胰高血糖素樣肽-1改善線粒體質量控制減輕動脈粥樣硬化的研究進展

摘要" 就近期胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在動脈粥樣硬化中的作用及線粒體特異性靶點進行綜述，旨在探索線粒體質量控制是否影響動脈粥樣硬化的發生發展以及GLP-1是否可通過作用于線粒體特異性位點干預動脈粥樣硬化進程。

關鍵詞" 動脈粥樣硬化；線粒體質量控制；胰高血糖素樣肽-1；線粒體生物發生；線粒體動力學；線粒體自噬；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.19.015

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病的病理基礎，也是病人死亡的重要原因。研究表明，動脈粥樣硬化的發生發展包括脂質浸潤、血小板活化、血栓形成、內膜損傷、炎癥反應、氧化應激、血管平滑肌活化等。近年來，線粒體質量控制作為研究熱點，發現其廣泛參與慢性疾病的發生發展。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）作為一種新型降糖藥物，近年來在心血管獲益方面得到了較多關注。研究表明，GLP-1可以延緩

基金項目" 山西省基礎研究計劃項目（No.20210302123276）

作者單位" 1.山西醫科大學（太原030001）；2.山西醫科大學第二醫院（太原030001）

通訊作者" 申曉彧，E-mail：shenxy65@sina.com

引用信息" 逯燁，馬灝，申曉彧.胰高血糖素樣肽-1改善線粒體質量控制減輕動脈粥樣硬化的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（19）：3543-3547.

甚至逆轉動脈粥樣硬化進程。綜述線粒體質量控制系統基本組成，GLP-1在動脈粥樣硬化中的表現及GLP-1線粒體上特異性靶點，探索GLP-1是否可以通過影響線粒體質量控制系統從而改善動脈粥樣硬化，為臨床研制新型“抗動脈粥樣硬化”藥物提供理論支撐。

1" 線粒體質量控制系統

線粒體是一種高度動態的細胞器，持續的生物發生、融合、裂變和線粒體吞噬，有助于線粒體的形態、數量和質量的平衡，這被稱為線粒體質量控制，包括線粒體生成、線粒體動力學（融合/分裂）、線粒體自噬等［1］。

1.1" 線粒體生物發生

線粒體生物發生是一個嚴格的調控過程，首先通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（PGC-1α）激活核呼吸因子1／2和線粒體轉錄因子A（mt-TFA）等信號分子，驅動線粒體DNA的復制和轉錄，核呼吸因子2（NRF2）在轉錄上與PGC-1α起協同作用，然后翻譯成線粒體蛋白，根據蛋白的前序列定向到線粒體外膜、膜間隙、內膜及基質［2］，早期有研究表明，上調過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子（PGC）-核呼吸因子（NRF）-mt-TFA表達促進了平滑肌細胞增殖，從而有助于動脈粥樣硬化的發展［3］。高度保守的Ⅲ型組蛋白去乙酰化酶家族（SIRTs）中的SIRTl和SIRT3在線粒體生物發生過程中對PGC-1α起到一定的活化作用，且Wnt3a至少部分通過激活p38 /反應結合蛋白（CREB）途徑刺激線粒體生物發生［4］。而研究表明，SIRT1活化劑可以通過增強三磷酸腺苷結合盒轉運體A1（ABCA1）表達降低血漿膽固醇，同時通過降低血壓、抑制核因子-κB（NF-κB）和信號轉導及轉錄激活因子3（STAT3）的激活，減輕血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）加速的動脈粥樣硬化［5］。SIRT3在動脈粥樣硬化大鼠主動脈中表達下降，與細胞凋亡密切相關［6］。Wnt3a可以逆轉高脂血癥引起的Wnt-多藥耐藥相關蛋白6（MRP6）信號受損，使血漿三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）恢復正常，從而減少脂質浸潤發揮抗動脈粥樣硬化作用［7］。這些證據間接表明線粒體生物發生與動脈粥樣硬化之間的關系。

