來曲唑結合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征合并不孕癥患者的效果分析

【摘要】 目的：探討來曲唑結合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征（PCOS）合并不孕癥患者的效果分析。方法：選取2020年3月—2023年3月南平市第一醫院收治的PCOS合并不孕癥患者120例，按照信封抽取法對納入患者進行分組，其中對照組（n=59，進行來曲唑治療）、觀察組（n=61，進行來曲唑結合二甲雙胍治療），均連續治療3個月經周期，比較兩組卵泡發育結局、子宮內膜容受性及血清缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、血管內皮生長因子（VEGF）水平，并記錄兩組不良反應發生率。結果：觀察組卵泡直徑、優勢卵泡數及自然妊娠率均高于對照組（Plt;0.05）。治療后，觀察組子宮內膜厚度高于對照組，而平均卵巢體積、子宮動脈搏動指數（PI）、子宮動脈阻力指數（RI）及HIF-1α、VEGF水平均低于對照組（Plt;0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論：來曲唑結合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征PCOS合并不孕癥能提高自然妊娠率，改善子宮內膜容受性及相關因子水平，且安全性良好。

【關鍵詞】 多囊卵巢綜合征 不孕癥 二甲雙胍 來曲唑 子宮內膜受容性

Analysis of the Effect of Letrozole Combined with Metformin in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome Complicated with Infertility Patients/WANG Yan， LUO Jiashou， WANG Xiaoyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -127

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Letrozole combined with Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS） complicated with infertility patients. Method： A total of 120 patients with PCOS complicated with infertility admitted to the First Hospital of Nanping City from March 2020 to March 2023 were selected and divided into two groups according to envelope extraction method， including control group （n=59， Letrozole treatment） and observation group （n=61， Letrozole combined with Metformin treatment） were treated for 3 consecutive menstrual cycles. The outcome of follicle development， endometrial receptivity and serum hypoxia-inducing faction-1α （HIF-1α） and vascular endothelial growth factor （VEGF） levels were compared between the two groups， and the incidence of adverse reactions in both groups were recorded. Result： The follicle diameter， the number of dominant follicles and the rate of natural pregnancy of the observation group were higher than those of control group （Plt;0.05）. After treatment， the endometrial thickness in the observation group was higher than that in the control group， but the mean ovarian volume， uterine artery pulsatility index （PI）， uterine artery resistance index （RI）， HIF-1α and VEGF levels in the observation group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Letrozole combined with Metformin in the treatment of PCOS complicated with infertility can improve the natural pregnancy rate， endometrial receptivity and related factors， and it is safe.

[Key words] Polycystic ovary syndrome Infertility Metformin Letrozole Endometrial receptivity

First-author's address： Department of Obstetrics and Gynecology， First Hospital of Nanping City， Nanping 353000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.028

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome， PCOS）是女性常見內分泌代謝紊亂疾病，近年來其發病率呈不斷遞增趨勢。卵巢呈多囊樣改變、持續無排卵，從而增加不孕癥的發生風險，對患者身心健康造成嚴重不利影響。據報道，育齡期女性PCOS發病率為8%～13%，其中70%以上合并不孕[1]。藥物是PCOS合并不孕癥首選治療方法，其中來曲唑是臨床促進排卵的一線用藥，抑制芳香化酶和雌激素在各個組織中的生物合成，起到促排卵作用。但部分患者單用來曲唑治療仍不能取得滿意效果。二甲雙胍能有效抑制人卵泡膜細胞中雄激素生成，穩定血清性激素水平，一定程度上改善患者排卵、妊娠率[2-3]。既往文獻報道，來曲唑結合二甲雙胍在調節內分泌、改善卵巢功能方面具有重要作用[4-5]。但其具體作用機制尚不十分明確。因此，本研究旨在探討上述兩種藥物聯合應用治療PCOS合并不孕癥患者的療效及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年3月—2023年3月南平市第一醫院收治的PCOS合并不孕癥患者120例。納入標準：（1）均符合PCOS合并不孕癥臨床診斷標準[6-7]；（2）入組前無激素等藥物治療史。排除標準：（1）生殖系統發育畸形；（2）輸卵管、子宮內膜異位癥等其他因素引起的不孕癥；（3）合并其他內分泌系統疾病；（4）本研究用藥過敏；（5）肝腎等臟器功能嚴重損傷；（6）依從性差，不能配合規定服藥。按照信封抽取法對納入患者進行分組，分為對照組（n=59）與觀察組（n=61）?；颊呔橥獠⒑炇鹬橥鈺狙芯拷浤掀绞械谝会t院醫學倫理委員會審批。

