耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染的治療進展

摘要：鮑曼不動桿菌是一種革蘭陰性桿菌，可引起多種嚴(yán)重感染。碳青霉烯類藥物曾被人們認為是治療鮑曼不動桿菌感染的首選藥物之一。然而，隨著耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的出現(xiàn)，臨床上可供選擇的敏感藥物越來越少，如何治療耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的感染已成為一個亟需解決的難題。本文從治療現(xiàn)狀、新型化合物以及新型治療方法等3個方面，對治療耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌的最新研究成果進行總結(jié)，旨在為耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染的臨床治療和新型藥物開發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞：鮑曼不動桿菌；耐碳青霉烯；藥物；治療方法；進展

中圖分類號：R978.1 文獻標(biāo)志碼：A

Progress in treatment of carbapenem resistant Acinetobacter baumannii infection

Abstract Acinetobacter baumannii is a Gram-negative bacillus that causes multiple infections that can become severe. Carbapenems were once considered one of the drugs of choice for the treatment of Acinetobacter baumannii infection. However， with the emergence of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii， there are fewer and fewer sensitive drugs available in the clinic， and how to treat the infection of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii has become an urgent problem to be solved. This article summarized the latest research results in the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii from three aspects： Current treatment status， new compounds and new treatment methods， aiming to provide references for the clinical treatment and development of new drugs for carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii.

Key words Acinetobacter baumannii; Carbapenem-resistant; Drugs; Treatment; Progress

鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）是一種非發(fā)酵的革蘭陰性桿菌，廣泛存在于自然界，屬于條件致病菌。該菌引起的感染包括呼吸機相關(guān)性肺炎、血液感染、泌尿系統(tǒng)感染、繼發(fā)性腦膜炎、手術(shù)部位感染、皮膚及軟組織感染等，是醫(yī)院內(nèi)感染的重要病原體[1]。碳青霉烯類藥物是一種非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素，是治療AB感染的首選藥物之一。然而，隨著耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii ， CRAB）的檢出率不斷升高，可供選擇的敏感藥物越來越少，使得治療CRAB感染的難度越來越大，如何治療CRAB感染已成為世界性的難題[2-3]。有報告顯示，CRAB感染在2019年造成全球至少5萬人死亡[4]。

此外，AB，特別是由CRAB引起的醫(yī)療危機，與新冠病毒大流行在重癥監(jiān)護病房（ICU）同時達到高峰，給人類的生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅[5]。替加環(huán)素和多黏菌素作為治療CRAB感染的最后一道防線，也面臨著耐藥性的問題[2-3]。因此，研發(fā)新型治療藥物以及尋找新型治療方法正逐漸成為研究的熱點。本文簡要介紹了傳統(tǒng)治療CRAB感染的藥物，并著重對新型化合物和新型方法進行總結(jié)，以期為CRAB感染的臨床治療及藥物研發(fā)提供參考。

1 治療現(xiàn)狀

目前國內(nèi)臨床上治療CRAB感染的方案多為聯(lián)合用藥，這些方案包括以多黏菌素、替加環(huán)素、大劑量舒巴坦以及大劑量碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥[6]（表1）。在美國感染病學(xué)會（IDSA）的2023版抗感染治療指引中，專家建議在臨床效果改善前，應(yīng)使用至少兩種活性藥物聯(lián)合治療CRAB感染[7]。推薦使用高劑量氨芐西林/舒巴坦作為重要組成部分，但應(yīng)注意，由于其是聯(lián)合治療的核心，使用其他β-內(nèi)酰胺類藥物可能會增加毒性，因此不再推薦使用美羅培南或亞胺培南等碳青霉烯類藥物作為治療藥物。除了聯(lián)合用藥，還需要采取綜合策略根除這種微生物的感染，比如①在開始治療之前，要確定這是感染而不是定植；②優(yōu)化藥物的PK/PD參數(shù)（表2）；③優(yōu)先選擇具有一定體外活性的抗菌藥物；④優(yōu)化其他治療措施，如手術(shù)清創(chuàng)或切除感染部位或器官[9]。