1.2" 線粒體動力學

線粒體是一種動態細胞器，通過線粒體分裂和融合的過程，可以根據細胞的需要改變形狀、大小和數量，以滿足細胞新陳代謝的需求［8］。線粒體融合主要由線粒體融合蛋白1（MFN1）、線粒體融合蛋白2（MFN2）和視神經萎縮蛋白1（OPA1）參與，線粒體分裂與動力相關蛋白（DRP1）、線粒體裂變因子1（MFF-1）/線粒體裂變因子2（MFF-2）、線粒體裂變蛋白有關，這些線粒體蛋白在精確調控下參與線粒體融合與分裂，保持兩者之間的動態平衡［9］。動脈粥樣硬化病變常以氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的積聚為特征，ox-LDL可通過CD36介導的氧化應激誘導巨噬細胞自噬，而MFN1和MFN2是自噬的關鍵成分，所以線粒體通過調節MFN1和MFN2的泛素化及線粒體外膜融合并參與巨噬細胞自噬，繼而減少泡沫細胞的形成［10］。此前研究已知血管活性肽Apelin-13可以誘導血管平滑肌細胞增殖，He等［11］研究表明，Apelin-13不僅會增加動力相關蛋白（DRP1）的表達，而且會減少MFN1、MFN2和OPA1的表達，間接將線粒體融合和分裂與平滑肌細胞增殖聯系起來，但線粒體動力學是否直接影響平滑肌細胞還有待研究。Wang等［12］研究表明，成年小鼠心臟可通過線粒體分裂與DRP1/肉毒堿棕櫚酰基轉移酶1B （CPT1B）途徑引起脂質蓄積，此前研究表明，DRP1介導的線粒體分裂引起的血小板源性生長因子可調節平滑肌細胞增殖，所以線粒體分裂可通過調節脂質浸潤及平滑肌細胞增殖影響泡沫細胞的形成，繼而加速動脈粥樣硬化的形成。

1.3" 線粒體吞噬

線粒體自噬主要依靠抑癌基因PTEN誘導的假定激酶1（PINK1）完成，自噬時線粒體膜電位去極化，激活PINK1引起靶蛋白（泛素和MFN2）向線粒體外膜募集E3泛素連接酶Parkin。PINK1磷酸化可激活Parkin從而使線粒體外膜多種蛋白泛素化。這些泛素化的蛋白會通過微管相關蛋白3銜接子與自噬體膜上的微管相關蛋白3結合從而啟動線粒體自噬。這種自噬主要依賴于線粒體外膜蛋白，包括B細胞淋巴瘤2家族蛋白（Bcl-2）／腺病毒E1B-19kDa結合蛋白3（BNIP3）、Nip3樣蛋白X、FUNl4結構域，以及線粒體受損時由線粒體內膜轉移至線粒體外膜的心磷脂，這些蛋白可以作為受體直接識別并結合微管相關蛋白3介導線粒體自噬。PINK1的缺失可導致血管平滑肌成分特異性改變，膠原蛋白含量減少會影響斑塊的穩定性，最終導致斑塊破裂，所以PINK1介導的線粒體自噬可減緩斑塊組織破裂［13］。

2" GLP-1與動脈粥樣硬化

GLP-1是一種由結腸和小腸遠端L細胞分泌的胃腸道激素，能刺激胰腺分泌胰島素發揮降糖作用［14］。近年來，GLP-1在動脈粥樣硬化的發病機制中的作用得到了較多關注，很多學者都提出了關于動脈粥樣硬化發病機制的不同假說，如脂質浸潤學說、血栓形成和血小板聚集學說、損傷反應學說、單克隆學說、炎癥機制、神經-內分泌機制等，然而任何一種學說都不能單獨全面揭示動脈粥樣硬化的發生發展機制。

