中藥通過影響腸道菌群治療2型糖尿病的研究進展

摘要：2型糖尿病（diabetes mellitus type 2， T2DM）作為一種慢性疾病，起病隱匿，三多一少是常見癥狀，目前發病機制尚不明確。若血糖控制欠佳，5～10年會誘發一系列其他疾病如語言障礙、血管病變、中風癱瘓等，嚴重損害患者健康，威脅生命。目前，通過調節腸道菌群對該病進行治療干預成為最新研究方向。中藥作為我國傳統用藥，能有效降低血糖，緩解T2DM所帶來的心絞痛等并發癥。已有研究表明中藥、中藥復方及活性成分能通過影響腸道菌群菌種類、數量、相對豐富度、代謝途徑等調節糖尿病炎癥或刺激胰島細胞，以達到治療或舒緩T2DM癥狀的目的。本文通過查閱文獻對中藥影響腸道菌群治療、干預T2DM的相關研究進行綜述，并提出在腸道菌群研究方面的一些不足之處，期望能為中藥更全面地發揮其治療作用提供參考。

關鍵詞：中藥；中藥復方；活性成分；腸道菌群；2型糖尿病

中圖分類號：R966 文獻標志碼：A

Research progress of traditional Chinese medicine in the treatment of type 2 diabetes by affecting intestinal flora

Abstract Diabetes mellitus type 2 （T2DM） is a chronic disease of insidious onset. Polydipsia， polyhagia， polyuria and weight loss （three more， one less） are common symptoms， and the pathogenesis is still unclear. If the blood glucose control is not good enough， there will be a series of other diseases， such as language disorders， vascular lesions， stroke paralysis， etc， in the next five to ten years， which may seriously damage the health of patients and threaten life. At present， the treatment of the disease by regulating the intestinal flora has become the latest research direction. Chinese medicine as traditional medicine in our country， it can effectively reduce blood glucose and relieve angina pectoris and other complications caused by T2DM. Studies have shown that traditional Chinese medicine， traditional Chinese medicine compound， and active ingredients can regulate diabetes inflammation or stimulate islet cells by affecting the genus， quantity， relative abundance and metabolic pathway of the intestinal flora， which can achieve the purpose of treating or relieving the symptoms of T2DM. On the basis of the relative research， this paper summarized traditional Chinese medicine on intestinal flora treatment and intervention in T2MD and put forward some shortcomings in the study of intestinal flora， hoping to make traditional Chinese medicine play a more comprehensive role in its treatment.

Key words Traditional Chinese medicine; Chinese medicine compound; Active ingredients; Intestinal flora; Type 2 diabetes

根據國際糖尿病聯盟發布的數據顯示，我國糖尿病患者已超過1.4億，患病率高達12.8%。糖尿病有兩種主要類型：1型糖尿病（diabetes mellitus type 1，T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。T2DM主要是由于患者體內的胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗使胰島素協助葡萄糖進入細胞的代謝功能下降，胰島素分泌量相對不足導致患者血糖升高，其發病持續時間長，占糖尿病總人數的90%以上[1]，成為影響老年人健康生活的主要因素。因生活習慣不健康和飲食不安全等，T2DM日漸向青少年靠攏。盡管臨床上有較多藥物能有效控制患者血糖，如那格列奈[2]、二甲雙胍[3]、利拉魯肽[4]和達格列凈[5]等，但此類藥物易產生胰島細胞功能性損傷、體重增加等不良反應[6]。

腸道微生物具有改變機體葡萄糖穩態和胰島素代謝的能力[7]。通過改變丁酸鹽和腸促素分泌介導機制[8]，鹽堿地菊芋使T2DM患者腸道內丁酸鹽減少，致病菌增多[9]；此外研究發現灰樹花多糖可激活胰島素受體底物1、磷脂酰基醇-3-激酶、葡萄糖轉運體4，同時抑制c-IunN-末端激酶1/2，在糖尿病小鼠中的降糖作用十分顯著[10]。對比T2DM大鼠與正常大鼠的炎癥因子、氧化應激指標、氧化物歧化酶的含量差異、腸道內菌群（如雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸埃希菌等）分布及毒素變化可知菌群定植能力減弱是T2DM大鼠受到生命威脅的主要危險因素[11]。