1.2 方法

對照組：采用來曲唑治療，即于月經來的第3～5天給予來曲唑（生產廠家：Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號：國藥準字HJ20140149，規格：2.5 mg）口服，2.5 mg/次，1次/d，用藥5 d，連續治療3個月經周期。觀察組：在對照組基礎上聯合二甲雙胍（生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20023370，規格：0.5 g）口服治療，0.5 g/次，2次/d，與餐同服，連續治療3個月。

1.3 觀察指標與判定標準

（1）排卵結局：服用來曲唑后，于月經周期第12天行B超檢查，記錄卵泡直徑、優勢卵泡數，并連續隨訪1年，記錄自然妊娠率。（2）子宮內膜受容性：治療前后于月經周期第12天采用陰道超聲檢查，記錄并比較平均卵巢體積、子宮內膜厚度、子宮動脈搏動指數（PI）、子宮動脈阻力指數（RI）。（3）血清缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、血管內皮生長因子（VEGF）水平：治療前后于月經周期第12天采集患者空腹靜脈血5 mL，離心處理（速率3 000 r/min，半徑15 cm）10 min，采用ELISA法檢查HIF-1α、VEGF水平。（4）記錄兩組惡心嘔吐、腹瀉、頭暈、皮疹等不良反應發生率。

1.4 統計學處理

采用SPSS 26.0統計軟件分析，計數資料用率（%）表示，采用字2檢驗；計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

對照組年齡26～37歲，平均（31.05±1.77）歲；體重指數17～28 kg/m2，平均（24.02±1.23）kg/m2；PCOS病程1～8年，平均（5.42±0.35）年。觀察組年齡25～37歲，平均（31.14±1.78）歲；體重指數17～29 kg/m2，平均（23.84±1.20）kg/m2；PCOS病程1～8年，平均（5.37±0.38）年。兩組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），有可比性。

2.2 排卵結局

觀察組卵泡直徑、優勢卵泡數及自然妊娠率均高于對照組（Plt;0.05），見表1。

2.3 子宮內膜受容性指標

治療前，兩組各子宮內膜受容性指標比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組平均卵巢體積、PI及RI均較治療前降低，子宮內膜厚度均較治療前增加（Plt;0.05）；治療后，觀察組平均卵巢體積、PI及RI與對照組相比均低，子宮內膜厚度高（Plt;0.05）。見表2。

2.4 HIF-1α、VEGF水平

治療前，兩組HIF-1α、VEGF水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組HIF-1α、VEGF水平均低于治療前，且觀察組與對照組相比均低（Plt;0.05）。見表3。

2.5 不良反應

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.003，P=0.959），見表4。

3 討論

PCOS是育齡期女性常見病、多發病，其發病機制極為復雜，臨床主要以高雄性激素癥狀為主，若不能及時診治，隨病情持續發展，可進一步破壞患者生殖系統功能，同時也是導致女性排卵障礙性不孕的重要病因[8-9]。

來曲唑屬于芳香化酶類抑制劑，可通過降低芳香化酶活性，抑制雌激素對下丘腦-垂體-性腺軸的負反饋作用糾正黃體功能，促進卵泡生長發育，已被臨床廣泛證實為PCOS合并不孕癥治療的有效藥物[10-11]。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，可促進機體對葡萄糖的吸收，增強外周組織胰島素敏感性，從而調節糖代謝紊亂；同時還能抑制雄激素合成、釋放，對幫助卵巢恢復排卵功能具有重要作用[12-13]。本研究結果顯示，觀察組卵泡直徑、優勢卵泡數及自然妊娠率均高于對照組。一項針對來曲唑結合二甲雙胍治療PCOS合并不孕癥的Meta分析顯示，兩藥聯用可改善患者促排卵和妊娠結局，支持本研究論點[14]。分析原因可能是，來曲唑能調節內分泌調節軸功能，改善黃體生成素及雌激素水平；而二甲雙胍可有效恢復內分泌調節軸的作用，避免卵巢排卵受到胰島素抵抗等因素的影響；兩藥聯合應用可發揮協同效應，進而促進卵泡發育，提高自然妊娠率。