2.1" GLP-1與脂質浸潤

部分LDL由極低密度脂蛋白（VLDL）轉化而來，研究表明，GLP-1受體（GLP-1R）激動劑Exendin-4可通過間接機制阻止VLDL過度生成，這種效應涉及中樞神經系統特別是迷走神經信號［15］，間接降低LDL的產生。已知氧化修飾的LDL很快就會被巨噬細胞和平滑肌細胞吞噬，是形成細胞的主要原因。Nagashima等［16］的研究首次表明，天然腸促胰素可有效抑制動脈粥樣硬化，證實了GLP-1直接抑制主動脈內皮細胞單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）的表達，抑制主動脈平滑肌細胞增殖和巨噬泡沫細胞形成，并下調CD36和膽固醇酰基轉移酶1（ACAT1）。而CD36和ACAT1是細胞內膽固醇合成的關鍵酶［17］，一項隨機對照試驗利用ox-LDL誘導傳代培養的巨噬細胞泡沫化，結果與巨噬細胞組比較，泡沫細胞組CD36、ACAT1 mRNA和蛋白表達水平較高（P＜0.05）；與泡沫細胞組比較，GLP-1組CD36、ACAT1 mRNA和蛋白表達明顯降低（P＜0.05）；與不同濃度梯度的GLP-1處理組比較，抑制劑組CD36、ACAT1 mRNA和蛋白表達水平較高（P＜0.05），得出結論：GLP-1干預濃度的增加與CD36、ACAT1基因及蛋白表達呈負相關，當GLP-1濃度為5 nmol/L時，抑制效果達到最大［18］。后續試驗得出GLP-1不僅使mRNA和蛋白表達明顯降低，細胞內膽固醇的水平也會有所下降，使得巨噬細胞向泡沫細胞轉化這一過程受到抑制，從而減緩動脈粥樣硬化的發生發展［19］。同時研究表明Exendin-4也通過降低肝巨噬細胞含量以降低人膽固醇酯轉移蛋白（CETP）的表達，由于CETP參與膽固醇酯從高密度脂蛋白（HDL）向VLDL的轉移，CETP的降低可能導致VLDL/HDL比值的輕微下降，從而減少動脈粥樣硬化的發生［20］。

2.2" GLP-1與血小板活化和血栓聚集

天然GLP-1可以被認為是生理流動條件下血小板聚集和血栓生長的天然抑制因子［21］。內皮來源的前列環素（PGI2）通過激活血小板中的G蛋白偶聯受體來抑制血小板聚集，通過腺苷酸環化酶增加其細胞內環磷酸腺苷（cAMP）水平，隨后的cAMP/cAMP依賴性蛋白激酶信號通路抑制了幾乎所有的血小板激活機制［22］。一項研究表明，向誘導成為內毒素血癥的小鼠注射利拉魯肽，小鼠體內微血管血栓明顯減少，小鼠死亡率也降低，這種效應是依賴cAMP/蛋白激酶A（PKA）機制實現的。蛋白免疫印跡法（Western Blot）顯示，在分離出的小鼠血小板中，GLP-1受體蛋白大量表達［23］。另一個實驗也得到了類似的結論，即GLP-1可以增加巨核細胞中的cAMP，并直接抑制血小板聚集的能力［24］。

2.3" GLP-1與內皮功能

內皮屏障功能的調節機制非常復雜，在炎性介質的參與下引起內皮通透性發生改變，內皮損傷也是導致動脈粥樣硬化形成的又一重要因素。GLP-1可通過減少內質網應激和氧化應激來減少細胞凋亡，改善內皮損傷。

2.3.1" GLP-1與內質網應激

在一項實驗中研究者建立了糖尿病大鼠模型，給大鼠注射艾塞那肽可改善主動脈內皮功能障礙，結合體外培養在富含晚期糖基化終產物試劑中人臍靜脈內皮細胞的內皮完整性和蛋白表達分析，這種效應可能是通過下調cAMP/PKA介導的單磷酰脂質a（MLA）磷酸化以及糖尿病機制中MLA磷酸化的上游靶點糖基化終產物（RAGE）、Rho/Rho關聯卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路實現的［25］。另一對照試驗則顯示，相比于37例非糖尿病病人，42例糖尿病病人血管內內質網應激標志物肌醇依賴酶1a（IRE1A）和蛋白激酶RNA樣內質網激酶（PERK）表達異常激活，從而導致內皮損傷和細胞凋亡，而GLP-1有效的阻斷這一作用［26］。