中醫有“天人合一”的整體觀念，腸道微生物與宿主、環境之間相互依存、相互制約；中藥其種類豐富化學成分多樣、毒副作用小，是現如今控制或治療T2DM的新型研究方向。本文對中藥治療T2DM的相關研究進行綜述，以期為后續中藥治療T2DM的研究提供一定參考。

1 中醫理論中腸道菌群導致T2DM

在傳統中醫認知中，糖尿病屬消渴病。目前糖尿病的種類多，消渴在一定程度上并不能等同于糖尿病。現代中醫學結合傳統的上、中、下三消理論與“脾胰同源”理論揭示了T2DM的核心病因是脾虛、胰病、胃腸濕熱病變等[12]。

1.1 中醫理論中T2DM的病因

《內經》中提到“脾為倉廩之官”“五味出焉”，可見脾是人體輸送、消化吸收利用精微的重要器官。西醫所說的胰其功能包含在了中醫所說的脾中，中醫所說的脾并不屬于西醫解剖學中所提到的脾[13]，這就是脾胰同源理論的開端。有現代醫學理論認為西醫的血糖概念屬于中醫水谷精微范疇，葡萄糖的消化吸收利用就是脾所發揮的作用[14]。如若脾失健，則運化不通，打破腸道菌群平衡，誘發炎癥。

李佃貴教授根據中醫整體觀念、辨證論治的特點，結合當代人的生活方式，首次提出并創立了“濁毒理論”[15]。該理論在T2DM的治療過程中受到了廣泛認可[16-17]，強調了胃在臟腑中的重要作用與獨立性。脾胃分治，論證了肝在脾胃升清降濁時的生理協同功能，提出了其與消化道系統的關系。“肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”[18]。腸道菌群主要存在于人體消化道、胃、小腸、大腸等地方。濁氣產生根本為脾胃失調、升降被打亂逐漸在脾胃部分形成一些痰濕，阻礙氣血運行產生氣滯和血瘀，痰瘀互結化熱，早期會導致患者菌群失調、糖代謝異常；后期濁毒形成，長期的腸道菌群失調使得濁氣入血[19]，加重患者的病理情況并產生一系列并發癥。

1.2 T2DM腸道菌群特征

眾多研究表明，腸道菌群失調與T2DM的發展密切相關，充分研究患者體內腸道菌群特征才能對癥下藥。小鼠作為常用實驗動物，其1 g腸道內含有上億個菌體[20]。T2DM小鼠腸道內厚壁門菌、擬桿菌門相對豐富度降低[21]。T2DM患者腸道菌群不平衡屬中度微生物失調[22]。患者體內，革蘭陰性菌數量明顯增多[23]。當革蘭陰性菌脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）結構被破壞，溶解入血成為機體內毒素，破壞腸道屏障，導致腸道黏膜通透性升高造成“漏泄性腸”[24]，進一步引發代謝性疾病，最終發生胰島素抵抗[25]。雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）、糞桿菌屬（Faecalibacterium）、阿克曼菌屬（Akkermansia）等與T2DM呈負相關，反芻球菌屬（Ruminococcus）、經黏液真桿菌屬（Blautia）等與之呈正相關[26-27]。 雙歧桿菌屬總菌數量多能促進胰島素分泌，改善糖耐量，調節體內炎癥因子，從而有效穩定人體血糖穩定[23]。相關研究表明，T2DM患者體內雙歧桿菌屬多樣性與健康實驗者存在明顯差異[28]， 雙歧桿菌屬總菌數量與餐后血糖變化曲線呈負相關（r=-0.302， -0.559， Plt;0.01）[29]，

定量分析后得出老年人腸道中雙歧桿菌屬總菌數量少于幼兒及青年人[30]， 這也與糖尿病多發于老年人群中有關。

1.3 病因與腸道菌群之間的聯系

脾主升清、運化等生理作用具有保衛機體、防病邪的作用[31]，而“精不正化”是產生糖尿病的根本原因[32]。近年來有研究表明，脾虛濕盛患者體內會出現短鏈脂肪酸（short chain fatty acid， SCFA）、LPS、生長因子代謝異常[33]，導致腸道菌群失調，大腸埃希菌（Escherichia）等病原菌數量迅速增多，乳酸桿菌（Lactobacillus）等益生菌數量顯著下降，致使患者腸道內環境嚴重失衡，造成免疫力低下、脾虛濕盛等問題[34]，從而導致糖尿病的出現。對脾虛患者進行控糖治療，發現雙歧桿菌、乳酸桿菌顯著增多，酵母、糞球菌（Enterococcus faecalis）數量明顯下降，可有效調節患者腸道菌群結構[35]，說明血糖與腸道菌群聯系密切，可通過調節腸道菌群反向治療T2DM。