此外，在國外上市的新藥中，頭孢地爾可單獨或與其他抗菌藥物聯(lián)合治療CRAB感染[10]。最近的兩項回顧性分析比較了頭孢地爾和多黏菌素治療CRAB引起的菌血癥和肺炎的臨床效果。Pascale等[11]研究了107名CRAB感染患者，其中42人接受頭孢地爾治療，65名患者使用了其他包括多黏菌素的治療方案。結(jié)果顯示，兩組的14 d微生物治愈率分別為28%和21%，14和28 d的死亡率無顯著差異。Falcone等[12]的研究顯示，頭孢地爾治療CRAB感染效果優(yōu)于多黏菌素。在124名CRAB感染患者中，使用多黏菌素的患者30 d死亡率（55.8%）顯著高于使用頭孢地爾的患者（34%）。但是，在2023版抗感染治療指引中，專家推薦只有在其他藥物無效或不耐受時，才能使用頭孢地爾來治療CRAB感染[7]。目前，關(guān)于四環(huán)素類新藥依拉環(huán)素治療CRAB感染的臨床數(shù)據(jù)較少，因此并不推薦使用該藥物來治療CRAB感染[7]。

2 新型化合物

2.1 天然化合物

天然化合物通常是指從動物、植物、昆蟲、海洋生物和微生物中提取的組成成分或其代謝產(chǎn)物，以及人體和動物體內(nèi)的許多內(nèi)源性化學(xué)成分。由于天然化合物具有復(fù)雜的化學(xué)性質(zhì)和獨特性，常常成為發(fā)現(xiàn)抗菌藥物的源頭。

Detweiler等[13]發(fā)現(xiàn)，川芎葉提取物在256 μg/mL濃度下可抑制80%的CRAB菌株。研究人員進一步從中分離出五羥基合成葡萄糖（pentagalloyl glucose，PGG），其對CRAB菌株的最小抑菌濃度（MIC）為64 μg/mL。Costa等[14]發(fā)現(xiàn)，殼聚糖可以阻止AB的黏附和生物膜的形成，這是控制醫(yī)院感染的關(guān)鍵。由此可見，殼聚糖作為天然替代品在治療和控制CRAB感染方面具有很高的潛力。Lucas等[15]從600份中藥提取物中篩選出了何首烏和玫瑰花提取物，在濃度為10 μg/mL時對50%以上多重耐藥鮑曼不動桿菌的活性具有抑制作用。有研究者從放線菌的代謝物中分離得到了maipomycin A（MaiA），該天然產(chǎn)物不僅對革蘭陰性菌具有廣譜的抗生物膜活性，還可以增強黏菌素對AB的殺菌活性[16]。天然產(chǎn)物如姜黃素也被發(fā)現(xiàn)可以抑制AB的生物膜形成[17]。在Lee等[18]的研究中，天然黃酮類化合物鼠李素（rhamnetin）通過抑制白細胞介素-6和一氧化氮的釋放，調(diào)節(jié)巨噬細胞功能，從而達到治療CRAB感染的作用。另外，研究人員從肉桂、丁香和樹羅勒中提取的揮發(fā)油對多重耐藥鮑曼不動桿菌也具有殺菌活性[19]。由此可見，從天然化合物中提取有效成分已逐漸成為治療CRAB感染藥物研發(fā)的新方向。