2.3.2" GLP-1與氧化應激

ox-LDL在調節內皮型一氧化氮合酶（eNOS）/誘導型一氧化氮合酶（iNOS）機制中通過高遷移率族蛋白B1（HMGB1）-Toll樣受體4（TLR4）-Caveolin-1途徑下調eNOS。另一方面，ox-LDL的增加導致清除劑受體血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體-1（LOX-1）的持續激活，隨后導致NF-κB的激活，進而增加iNOS，導致血管內皮氧化應激。最后，這些事件與保護性自噬反應減少和凋亡有關，從而激活動脈粥樣硬化發展［27］。研究表明，GLP-1可明顯降低細胞內氧化應激［28］。一項雙盲安慰劑隨機對照試驗指出，14例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）病人注射1.8 mg利拉魯肽或安慰劑12周，利拉魯肽治療的病人體內游離脂肪酸明顯降低［29］，游離脂肪酸的增加將刺激高活性分子活性氧（ROS）和活性氮簇（RNS）的產生增加，從而啟動氧化機制［30］。

2.4" GLP-1與炎癥

炎癥細胞浸潤血管壁，導致高水平的血管氧化應激和eNOS解耦，氧化應激和炎癥相互促進，最終導致動脈粥樣硬化［31］。GLP-1可以通過激活GLP-1R選擇作用于內皮細胞降低炎癥來發揮心血管保護作用，在高血壓的小鼠模型中，利拉魯肽通過抑制NF-κB通路和下調VCAM-1、ICAM-1和P-選擇素的mRNA表達，降低白細胞浸潤和血管壁黏連，明顯降低血管纖維化及動脈粥樣硬化［32］。另一項研究表明，司馬魯肽在所有劑量水平下均可阻止西方飲食誘導的炎癥標志物相關基因的變化，如與白細胞招募和斑塊穩定性相關的炎癥標志物、與細胞黏附有關的E-選擇素（SELE）、與白細胞外滲和斑塊穩定性有關的標志物以及與斑塊破裂和出血有關的CD163，這些炎癥標志物在利拉魯肽注射的小鼠體內表達量明顯降低，脂多糖暴露的小鼠經利拉魯肽注射后血漿內與炎癥有關的細胞因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素-β（IFN-β）也明顯降低［33］。

3" GLP-1線粒體“靶點”

3.1" miR-23a/解偶聯蛋白2（UCP2）

microRNAs（miRs）是一類內源性非編碼單鏈RNA分子，由19～25個核苷酸組成，參與基因表達的轉錄后調控。線粒體是能量代謝的重要細胞器，有助于保證細胞的正常功能和抑制細胞凋亡。既往研究表明，miR-23a抑制細胞內線粒體的生物合成［34］。PGC-1α是一種核轉錄輔激活子，與不同轉錄因子結合，在促進線粒體合成、抗線粒體氧化應激等方面發揮積極作用的核蛋白。UCP2是線粒體內膜上的一種蛋白，可以通過多種機制保護線粒體，包括減少氧化應激和細胞凋亡。Wang等［35］通過實驗證實GLP-1下調miR-23a以誘導PGC-1α表達增加，同時GLP-1可以增加線粒體抗氧化應激和抗凋亡基因UCP2的mRNA表達，最終減少肝細胞凋亡。既往研究發現，GLP-1還能降低線粒體氧化應激和細胞凋亡［36］。GLP-1不僅定位于線粒體，而且在線粒體中具有促進代謝和抑制氧化應激的作用。一些研究發現，miR-23a的過度表達使線粒體功能紊亂，導致細胞凋亡，說明miR-23a與線粒體能量代謝和細胞凋亡密切相關。

