芪參膠囊治療冠心病心絞痛療效及安全性的Meta分析

摘要 目的：系統評價芪參膠囊聯合常規西藥治療冠心病心絞痛的療效及安全性。方法：檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library 8個數據庫中芪參膠囊聯合常規西藥治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗（RCT），檢索時限從建庫至2023年7月。由2名研究員獨立進行文獻篩選并對納入研究的作者、發表時間、樣本量、性別、干預措施、療程、結局指標、不良反應等數據進行提取。采用Cochrane推薦的偏倚風險評估工具對納入的研究進行質量評價；應用RevMan 5.4、Stata 14.0軟件進行Meta分析。結果：共納入20篇文獻，涉及2 150例病人，其中試驗組1 080例，對照組1 070例。Meta分析結果表明：與對照組比較，試驗組心絞痛療效［RR＝1.25，95%CI（1.20，1.31），P＜0.000 01］、心電圖療效［RR＝1.28，95%CI（1.18，1.37），P＜0.000 01］提高，心絞痛發作次數［MD＝－2.93，95%CI（－4.16，－1.71），P＜0.000 01］、心絞痛持續時間［MD＝－2.37，95%CI（－3.13，－1.61），P＜0.000 01］減少，超敏C反應蛋白（hs-CRP）［MD＝－2.08，95%CI（－3.39，－0.77），P＝0.002］、白細胞介素-6（IL-6）［MD＝－6.60，95%CI（－7.18，－6.02），P＜0.000 01］降低，差異均有統計學意義。結論：現有證據表明，芪參膠囊聯合常規西藥治療冠心病心絞痛較單獨使用常規西藥效果更好，安全性較高，但部分研究樣本量有限，文獻質量較低，今后仍需進行高質量、大樣本、多中心的RCT加以驗證。

關鍵詞 冠心病；心絞痛；參芪膠囊；有效性；安全性；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.14.006

冠心病是冠狀動脈發生粥樣硬化引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死，從而導致的心臟病。冠心病發展到一定程度，病人可能出現心絞痛，是臨床常見的心血管疾病，發病率高?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2020》指出，我國約有1 300萬例冠心病病人，近年來患病率、病死率逐年升高，發病人群呈年輕化趨勢［1-3］。目前，治療冠心病主要以抗血小板聚集、降脂等二級預防藥物為主，能較大程度地緩解心絞痛癥狀、改善心肌缺血、預防心肌梗死、改善病人預后。目前，由于藥物抵抗、依從性差等原因，部分病人仍有發生嚴重心血管事件的風險［4-5］。

中醫藥治療冠心病心絞痛的歷史久遠，中醫雖無“冠心病”“心絞痛”的病名。早在東漢時期張仲景的《金匱要略》中有關于“胸痹心痛”的記載，其癥狀與冠心病心絞痛的臨床癥狀相似，因此，將冠心病心絞痛歸屬于“胸痹”“心痛”范疇［6］。中醫具有整體觀念及辨證論治的個體化診療特點，中醫藥可多靶點、多途徑、多通路發揮藥效，在治療冠心病過程中取得了顯著效果。芪參膠囊主要用于氣虛血瘀型胸痹心痛病人，由黃芪、丹參、人參、三七、水蛭、紅花、川芎、玄參等藥物組成，具有益氣活血、化瘀止痛的功效，臨床研究表明，其能顯著減少心絞痛次數，改善中醫證候［7］。目前，臨床已出現多項針對芪參膠囊治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗（RCT）。本研究檢索目前已發表的參芪膠囊治療冠心病心絞痛的臨床研究，使用Meta分析方法系統評價其療效與安全性，以期得到高等級的循證醫學證據為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

RCT，語言限定為中文、英文。

1.1.2 研究對象

診斷為冠心病心絞痛的病人，診斷標準參照《冠心病穩定型心絞痛中醫診療指南》《不穩定型心絞痛中醫診療專家共識》制定，病人不限地域、人種、性別、年齡。

1.1.3 干預措施

試驗組采用參芪膠囊聯合常規西藥治療，對照組單獨使用常規西藥或采用常規西藥聯合參芪膠囊安慰劑治療。

1.1.4 結局指標

納入研究至少包括以下7種結局指標中的1種：心絞痛療效、心電圖療效、心絞痛發作次數、心絞痛持續時間、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素6（IL-6）、不良反應。