雖然某些天然化合物自身抗菌活性弱或無活性，但能增強其他抗菌藥物活性，這就是佐劑。開發(fā)佐劑以提高現(xiàn)有抗菌藥物的活性是一種有前途的方法。例如，嗜酸性假單胞菌的天然產(chǎn)物bulgecin A能與β-內(nèi)酰胺類藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，延緩AB對碳青霉烯類藥物耐藥性的產(chǎn)生[20]。此外，由十字花科蔬菜產(chǎn)生的吲哚衍生物3-吲哚乙腈（3-indolylacetonitrile，3IAN）通過下調(diào)OXA β-內(nèi)酰胺酶基因（blaOXA-51和blaOXA-23）、外膜蛋白基因carO和轉(zhuǎn)運蛋白基因adeB的表達，降低了CRAB對亞胺培南的耐藥[21]。香葉醇是一種無環(huán)單萜醇，存在于檸檬草、酸橙、生姜、薰衣草等植物的精油中。在Kim等[22]的研究中，香葉醇與替加環(huán)素、頭孢他啶、頭孢吡肟或環(huán)丙沙星的聯(lián)合使用可顯著增強這些藥物對AB的抗菌活性。另外，SPR741是一種多黏菌素B衍生的分子，研究表明它不僅能增強利福平對廣泛耐藥鮑曼不動桿菌的活性，還能增強米諾環(huán)素對AB感染的治療效果[23-24]。廣泛耐藥鮑曼不動桿菌是指僅對1～2種潛在有抗AB活性的藥物（替加環(huán)素、多黏菌素）敏感的菌株。這些研究結(jié)果表明抗生素佐劑在治療CRAB感染中發(fā)揮著重要作用，它能夠顯著增強抗菌藥物的活性，為克服抗生素的耐藥提供了一種新策略。

天然化合物作為潛在的藥物先導(dǎo)物，因其毒性小且耐受性強的特性，正受到越來越多的關(guān)注。特別是在全球抗生素耐藥危機的背景下，天然化合物作為進一步研究和開發(fā)新型抗感染藥物的重要資源備受重視。通過利用天然化合物的多樣性和獨特的藥理活性，可以期待在抗感染藥物研發(fā)領(lǐng)域取得更多突破，為解決抗生素耐藥問題提供新思路。

2.2 合成化合物

多種含有咪唑、噻唑、吡唑、三唑烷、三唑、惡唑和吲哚等雜環(huán)化合物的半合成和合成化合物對多重耐藥鮑曼不動桿菌的抗菌活性已被報道[25]。在Sannio等[26]的研究中，吡唑類化合物作為抗生素佐劑可以增強治療CRAB感染的藥物效果。此外，2-（4-氯苯基）-6-甲基-4-硝基苯酚（PA108）可以作為多黏菌素的抗生素佐劑。盡管PA108本身對細菌形態(tài)或生長沒有影響，但它能顯著增強多黏菌素對CRAB菌株的殺菌作用[27]。Juan等[28]報道了一種名為 LN-1-255的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對產(chǎn)D類內(nèi)酰胺酶的CRAB菌株的抗菌活性。研究發(fā)現(xiàn)，LN-1-255比阿維巴坦和他唑巴坦更有效。Reville等[29]合成了幾種絲氨酸類的新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有抑制A、C和D類β-內(nèi)酰胺酶的作用。其中杜洛巴坦（durlobactam，ETX2514）的藥效最強，與舒巴坦的組合具有較高的活性[30]。此外，研究表明，硼酸衍生物是一類非β-內(nèi)酰胺類的酶抑制劑，與具有相同β-內(nèi)酰胺環(huán)的抑制劑相比，這類抑制劑更不易引發(fā)耐藥性問題[31]。Moya等[32]研究顯示，WCK 5153是一種新型PBP2抑制劑，是具有較強活性的β-內(nèi)酰胺酶增強劑。WCK 5153被認為有潛力成為治療CRAB感染的新藥物。

在新型抗菌藥物的研發(fā)品種中，主要是以β-內(nèi)酰胺酶抑制劑為主，這些酶抑制劑在對抗CRAB菌株方面表現(xiàn)出較好的抗菌活性。但是多數(shù)實驗結(jié)果僅在細胞和動物水平得到了驗證，進入臨床試驗的都很少，在未來的研究中，需要人們更加注重實際應(yīng)用的研究，爭取早日研發(fā)出治療CRAB感染的有效藥物。