3.2" PGC-1α

線粒體是不斷裂變和融合的動態細胞器。PGC-1α已成為線粒體生物發生和抗氧化防御系統的主要調節因子。一旦線粒體內部穩態被破壞，心肌細胞就會發生凋亡，并最終導致心力衰竭［37］。Tao等［38］在一項對于間歇性缺氧（IH）的研究中證實GLP-1能夠改善線粒體的生物發生來對抗間歇性缺氧所致的心臟損傷。該研究發現，間歇性缺氧小鼠心臟mtDNA復制缺陷和線粒體生物發生受損，而GLP-1可消除這種作用，同時間歇性缺氧心臟中表達減少的PGC-1α mRNA和下游轉錄因子如核呼吸因子 1（NRF1）、線粒體轉錄因子A（TFAM）和二甲基腺苷轉移酶2（TFB2M）得以逆轉。An等［39］同樣證實在神經系統中GLP-1可通過調節體內PGC-1α信號通路促進線粒體的生物發生和抗氧化系統，從而減輕神經元的損傷。

3.3" 線粒體三功能蛋白（MTP）-α

MTP是線粒體內膜上的一種蛋白質。MTP是一個由4個α亞基（HADHA）和4個β亞基（HADHB）組成的異配體。Siraj 等［40］在一項關于GLP-1心臟保護研究中發現，GLP-1的心臟保護作用不依賴于功能性的跨膜GLP-1R，隨后通過親和力下拉實驗及無偏質譜分析確定了小鼠心臟中GLP-1的潛在結合伙伴為參與脂肪酸代謝的酶MTP-α，并通過Western Blot驗證了這一結論。最終證實GLP-1可抑制MTP，保護細胞免受氧化損傷，進而防止缺血性心肌損傷。

4" 小結與展望

動脈粥樣硬化作為大多數心血管疾病的誘因，已成為全球殘疾及過早死亡的主要原因，其發病機制研究更是多種多樣，如脂質浸潤學說、血栓形成和血小板聚集學說、損傷反應學說、單克隆學說、炎癥機制、神經-內分泌機制等。線粒體是具有自身DNA的雙膜細胞器，被認為是控制氧化還原信號傳導（生理過程）和氧化應激（病理過程）的關鍵角色，因為它們是ROS的主要來源，具有最高的細胞內抗氧化能力，在大多數慢性疾病中發揮重要作用［34］。GLP-1作為一種新型降糖藥物，已經被證實很大程度上使心血管獲益而且在整個動脈粥樣硬化發展過程中均有參與。推測GLP-1可以通過作用于線粒體特異性靶點，影響線粒體質量控制系統，從而改善動脈粥樣硬化發生發展。如果該結論得以驗證，那么最終研究結果將對抗動脈粥樣硬化治療提供一種新的思路。

參考文獻：［1］" QIU Z L，WEI Y，SONG Q Q，et al.The role of myocardial mitochondrial quality control in heart failure［J］.Frontiers in Pharmacology，2019，10：1404.

［2］" POPOV L D.Mitochondrial biogenesis：an update［J］.Journal of Cellular and Molecular Medicine，2020，24（9）：4892-4899.

［3］" WU W S，LIU G N，HUO H Y，et al.Upregulated PGC-NRF-mtTFA expressions contributed to the development of atherosclerosis in rabbits fed with a high fat diet［J］.Chinese Journal of Cardiology，2008，36（7）：646-650.

［4］" NING X M，HE J J，SHI X E，et al.Wnt3a regulates mitochondrial biogenesis through p38/CREB pathway［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，2019，516（3）：1019-1025.

［5］" FENG T T，LIU P，WANG X，et al.SIRT1 activator E1231 protects from experimental atherosclerosis and lowers plasma cholesterol and triglycerides by enhancing ABCA1 expression［J］.Atherosclerosis，2018，274：172-181.

［6］" JING S H，YU B，QIAO H.Correlation between endothelial cell apoptosis and SIRT3 gene expression in atherosclerosis rats［J］.European Review for Medical and Pharmacological Sciences，2019，23（20）：9033-9040.

［7］" GO G W，SRIVASTAVA R，HERNANDEZ-ONO A，et al.The combined hyperlipidemia caused by impaired Wnt-LRP6 signaling is reversed by Wnt3a rescue［J］.Cell Metabolism，2014，19（2）：209-220.

［8］" MACHIELA E，LIONTIS T，DUES D J，et al.Disruption of mitochondrial dynamics increases stress resistance through activation of multiple stress response pathways［J］.FASEB Journal，2020，34（6）：8475-8492.