1.2 排除標準

與主題不相關的文獻、重復發表文獻、干預措施或結局指標不符的文獻、動物實驗、非RCT、無法獲取原始數據文獻、干預時間＜4周。

1.3 檢索策略

檢索中國知網（CNKI）、維普（VIP）、萬方（WanFang）、中國生物醫學文獻服務系統（SinoMed）、PubMed、Web of Science、EMbase、the Cochrane Library，檢索時限從建庫至2023年7月。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索。中文檢索詞：“冠心病心絞痛”“心絞痛”“穩定型心絞痛”“不穩定型心絞痛”“芪參膠囊”等；英文檢索詞：“coronary disease”“coronary heart disease”“angina pectoris”“Qishen capsule”“randomized controlled trial”等。

1.4 文獻篩選與數據提取

由2名研究員按照納入與排除標準獨立進行文獻篩選，并進行交叉檢驗，若意見不一致時商量解決，仍無法決定則請第3名研究員協助判斷，經除重，初步閱讀文題與摘要，最終閱讀全文，確定納入的研究，并對納入研究的作者、發表時間、樣本量、性別、干預措施、療程、結局指標、不良反應等數據進行提取。

1.5 文獻質量評價

采用Cochrane 5.1.0推薦的偏倚風險評估工具，使用“低風險”“高風險”“不清楚”對納入文獻的隨機方法、分配隱藏、病人和工作人員盲法、結局評價者盲法、不完整結局數據、選擇性報告、其他偏倚7個方面進行評價。

1.6 統計學處理

運用RevMan 5.4軟件對納入文獻進行Meta分析。定性資料以相對危險度（RR）、定量資料以均數差（MD）作為效應量，計算95%置信區間（95%CI）。對各項研究進行異質性檢驗，當P＞0.1，I2≤50%時，認為研究間異質性可接受，采用固定效應模型進行Meta分析；當P≤0.1，I2＞50%時，認為研究間異質性較大，并進行亞組分析或敏感性分析，尋找異質性來源，若無則采用隨機效應模型進行Meta分析。某一結局指標納入文獻數≥10篇時，采用Stata軟件進行Egger′s test檢測是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索流程及結果

共檢索225篇文獻，其中中文210篇、英文15篇，使用NoteExpress軟件剔除重復文獻后，剩余文獻86篇，閱讀題名和摘要剔除文獻46篇，進一步閱讀全文剔除文獻20篇，最終納入20篇文獻［8-27］。文獻檢索流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

20篇文獻［8-27］均為中文、雙臂文獻，均描述基線可比，涉及2 150例病人，其中試驗組1 080例，對照組1 070例。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的質量評價

納入的20篇文獻［8-27］，僅2篇文獻［20，22］具體描述了產生隨機序列的方案，評價為低風險，1篇文獻［9］未提及是否使用隨機，其余僅提及“隨機”未描述具體方案，評價為不清楚；20篇文獻［8-27］均未提及分配隱匿及盲法，評價為不清楚；20篇文獻［8-27］均描述了干預措施及結局指標，評價為低風險；選擇性報告方面評價為低風險、其他偏倚均評價為不清楚。詳見圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1 心絞痛療效

共19篇文獻［8-23，25-27］報道了心絞痛療效，涉及2 065例病人，其中試驗組1 037例，對照組1 028例。異質性檢驗結果，P＝0.37，I2＝7%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明，試驗組心絞痛療效優于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.25，95%CI（1.20，1.31），P＜0.000 01］。詳見圖3。

2.4.2 心電圖療效

共11篇文獻［8，12-13，15-19，21-22，25］報道了心電圖療效，涉及1 248例病人，其中試驗組625例，對照組623例。異質性檢驗結果，P＝0.66，I2＝0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明，試驗組心電圖療效優于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.28，95%CI（1.18，1.37），P＜0.000 01］。詳見圖4。