此外，現(xiàn)有的藥物也可以作為抗生素佐劑來增強抗菌藥物活性。Kim等[33]的研究表明，金諾芬聯(lián)合多尼培南對CRAB感染具有協(xié)同作用，能有效抑制AB生物膜的形成，還能下調(diào)碳青霉烯酶和外排泵相關(guān)基因的表達。益康唑和黏菌素聯(lián)合應(yīng)用在體外和小鼠模型中顯示出強大的抗多重耐藥鮑曼不動桿菌的能力[34]。這種藥物組合的應(yīng)用使得能夠以較小劑量的黏菌素達到較強的抗菌效果，解決了黏菌素相關(guān)劑量依賴的毒性和耐藥性問題。此外，天然來源的鹽酸小檗堿能顯著降低環(huán)丙沙星、舒巴坦和美羅培南在治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染時的MIC值[35]。

這些研究表明，使用現(xiàn)有藥物作為佐劑來提升抗菌藥物的療效是應(yīng)對抗生素耐藥的新策略。

3 新型治療方法

3.1 噬菌體療法

噬菌體療法作為治療CRAB感染的替代療法，已逐漸成為人們關(guān)注的焦點。噬菌體是感染細菌的病毒，是地球上數(shù)量最多的實體之一。根據(jù)其抗菌機制的不同，噬菌體療法一般分為單噬菌體療法、雞尾酒療法以及噬菌體-抗生素聯(lián)合療法。

3.1.1 單噬菌體療法

單噬菌體療法主要用于噬菌體制劑的設(shè)計和概念驗證測試。盡管單菌體療法已經(jīng)在動物模型中成功地進行了測試，但是臨床治療數(shù)據(jù)仍然缺乏。在Hua等[36]研究中，使用從醫(yī)院廢水中分離的噬菌體SH-AB15519，通過鼻腔給藥可以有效治療小鼠因CRAB感染引發(fā)的肺炎。噬菌體? KM18P在治療由多重耐藥鮑曼不動桿菌引發(fā)的菌血癥中，能增加小鼠的存活率，減少血液中細菌數(shù)量，并降低TNF-α和白細胞介素-6的水平[37]。在Zhou等[38]的研究中，蠟螟幼蟲在感染CRAB菌株96 h后，只有l(wèi)t;20%的存活率；用多黏菌素B治療后，存活率僅略微提高到了25%；但使用噬菌體（WCHABP1或WCHABP12）治療后，其存活率可顯著提升至75%。此外，還有一些研究表明，噬菌體vB_AbaM_ISTD[39]，vB_AbaM_NOVI[39]，B?-R2096[40]以及Abp95[41]都對CRAB菌株顯示出活性。然而，由于耐藥菌和噬菌體之間存在競爭關(guān)系，單一噬菌體治療的效果可能在臨床應(yīng)用中受到限制。

3.1.2 雞尾酒療法

雞尾酒療法通常由多種噬菌體的組合構(gòu)成，每種噬菌體都具有特定的宿主特異性，因此能夠廣泛應(yīng)對不同菌株的感染。雞尾酒療法是一種個性化的治療方法，根據(jù)患者的具體情況進行選擇和調(diào)整。這種治療策略的優(yōu)勢在于其能夠針對不同的耐藥菌株提供更全面和有效的治療。在COVID-19重癥監(jiān)護室里，Wu等[42]成功地用噬菌體雞尾酒療法（?Ab121和?Ab124）治療了4名CRAB感染患者，取得了良好效果。在Chen等[43]的一項為期3年的前瞻性干預(yù)研究中，噬菌體雞尾酒療法被證明對CRAB感染具有預(yù)防作用。從2017—2019年的噬菌體凈化階段，ICU中檢測到的CRAB菌株的比例顯著下降，從65.3%降至55%。這些發(fā)現(xiàn)為使用噬菌體雞尾酒療法控制CRAB感染提供了有力的科學(xué)依據(jù)。然而，大量噬菌體雞尾酒治療可能會引發(fā)復(fù)雜的藥理學(xué)免疫反應(yīng)，這可能會對臨床試驗的實施造成阻礙。因此，建議首選由2～10種噬菌體組成的相對簡單的雞尾酒療法作為治療策略[44]。