［9］" VSQUEZ-TRINCADO C，GARCA-CARVAJAL I，PENNANEN C，et al.Mitochondrial dynamics，mitophagy and cardiovascular disease［J］.The Journal of Physiology，2016，594（3）：509-525.

［10］" CHOI S H，AGATISA-BOYLE C，GONEN A，et al.Intracellular AIBP （apolipoprotein A-I binding protein） regulates oxidized LDL （low-density lipoprotein）-induced mitophagy in macrophages［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2021，41（2）：e82-e96.

［11］" HE L，ZHOU Q L，HUANG Z，et al.PINK1/Parkin-mediated mitophagy promotes apelin-13-induced vascular smooth muscle cell proliferation by AMPKα and exacerbates atherosclerotic lesions［J］.Journal of Cellular Physiology，2019，234（6）：8668-8682.

［12］" WANG Y，YIN C，CHEN Z D，et al.Cardiac-specific LRP6 knockout induces lipid accumulation through Drp1/CPT1b pathway in adult mice［J］.Cell and Tissue Research，2020，380（1）：143-153.

［13］" DOCHERTY C K，BRESCIANI J，CARSWELL A，et al.An inducible and vascular smooth muscle cell-specific Pink1 knockout induces mitochondrial energetic dysfunction during atherogenesis［J］.International Journal of Molecular Sciences，2021，22（18）：9993.

［14］" SANDOVAL D A，D′ALESSIO D A.Physiology of proglucagon peptides：role of glucagon and GLP-1 in health and disease［J］.Physiological Reviews，2015，95（2）：513-548.

［15］" KHOUND R，TAHER J，BAKER C，et al.GLP-1 elicits an intrinsic gut-liver metabolic signal to ameliorate diet-induced VLDL overproduction and insulin resistance［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2017，37（12）：2252-2259.

［16］" NAGASHIMA M，WATANABE T，TERASAKI M，et al.Native incretins prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E knockout mice［J］.Diabetologia，2011，54（10）：2649-2659.

［17］" QIAO Y C，GUO D M，MENG L，et al.Oxidized-low density lipoprotein accumulates cholesterol esters via the PKCα-adipophilin-ACAT1 pathway in RAW264.7 cells［J］.Molecular Medicine Reports，2015，12（3）：3599-3606.

［18］" 張奎，韓永魁，岳云飛，等.胰高血糖素樣肽-1對脂質合成關鍵酶CD36、ACAT1影響的研究［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2020，18（19）：3205-3208.

［19］" 韓永魁，岳云飛，張奎，等.GLP-1（7-36）抑制ApoE-/-小鼠主動脈斑塊面積及泡沫細胞內CD36、ACAT1表達及其效應研究［J］.第三軍醫大學學報，2019，41（20）：1947-1953.

［20］" WANG Y，PARLEVLIET E T，GEERLING J J，et al.Exendin-4 decreases liver inflammation and atherosclerosis development simultaneously by reducing macrophage infiltration［J］.British Journal of Pharmacology，2014，171（3）：723-734.

［21］" STERNKOPF M，NAGY M，BAATEN C C F M J，et al.Native，intact glucagon-like peptide 1 is a natural suppressor of thrombus growth under physiological flow conditions［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2020，40（3）：e65-e77.

［22］" RASLAN Z，ABURIMA A，NASEEM K M.The spatiotemporal regulation of cAMP signaling in blood platelets-old friends and new players［J］.Frontiers in Pharmacology，2015，6：266.

［23］" STEVEN S，JURK K，KOPP M，et al.Glucagon-like peptide-1 receptor signalling reduces microvascular thrombosis，nitro-oxidative stress and platelet activation in endotoxaemic mice［J］.British Journal of Pharmacology，2017，174（12）：1620-1632.

［24］" JIA G H，AROOR A R，SOWERS J R.Glucagon-like peptide 1 receptor activation and platelet function：beyond glycemic control［J］.Diabetes，2016，65（6）：1487-1489.