2 中藥通過腸道菌群治療T2DM研究進展

眾多中藥及其活性成分都能通過增加腸道益生菌，減少病原菌的方式有效控制2型糖尿病患者的血糖值，效果顯著。

2.1 中藥治療T2DM相關活性成分

中藥在我國已有五千多年的運用歷史，從中藥中提取得到的多糖類、生物堿類、黃酮類等已被證實在抗炎、抗感染等方面具有良好的治療作用[35-36]。生物堿是指來源于生物界的一種含負氧態氮有機化合物，常含有生物堿的中藥材主要有麻黃、防己、黃連、洋金花等。阿克曼菌在腸道中能合成人體所需的大部分氨基酸，分解糖類物質，修復被破壞的胰島素傳遞通路調節腸道菌群平衡以此保護腸道屏障不受到破壞[37]。鹽酸小檗堿（又名黃連素）能夠提高小鼠腸道中阿克曼菌屬（Akkermansia）的數量，改善小鼠的胰島素抵抗，從而治療糖尿病[38]。

中藥多糖是由醛糖、酮糖及其衍生物通過不同的糖苷鍵連接形成的天然化合物，作為極性物質大多存在于中藥材的水煎溶液中，是中藥材發揮治病、防預作用的中藥成分之一[39]。中藥多糖能有效增加腸道中益生菌屬的數量，減少病原菌數量，甚至可以調節代謝，對肝臟等也具有一定的保護作用。Chen等[40]通過rDNA測序和核磁共振譜對小鼠的糞便產物及其腸道菌群進行研究，發現靈芝多糖能夠顯著增多患病小鼠的擬桿菌（Bacteroides），減少變形桿菌（Proteus species）、豐氣球菌（Aerococcus aerophilus）等致病菌，逐步調控使患病小鼠菌群正常，從而達到治療T2DM的目的。

由表1可見，大多數研究人員所選擇的造模藥物相同即鏈脲佐菌素（streptozotocin， STZ）。STZ能誘導胰島β細胞的細胞凋亡[48]，在體外直接攻擊胰島β細胞，引發其DNA損傷，產生自由基使細胞脂質過氧化[49]。注射少量STZ再結合高脂飼料能夠從病理及生理方面高度模擬人類患T2DM的生理狀態，但大量STZ則會誘導1型糖尿病。由表1可知實驗人員注射藥物劑量范圍不一，且沒有明確的文獻限制注射量，因此在篩選模型時若只對小鼠血糖指標進行單一評價則不能完全確認該只小鼠是否造模成功。

“藥食同源”藥不僅能調節人體健康還包含了食品的營養價值[50]，以中藥為原材料所制作而成的食品正受到越來越多年輕人的喜愛。中醫食療文化源遠流長，食療是一種健康的養生之道，“藥食同源”的創立是中醫最有價值的理論之一。菊粉（inulin， INU）是一種膳食纖維，公認的益生元之一，不能被腸胃酶水解吸收，但可通過腸道菌群產生SCFA[44]。研究發現菊粉不僅能抑制腸道炎癥因子，調節腸道菌群[51]，還能增加患病小鼠前期的維生素D水平[52]。維生素D3可以抑制海馬組織中核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor familypyrin domain-containing protein 3， NLRP3）活性[53]、NF-kB信號通路，減少IL-6，TNF-a等促抗炎因子的表達，進而保護胰島β細胞[54-55]。魔芋中含有的葡甘聚糖（ konjac glucomannan， KGM）經過β-葡聚糖酶降解產生AG4M及其代謝產物均可以影響腸道菌群的組成[56]。