3.1.3 噬菌體-抗生素聯(lián)合療法

噬菌體療法面臨的主要挑戰(zhàn)是細菌耐受性的產(chǎn)生速度遠遠快于噬菌體的進化速度。然而，細菌在對噬菌體產(chǎn)生耐受性的同時，往往會出現(xiàn)某些犧牲，包括對抗生素敏感性的恢復(fù)。基于這一特點，噬菌體和抗生素的聯(lián)合應(yīng)用可以給細菌施加雙重生存壓力，從而顯著減緩耐藥性的產(chǎn)生速度。這種噬菌體與抗生素聯(lián)合應(yīng)用的治療策略為克服耐藥性問題提供了一種有前景的方法。有研究者將噬菌體vWU2001和黏菌素聯(lián)合應(yīng)用于CRAB感染的蠟螟模型。與單獨使用噬菌體或黏菌素相比，噬菌體vWU2001和黏菌素的組合顯著提高了蠟螟的存活率和細菌清除率。這表明該組合療法對CRAB感染具有協(xié)同作用，其效果明顯優(yōu)于單一治療方式[45]。此外，Tan等[46]對1名患有由CRAB引起的醫(yī)院獲得性肺炎的患者進行個體化的治療。他們連續(xù)給患者使用了個性化的單噬菌體（Ab_SZ3），同時聯(lián)合使用替加環(huán)素和多黏菌素E，持續(xù)治療了16 d。治療結(jié)果顯示，患者體內(nèi)的CRAB菌株被有效清除，同時患者的肺功能也得到了顯著改善。這些研究表明，在噬菌體療法不斷發(fā)展的背景下，噬菌體和抗生素的聯(lián)合應(yīng)用有望進一步改善CRAB感染的治療效果。這一發(fā)現(xiàn)為臨床治療提供了有益的借鑒和指導(dǎo)。

此外，噬菌體還能產(chǎn)生一系列衍生物，如內(nèi)溶酶和解聚酶等，這些物質(zhì)能有效的減弱AB的活性。內(nèi)溶酶是1種由噬菌體產(chǎn)生的水解酶，能夠裂解細菌細胞壁，使得后代噬菌體在復(fù)制周期結(jié)束時能夠進一步釋放。而解聚酶則具有降解細菌莢膜多糖、脂多糖和胞外多糖的能力，在噬菌體侵入宿主細菌的過程中起到重要作用[47]。這些噬菌體衍生物的存在為研究噬菌體的機制以及開發(fā)相關(guān)治療策略提供了重要線索。

噬菌體療法在臨床醫(yī)療中常規(guī)應(yīng)用的關(guān)鍵在于選擇對人體組織影響較小的噬菌體，并考慮宿主-微生物群的相互作用。然而，目前仍存在與噬菌體遞送途徑相關(guān)的一些警告，這些警告表明，在將噬菌體治療應(yīng)用于人類醫(yī)學(xué)之前，需要對遞送方式進行優(yōu)化[48]。這意味著我們需要更深入地研究噬菌體的遞送機制，并尋找安全有效的途徑，以確保噬菌體能夠準(zhǔn)確到達目標(biāo)部位并發(fā)揮治療作用。盡管個性化噬菌體的制備費用高，但隨著新一代測序、基因編輯和人工智能技術(shù)的發(fā)展，增加了定制和優(yōu)化的可能。

3.2 抗菌光動力療法

抗菌光動力療法（aPDT）被認為是克服抗生素耐藥的一種很有前途的方法。這種療法由3個部分組成：外源性光敏劑，可見光或近紅外光和氧氣。光敏劑在光照條件下，將作用部位的O2轉(zhuǎn)化成具有殺傷作用的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。ROS對細胞膜組分和細胞內(nèi)物質(zhì)造成氧化損傷，從而導(dǎo)致微生物死亡。由于ROS對細菌的殺傷作用不是靶向性的，aPDT幾乎不會引起細菌耐藥性的產(chǎn)生[49]。

