同實(shí)驗(yàn)條件下顯著超越已有研究中的納米探針。有研究報(bào)道的h-PCuNF（2 mg/mL 500 μL）［14］ 和MnO2@Cur（2 mg/mL 500 μL）［32］ ，經(jīng)過4 min激光照射（808 nm 1 W/cm2）其溫度分別為52.0℃、57.2℃，與這些納米探針相比，當(dāng)IPFG暴露于相同功率波長(zhǎng)、時(shí)間的近紅外光輻射下，其獨(dú)特的光熱響應(yīng)表現(xiàn)引人注目。IPFG（1.25 mg/mL 100 μL） 經(jīng)過輻射后其溫度迅速升至87.3℃，遠(yuǎn)高于H-PCuNF和MnO2@Cur的升溫效果，直接反映了IPFG在光熱轉(zhuǎn)換方面的卓越性能。另有研究顯示，Au?TTF?1（0.3 mg/mL 200 μL）經(jīng)10 min激光照射（808 nm 1 W/cm2）后小鼠皮下瘤溫度為53.4℃［33］ ，F(xiàn)eSe2-PDA NPs（20 mg/mL 20 μL）經(jīng)5 min激光照射（808 nm 1 W/cm2）后其溫度為56.3℃［34］ ，而IPFG（1.25 mg/mL、100 μL）在3 min內(nèi)能迅速升溫至48.0℃，該溫度不僅能有效殺死腫瘤細(xì)胞，還能減少對(duì)毗鄰正常組織的潛在熱損傷，從而提升了肝癌光熱治療中安全性和有效性。其他幾種納米探針光熱治療的溫度達(dá)到50℃以上，其高溫引發(fā)的熱擴(kuò)散對(duì)腫瘤周圍正常組織造成一定損傷。另外，IPFG還具備良好的MRI成像性能，能夠引導(dǎo)肝癌的精準(zhǔn)定位和激光器的準(zhǔn)確照射，進(jìn)一步降低對(duì)正常組織的損傷以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的診療，有望為肝癌的MRI可視化光熱治療提供新的策略。

綜上，本文成功制備了靶向肝癌的有機(jī)小分子MRI納米探針I(yè)PFG，探討了其在肝癌光熱治療領(lǐng)域取得的進(jìn)展。IPFG以其卓越的光熱轉(zhuǎn)化效率和成像性能，為肝癌光熱治療提供了高效且精準(zhǔn)的治療手段，這一研究成果不僅為肝癌光熱治療提供了新的策略，也為光熱劑的研究和發(fā)展提供了新的思路。

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（編輯：郎" 朗）