2.4.3 心絞痛發作次數

共5篇文獻［9，19，23-24，27］報道了心絞痛發作次數，涉及病人495例，其中試驗組248例，對照組247例。異質性檢驗結果，P＜0.000 01，I2＝99%，采用隨機效應模型進行Meta分析，并對統計結果進一步做敏感性分析。結果表明，試驗組心絞痛發作次數少于對照組，差異有統計學意義［MD＝－2.93，95%CI（－4.16，－1.71），P＜0.000 01］。詳見圖5。

2.4.4 心絞痛持續時間

共5篇文獻［9，19，23-24，27］報道了心絞痛持續時間，涉及病人495例，其中試驗組248例，對照組247例。異質性檢驗結果，P＜0.000 01，I2＝98%，采用隨機效應模型進行Meta分析，并對統計結果進一步做敏感性分析。結果表明，試驗組心絞痛持續時間少于對照組，差異有統計學意義［MD＝－2.37，95%CI（－3.13，－1.61），P＜0.000 01］。詳見圖6。

2.4.5 hs-CRP水平

共5篇文獻［10，19，22，26-27］報道了hs-CRP，涉及病人535例，其中試驗組269例，對照組266例。異質性檢驗結果，P＜0.000 01，I2＝98%，采用隨機效應模型進行Meta分析，并對統計結果進一步做敏感性分析。結果表明，試驗組hs-CRP水平低于對照組，差異有統計學意義［MD＝－2.08，95%CI（－3.39，－0.77），P＝0.002］。詳見圖7。

2.4.6 "IL-6水平

共2篇文獻［19，27］報道了IL-6，涉及病人220例，其中試驗組110例，對照組110例。異質性檢驗結果，P＝0.17，I2＝48%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明，試驗組IL-6水平低于對照組，差異有統計學意義［MD＝－6.60，95%CI（－7.18，－6.02），P＜0.000 01］。

2.4.7 "不良反應

共11篇文獻［9，11-12，15-16，18-19，21-22，25-26］報道了不良反應，涉及病人1 319例，其中試驗組663例，對照組656例。9篇文獻［9，11-12，15-16，18，22，25-26］報道試驗組與對照組均無不良反應發生，未納入Meta分析；2篇文獻［19，22］報道了詳細的不良事件發生情況，納入Meta分析，其中1篇文獻［19］報道試驗組出現心動過緩1例、皮疹1例，對照組出現眩暈1例、頭痛1例、心動過緩1例；1篇文獻［22］報道試驗組出現頭痛2例、頭暈2例、疲勞2例，對照組出現頭痛1例、頭暈2例、疲勞1例。異質性檢驗結果，P＝0.45，I2＝0%，采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明，試驗組和對照組不良反應發生率比較，差異無統計學意義［RR＝1.14，95%CI（0.43，3.00），P＝0.79］。

2.5 敏感性分析與發表偏倚

心絞痛發作次數、心絞痛持續時間、hs-CRP 3個結局指標Meta分析提示異質性較大，通過剔除單個研究的方法進行敏感性分析，發現Meta分析結果未發生改變，表明Meta分析結果穩健可靠。心絞痛療效、心電圖療效2個結局指標納入的文獻數量均≥10篇，選取心絞痛療效，使用Stata軟件Egger回歸直線法檢測是否存在發表偏倚。Egger′s test檢驗結果：t＝2.01，P＝0.06，提示不存在發表偏倚。詳見圖8。

3 討 論

芪參膠囊具有益氣活血、化瘀止痛的功效，主要成分為黃芪、丹參、人參、三七、水蛭、紅花、川芎、玄參等，在臨床廣泛應用于冠心病心絞痛的治療［28-30］?，F代研究表明，中醫藥可能通過調控多靶點、多通路抑制血栓形成與血小板活化，改善脂質代謝和冠狀動脈缺血缺氧狀態，減輕炎癥反應，進而達到治療冠心病的目的，改善病人預后，提高生活質量［31］。