在aPDT治療中，光敏劑的選擇和應(yīng)用起著至關(guān)重要的作用，因此探索新穎有效的光敏劑可以擴展aPDT的應(yīng)用范圍，并為克服抗生素耐藥性問題提供新的解決方案。

光敏劑是1種光敏分子，應(yīng)具備生物穩(wěn)定性、光化學(xué)活性以及對生物體毒性較小的特點。目前廣泛使用的光敏劑包括吩噻嗪類（如甲苯胺藍和亞甲藍）、吖啶類、卟啉類、二氫卟吩類、酞菁類以及天然產(chǎn)物等[50]。吩噻嗪類屬于第一代光敏劑，由于其對革蘭陽性菌和陰性菌均具有高滅活性，被廣泛用于aPDT。在Mello等[51]的研究中，以亞甲藍為光敏劑，在波長為660 nm的激光照射428 s后，可以有效減少CRAB菌株的數(shù)量，最大減少幅度可達97%。此外，吖啶衍生物作為一種潛在的光敏劑材料，已被廣泛應(yīng)用于癌癥、細菌和真菌的治療[52]。Xu等[53]合成了一種新型吖啶類光敏劑，2， 7-二溴-9-甲基亞基-10-甲基吖啶高氯酸鹽（YM-3）。這種光敏劑能夠在水性環(huán)境中生成單線態(tài)氧（1O2），從而滅活對抗生素耐藥的病原體。YM-3在低強度藍光照射8 h后，CRAB的滅活率超過99.99%。這種超低光強要求和高效殺菌能力使YM-3具有良好的消毒應(yīng)用前景。此外，吲哚菁綠、富勒烯基化合物、硼-二吡咯亞甲基及其衍生物等外源性光敏劑在aPDT治療AB感染方面也顯示出良好的效果[50]。另外，一些天然產(chǎn)物，如核黃素、葉綠素和姜黃素等，也已被用作治療AB感染的光敏劑[54-55]。

這些研究結(jié)果表明，通過合成新型光敏劑或利用天然產(chǎn)物，人們可以進一步拓展aPDT在治療AB感染方面的選擇，并為aPDT的發(fā)展提供更多可能。

目前，臨床上CRAB的耐藥性已經(jīng)呈現(xiàn)出多重耐藥的趨勢，可供選擇的敏感藥物越來越有限。因此，人們迫切需要一種既能消滅微生物，又不會導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生的新療法。鑒于這種情況，aPDT正在成為傳統(tǒng)抗生素治療的一種非常有用的輔助治療方式。aPDT被用于治療局部感染，具有殺滅細菌而不干擾傷口愈合的能力。雖然現(xiàn)有研究顯示不同化學(xué)類別的外源光敏劑對CRAB都具有一定的有效性，但大多數(shù)證據(jù)仍來自于體外研究。因此，需要進一步地研究來評估外源光敏劑是否會誘導(dǎo)AB產(chǎn)生耐藥，并評估這些光敏劑在臨床實踐中的有效性。相信通過不斷深入研究，人們有望進一步拓展aPDT作為治療CRAB感染的治療選擇，為克服耐藥性問題提供新的解決方案。

3.3 疫苗

開發(fā)疫苗是治療CRAB感染的一種具有廣闊前景的方法。針對AB感染的疫苗研究主要包括滅活全菌體疫苗、減毒疫苗、核酸疫苗、重組亞單位疫苗等多種類型。重組亞單位疫苗是其中一種有前景的疫苗類型，它包含病原體活性片段，能夠刺激保護性免疫應(yīng)答，并具有純度高、安全、穩(wěn)定、易于生產(chǎn)和靶向性強等優(yōu)點[56]。