［25］" TANG S T，TANG H Q，SU H，et al.Glucagon-like peptide-1 attenuates endothelial barrier injury in diabetes via cAMP/PKA mediated down-regulation of MLC phosphorylation［J］.Biomedicine amp; Pharmacotherapy，2019，113：108667.

［26］" BRETN-ROMERO R，WEISBROD R M，FENG B，et al.Liraglutide treatment reduces endothelial endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in patients with diabetes mellitus［J］.J Am Heart Assoc，2018，7（18）：e009379.

［27］" GLIOZZI M，SCICCHITANO M，BOSCO F，et al.Modulation of nitric oxide synthases by oxidized LDLs：role in vascular inflammation and atherosclerosis developmen［J］t.Int J Mol Sci，2019，20（13）：3294.

［28］" LEE J M，HONG S W，KWON H，et al.Resveratrol，an activator of SIRT1，improves ER stress by increasing clusterin expression in HepG2 cells［J］.Cell Stress amp; Chaperones，2019，24（4）：825-833.

［29］" ARMSTRONG M J，HULL D，GUO K，et al.Glucagon-like peptide 1 decreases lipotoxicity in non-alcoholic steatohepatitis［J］.Journal of Hepatology，2016，64（2）：399-408.

［30］" EVANS J L，GOLDFINE I D，MADDUX B A，et al.Are oxidative stress-activated signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction？［J］.Diabetes，2003，52（1）：1-8.

［31］" JHA J C，HO F，DAN C，et al.A causal link between oxidative stress and inflammation in cardiovascular and renal complications of diabetes［J］.Clinical Science，2018，132（16）：1811-1836.

［32］" HELMSTDTER J，FRENIS K，FILIPPOU K，et al.Endothelial GLP-1 （glucagon-like peptide-1） receptor mediates cardiovascular protection by liraglutide in mice with experimental arterial hypertension［J］.Arteriosclerosis，Thrombosis，and Vascular Biology，2020，40（1）：145-158.

［33］" RAKIPOVSKI G，ROLIN B，NHR J，et al.The GLP-1 analogs liraglutide and semaglutide reduce atherosclerosis in ApoE-/- and LDLR-/- mice by a mechanism that includes inflammatory pathways［J］.JACC Basic Transl Sci，2018，3（6）：844-857.

［34］" RUSSELL A P，WADA S，VERGANI L，et al.Disruption of skeletal muscle mitochondrial network genes and miRNAs in amyotrophic lateral sclerosis［J］.Neurobiology of Disease，2013，49：107-117.

［35］" WANG C，LI Q，WANG W，et al.GLP-1 contributes to increases in PGC-1α expression by down regulating miR-23a to reduce apoptosis［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，2015，466（1）：33-39.

［36］" MONJI A，MITSUI T，BANDO Y K，et al.Glucagon-like peptide-1 receptor activation reverses cardiac remodeling via normalizing cardiac steatosis and oxidative stress in type 2 diabetes［J］.American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology，2013，305（3）：H295-H304.

［37］" NUNNARI J，SUOMALAINEN A.Mitochondria：in sickness and in health［J］.Cell，2012，148（6）：1145-1159.

［38］" TAO L C，WANG L，YANG X Y，et al.Recombinant human glucagon-like peptide-1 protects against chronic intermittent hypoxia by improving myocardial energy metabolism and mitochondrial biogenesis［J］.Molecular and Cellular Endocrinology，2019，481：95-103.

［39］" AN F M，CHEN S，XU Z，et al.Glucagon-like peptide-1 regulates mitochondrial biogenesis and tau phosphorylation against advanced glycation end product-induced neuronal insult：studies in vivo and in vitro［J］.Neuroscience，2015，300：75-84.

［40］" SIRAJ M A，MUNDIL D，BECA S，et al.Cardioprotective GLP-1 metabolite prevents ischemic cardiac injury by inhibiting mitochondrial trifunctional protein-A［J］.The Journal of Clinical Investigation，2020，130（3）：1392-1404.

（收稿日期：2023-04-06）

（本文編輯郭懷印）