本研究共納入20篇文獻，其中19篇文獻采用芪參膠囊聯合常規西藥與常規西藥的對比，1篇文獻［16］采用芪參膠囊聯合常規西藥與常規西藥聯合芪參膠囊安慰劑的對比；共納入冠心病心絞痛2 150例病人，其中試驗組1 080例，對照組1 070例。Meta分析結果表明，芪參膠囊聯合常規西藥在提高病人心絞痛與心電圖療效、減少心絞痛發作次數與心絞痛持續時間、降低hs-CRP與IL-6水平方面較常規西藥（或聯合芪參膠囊安慰劑）效果更佳，差異有統計學意義。安全性方面；11篇文獻［9，11-12，15-16，18-19，21-22，25-26］報道了不良反應，2篇文獻［19，22］報道了具體不良事件發生情況，試驗組發生8例，對照組發生7例，不良反應有頭痛、頭暈、疲勞、皮疹、心動過緩等，兩組均未發生嚴重不良反應，差異無統計學意義。可知在常規西藥治療基礎上聯用芪參膠囊，可提高冠心病心絞痛的治療效果，改善病人生活質量，且安全性良好。由于納入研究質量不高，部分研究樣本量有限，結論需進一步證實。

本研究存在的局限性：1）納入研究的質量不高，多數研究存在方法學不嚴謹問題，納入的20篇文獻中僅2篇文獻［20，22］具體描述了產生隨機序列的方案，1篇文獻［22］使用隨機數字表法，1篇文獻［20］使用抽簽法，1篇文獻［9］未提及是否使用隨機，其余研究僅提及“隨機”字樣，未描述具體方案；所有文獻均未提及具體的分配隱匿及盲法，研究過程中可能存在測量、實施等偏倚的可能。2）各研究間的病種不統一，7篇文獻［9，14，16，19，23，25，27］的疾病為穩定型心絞痛，3篇文獻［10-11，26］的疾病為不穩定型心絞痛，其余10篇文獻［8，12-13，15，17-18，20-22，24］未界定統稱為冠心病心絞痛。3）中醫證型不統一，辨證論治是中醫的特點，芪參膠囊主要用于治療冠心病氣虛血瘀，納入的20篇文獻［8-27］中，11篇文獻［12-13，15-18，21-23，25，27］報道了氣虛血瘀證，9篇文獻［8-11，14，19-20，24，26］均未對具體的證型進行報道，可能出現藥證不統一的問題。4）部分研究的樣本量限，10篇文獻［9，11，13-14，17-18，22-25］樣本量＜100例，5篇文獻［13-14，17-18，25］樣本量60例，可能導致檢驗效能較低。5）部分研究的結局指標判定標準不統一、療程不一致，藥物劑量差異均可能影響本研究的準確性。

綜上所述，芪參膠囊聯合常規西藥在提高心絞痛療效，改善心電圖質量，減少心絞痛發作次數與心絞痛持續時間，降低hs-CRP、IL-6等炎性因子方面均較單獨使用常規西藥的療效好，安全性較高。納入文獻的局限性可能導致本研究結果出現偏差，影響了結論的可信度，建議臨床醫師結合指南使用時謹慎判斷。各研究機構間應加強合作，設計高質量、大樣本、多中心的RCT，為芪參膠囊治療冠心病心絞痛提供高質量的循證醫學證據。

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（收稿日期：2023-10-12）

（本文編輯薛妮）

基金項目 國家自然科學基金面上項目（No.82074252）；首都臨床診療技術研究及示范應用項目（No.Z191100006619070）；第六批北京市級老中醫藥專家學術經驗繼承工作項目

作者單位 1.北京中醫藥大學（北京" 100029）；2.北京中醫藥大學東方醫院（北京" 100078）；3.北京中醫藥大學東直門醫院

通訊作者 萬潔，E-mail：Yuezhijie1226@sina.com

引用信息 楊志飛，萬潔，汪吳嬌，等.芪參膠囊治療冠心病心絞痛療效及安全性的Meta分析［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（14）：2527-2533.