AB亞單位疫苗的候選抗原可分為蛋白質(zhì)、多糖和外膜囊泡3類。其中研究最多的抗原是外膜蛋白（OMPA、OMP33-36、OMP22、OMPW和ATA等）、菌毛蛋白（CSUA/B和FIMA）和莢膜多糖[57-58]。有研究者將浮游生物相關(guān)的鐵受體蛋白抗原（BAUA，HEMTR）與生物膜相關(guān)的菌毛蛋白抗原（CSUA/B，F(xiàn)IMA）結(jié)合，制備了1種四價疫苗，并使用致死和亞致死小鼠敗血癥模型評估了該疫苗的免疫反應(yīng)和保護效果[59]。這種四價疫苗能夠引發(fā)高水平的IgG抗體滴度，并顯著提高受CRAB感染小鼠的存活率。多價疫苗能夠廣泛覆蓋AB的多種毒力機制和不同表型，包括黏附、生物膜形成、代謝和生長等方面，能夠更有效地預(yù)防CRAB感染，提供更好的保護效果。但是，需要進一步研究和臨床試驗來確認其安全性和有效性。重組亞單位疫苗的抗原片段小且易在體內(nèi)被降解，造成其免疫原性弱。因此，在疫苗制備中，須使用佐劑或遞送媒介物以提高抗原的免疫效力[60-61]。

通過激發(fā)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體，疫苗可以預(yù)防CRAB感染的發(fā)生。疫苗的研發(fā)不僅可以提高個體的免疫力，還可以降低CRAB在社區(qū)和醫(yī)療機構(gòu)中的傳播風(fēng)險。盡管目前尚未有任何AB疫苗進入臨床試驗階段，但開發(fā)疫苗來預(yù)防CRAB感染是值得期待的。相信隨著生物信息學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫信息學(xué)和反向疫苗學(xué)等新興方法的不斷出現(xiàn)，以疫苗為主的免疫療法有望成為治療CRAB感染的重要組成部分。

3.4 納米技術(shù)

近年來，納米材料因其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、比表面積大、孔隙率高、易于表面改性、結(jié)構(gòu)多樣性和良好的生物相容性等優(yōu)良特性受到廣泛關(guān)注。許多納米顆粒（nanoparticles， NP）已經(jīng)被成功地應(yīng)用于抗菌治療領(lǐng)域，其抗菌機制主要包括：①NP利用其獨特的理化性質(zhì)，如尺寸、表面性質(zhì)等，破壞細菌細胞的關(guān)鍵成分，干擾其正常生理代謝，導(dǎo)致細菌死亡；②NP具有類酶活性，能夠調(diào)節(jié)ROS的水平，通過破壞細菌的生物膜以發(fā)揮強大的殺菌效果；③基于NP的智能響應(yīng)系統(tǒng)，如pH、酶和溫度響應(yīng)，能夠增強抗菌活性；④NP還可以利用其對外部刺激的響應(yīng)特性，如光和微波，或者與抗菌藥物協(xié)同作用，在單一或聯(lián)合治療中增強抗菌活性[62]。

金屬納米顆粒尤其是銀納米顆粒（silver nano-particles， AgNPs），憑借其出色的抗菌性能，成為了應(yīng)用最廣泛的納米材料之一[63]。Wan等[64]研究發(fā)現(xiàn)，將AgNPs與抗菌藥物（多黏菌素B、利福平或替加環(huán)素）聯(lián)用，可降低藥物的MIC，并在CRAB感染的小鼠腹膜炎模型中表現(xiàn)出更高的存活率和更好的治療效果。Li等[65]用AgNPs和亞胺培南（IPM）制備了IPM@AgNPs-PEG-NOTA納米復(fù)合物。這種復(fù)合物通過抑制血漿結(jié)合蛋白，進而抑制細胞壁合成，降低外膜蛋白的表達，抑制生物膜的形成，從而抑制CRAB菌株的生長。此外，AgNPs還可以保護IPM的β-內(nèi)酰胺環(huán)，發(fā)揮反向抗耐藥的作用。此外，有研究者[66]對由尖孢鐮刀菌合成的生物銀納米顆粒（Bio-AgNPs）的抗菌活性進行了研究。結(jié)果表明，無論是單獨使用Bio-AgNPs，還是與多黏菌素B聯(lián)合使用，都對CRAB菌株表現(xiàn)出強烈的殺菌作用。值得注意的是，Bio-AgNPs在用藥1 h內(nèi)即能殺滅所有的CRAB菌株。在聯(lián)合應(yīng)用方面，Bio-AgNPs能夠使多黏菌素B的MIC降低到1/16，可以有效減少多黏菌素B的使用劑量，進而降低其不良反應(yīng)和毒性，具有顯著的臨床應(yīng)用前景。一些研究人員[67]還評估了殼聚糖修飾的AgNPs對CRAB菌株的抗菌效果。結(jié)果顯示，這種殼聚糖修飾的AgNPs對CRAB菌株具有優(yōu)良的抗菌性能。以上研究均顯示，AgNPs通過多重作用機制，展示出優(yōu)異的抗菌效果，尤其在與抗菌藥物聯(lián)合使用時，其抗菌性能得到顯著增強。