2.2 中藥復方對腸道菌群的影響

研究表明，中藥復方具有調節腸道菌群代謝的能力[57]。七味白術散治療效果與二甲雙胍相當（圖1），顯著增加疣微菌門（Verrucomicrobia）、阿克曼菌屬等能產SCFA菌屬的相對豐度[58]，SCFA可以刺激GLP-1和多肽YY改善胰島素細胞的敏感性從而起到降低血糖的作用[59]。GLP-1是由腸道L細胞產生的腸促激素，近年來的新型降糖藥機制大多是為胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonists， GLP-1RA），激活該受體增加胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空減少進食達到降血糖的目的[60]。和中降濁調糖顆粒能調節腸道內霍氏真桿菌富集度[61]，改善T2DM胰島抵抗水平，增加丁酸產生水平，丁酸通過改變腸道PH抑制病原菌，維護腸道屏障，降低炎癥因子出現概率[62]，抑制TNF-α的釋放[63]，因此丁酸含量是治療T2DM過程中的一重要檢測指標[64]，益糖康能顯著增加糞便中丁酸含量，從而有效防治T2DM[65]。

3 腸道菌群研究的局限性

腸道菌群研究受到了越來越多研究人員的青睞。但現如今腸道菌群研究仍存在較大問題。患病人群與健康者腸道微生物結構存在客觀上的差異，且因為基因、氣候以及飲食文化的不同，東西方人腸道菌群結構存在顯著差異[66]。目前通過藥物改變腸道菌群結構的研究并沒有切實考慮到不同人群菌群結構差異，導致藥物藥效差異性大或對某些人群而言沒有藥效作用。

中藥在該方面的研究也有一定的局限性。如今許多中藥及其活性成分的研究仍然停留在動物實驗，臨床實驗缺乏。小鼠腸道菌群與人體腸道菌群僅有4%的高度相似性，就連其腸道內生化環境也迥異，品系及飼養居住環境的不同導致腸道菌群差異較大，使得動物實驗重復性較低[67]，造成菌群實驗可靠度嚴重下降，對臨床研究參考性不高。動物與多數臨床實驗大多僅研究藥物改變腸道菌群菌屬與豐富度，并沒有深入研究藥物改變腸道微生物的作用機制，如芍藥甘草湯治療急性肺損傷[68]，蒙古黃之皂苷治療神經性炎癥[69]等均沒有詳細闡明藥物作用機制。實驗數據的可靠性存在較大爭議，有研究發現生姜多糖通過降低擬桿菌、雙歧桿菌相對豐度控制血糖[47]，但其他研究者證實生脈散能夠增加擬桿菌數量促進SCFA分泌[70]；薯蕷粥可提高雙歧桿菌數量，降低患者的空腹及飯后2 h后的血糖[71]，文獻結果存在矛盾無法準確地定論腸道菌群的改變一定會對該疾病產生影響。研究方法過于單調，大多數研究者都選擇收集實驗者糞便對其進行DNA分析，16S rRNA測序并結合大量數據庫線上繪圖，PCR建庫等[72-73]，實驗操作減少，過度依賴網上數據庫，容易產生網絡藥理學中“槲皮素”[74]現象，網絡庫中的數據過度依賴于研發人員的主觀判斷，各數據庫的標準不同等均會造成實驗結論的不準確[75]。僅研究服藥前后腸道菌群的改變或者患病小鼠腸道菌群的變化，未對腸道菌群致小鼠患病或者減輕、改善癥狀進行研究分析，易產生分析誤差。

4 討論與展望

微生物在腸道中參與許多重要生理活動因此大多數慢性疾病與其存在生理或病理的關聯[76]，腸道菌群失調可能會產生毒素、致癌物質，發生便秘、腹瀉、腸道腐爛等[77]。T2DM發病機制復雜，腸道菌群作為一大“消化器官”[78]包含許多與人體健康息息相關的有益菌、有害菌[79]。近年來，越來越多的研究表明腸道菌群在重大疾病上的積極治療作用，但其研究范圍不全面、臨床參考意義小、作用機制模糊等均制約了腸道菌群研究的進一步發展。在進行研究造模與臨床試驗人員的選擇時應考慮不同性別、種族的差異使結果更具有普遍性，并且隨著分子生物學，基因組學等研究學科的不斷進步，研究技術手段不斷發展，治療機制也會更加明晰。

中藥在調節腸道菌群治療T2DM具有多機制等特點展現出了極大的研究價值，為后續研發相應藥物提供了更多的思路與方法。中醫的整體觀念與腸道菌群變化影響T2DM在本質上是相同的，充分發揮我國中醫藥特色抓住研究熱門時期，利用各種先進的研究技術探究中藥治病的作用機制[80]，可彌補中藥在這一方面的空白，并最終將為醫患提供更多的選擇。

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