納米遞送系統(tǒng)是一種通過有效的藥物遞送來提高藥物靶向性和滲透性的技術(shù)。它能改善藥物在體內(nèi)的分布行為，從而顯著提高藥效，并同時降低藥物的毒副作用。近年來，納米遞送系統(tǒng)已逐漸成為抗菌藥物遞送以及抗感染治療研究的熱點領(lǐng)域。Gui等[62]通過利用正負電荷將亞胺培南負載到沸石咪唑酯骨架-8（ZIF-8）納米顆粒上，構(gòu)建了一種具有pH酸響應(yīng)功能的新型抗菌納米遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)由于對酸性pH值的響應(yīng)，可以改善亞胺培南在酸性細菌感染部位的釋放，在治療CRAB感染方面具有良好的潛力。納米遞送系統(tǒng)為CRAB感染的治療提供了一種新方向，并為納米抗菌治療奠定了一定的基礎(chǔ)。

總之，NP在藥物遞送中具有高載藥量、延長半衰期、穩(wěn)定性好、低毒性和精確遞送等優(yōu)勢，具有廣闊的醫(yī)藥應(yīng)用前景，尤其是在治療耐藥菌感染，如CRAB感染方面。但是，NP的作用機制和優(yōu)化路徑還需要進一步研究。

4 小結(jié)與展望

近年來，CRAB菌株對抗菌藥物的耐藥問題呈現(xiàn)出驚人的加速度。隨著CRAB耐藥率的不斷上升，治療CRAB感染已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的一大難題。目前，臨床上主要采用聯(lián)合用藥來治療CRAB感染。由于CRAB感染通常發(fā)生在一些病情復(fù)雜、重癥的患者身上，而且往往伴隨著各種并發(fā)癥，無論抗感染治療效果如何，治療失敗和死亡的風(fēng)險都極高。因此，很難確定不良的臨床結(jié)局是由于抗感染治療不當(dāng)還是潛在的宿主因素所致，進而難以根據(jù)這一結(jié)果來判斷聯(lián)合治療與單一治療的有效性。未來的臨床研究需要更多的臨床數(shù)據(jù)來進一步證明特定藥物在CRAB感染治療中是否具有優(yōu)勢，或者聯(lián)合用藥是否能夠帶來額外的益處。

除了聯(lián)合用藥，開發(fā)新藥也是解決CRAB感染的關(guān)鍵。一些半合成、合成化合物以及天然化合物也都顯示出了治療CRAB感染的潛力，這為研發(fā)新藥提供了方向。此外，開發(fā)抗生素佐劑以增強現(xiàn)有抗菌藥物的療效也是解決抗生素耐藥問題的一種有前途的方法。雖然新藥的研發(fā)速度往往滯后于細菌耐藥性的發(fā)展，但開發(fā)現(xiàn)有藥物作為抗生素佐劑更容易實現(xiàn)。噬菌體療法、抗菌光動力療法、疫苗以及納米技術(shù)等新型治療方法值得期待。然而，目前這些新型治療方法多數(shù)還處于研究階段，尚未進入臨床試驗。因此，在未來的研究中，需要加快研究進度，以期為CRAB感染的治療提供新方法。

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