既往多項研究報道，子宮內膜受容性降低是PCOS患者高流產率、甚至不孕的重要原因[15-17]。此外，也有學者認為PI、RI等可準確反映子宮血流灌注情況，并有助于判斷卵子受精、種植的潛能[18]。由此可見，改善子宮內膜受容性，提高子宮動脈血流灌注是妊娠的關鍵。本研究結果顯示，治療后觀察組子宮內膜受容性各項指標改善效果均相較于對照組更優，與李春梅等[19]研究結果相符。說明來曲唑結合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征PCOS合并不孕癥能改善子宮內膜受容性。分析原因可能與來曲唑能調節下丘腦-垂體-性腺軸，促進子宮內膜細胞增生有關。PCOS的發生與血管生成、卵巢多囊密切相關。血清HIF-1α、VEGF均是反映子宮內膜容受性的相關因子，被證實在PCOS中均呈高水平表達，并通過抑制生殖激素合成、釋放，介導子宮內膜的分化等多種途徑導致PCOS排卵功能障礙影響生育能力[20]。本研究中治療后觀察組上述血清指標水平均低于對照組。說明來曲唑結合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征PCOS合并不孕癥能有效調節血清HIF-1α、VEGF水平，改善子宮內膜受容性。此外，本研究中兩組不良反應發生率均較低且無顯著差異。這可能與來曲唑半衰期短，且口服后患者耐受性良好有關，故不會增加不良反應發生率。

綜上所述，來曲唑結合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征PCOS合并不孕癥能提高自然妊娠率，改善子宮內膜容受性及相關因子水平，且安全性良好。

參考文獻

[1]羅蓉，王宇，劉洋，等.不同月經稀發程度PCOS不孕患者的基線特征及妊娠結局的差異[J].國際生殖健康/計劃生育雜志，2022，41（6）：446-451.

[2]馮秀梅，張慶春.戊酸雌二醇片聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床效果[J].中國醫學創新，2023，20（23）：44-48.

[3]梁新新，林睿.二甲雙胍聯合戊酸雌二醇、克羅米芬治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥對患者胰島素、胰島素抵抗指數水平及卵巢排卵功能的影響[J].陜西醫學雜志，2023，52（4）：460-463.

[4] BANSAL S，GOYAL M，SHARMA C，et al.Letrozole versus Clomiphene Citrate for ovulation induction in anovulatory women with polycystic ovarian syndrome：a randomized controlled trial[J].Int J Gynaecol Obstet，2021，152（3）：345-350.

[5]熊永嶗，蔡桂豐，楊嫦玉，等.來曲唑在多囊卵巢綜合征反復種植失敗患者凍融囊胚移植周期中的應用[J].中國計劃生育和婦產科，2022，14（7）：42-44.

[6]中華醫學會婦產科學分會內分泌學組及指南專家組.多囊卵巢綜合征中國診療指南[J].中華婦產科雜志，2018，53（1）：2-6.

[7]陳子江，劉嘉茵，黃荷鳳，等.不孕癥診斷指南[J].中華婦產科雜志，2019，54（8）：505-511.

[8]王佳佳，凌秀鳳.多囊卵巢綜合征患者宮頸機能不全發生情況及其發生的高危因素[J].中國實驗診斷學，2022，26（8）：1158-1161.

[9]龔俊媚，沈瑛紅.影響育齡期女性原發性和繼發性不孕癥的危險因素調查分析[J].中國婦幼保健，2023，38（2）：289-292.

[10]吳惠芹.來曲唑聯合尿促性素治療多囊卵巢綜合征不孕癥患者的療效及對血清性激素和促甲狀腺激素水平的影響[J].中國婦幼保健，2021，36（11）：2588-2590.

[11] MARYAM A，MARZIEH M，AZADEH R，et al.The efficiency of low-dose Letrozole plus Clomiphene citrate for ovulation induction in intrauterine insemination cycles：a randomized clinical trial[J].Int J Gynaecol Obstet，2022，159（1）：182-187.

[12]栗鳳霞，王艷碩，史艷想，等.維生素E聯合二甲雙胍治療對多囊卵巢綜合征不孕癥患者的影響[J].實用臨床醫藥雜志，2022，26（14）：97-100.

[13]尚縝邈，王君梅，邢素娟.二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕患者的臨床療效[J].中國臨床藥理學雜志，2023，39（2）：173-177.

[14]王一迪，唐尊昊，趙國楨，等.來曲唑聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕癥有效性和安全性的Meta分析[J].華西醫學，2023，38（6）：901-909.

[15]楊星，潘歆怡，郭燕嫻，等.肥胖PCOS患者子宮內膜內質網應激反應[J].中國病理生理雜志，2021，37（6）：1107-1112.

[16]李小芳，胡克，李潔明，等.多囊卵巢綜合征子宮內膜增生病變的臨床及代謝特征分析[J].中國實用婦科與產科雜志，2021，37（7）：740-744.

[17]張麗欣，張春曉.PCOS不孕癥患者子宮內膜組織miR-21、miR-155表達及其與內膜容受性的關系[J].生殖醫學雜志，2022，31（11）：1528-1533.

[18]向玉，楊惠林，馬英蘭，等.子宮內膜螺旋動脈血流參數與多囊卵巢綜合征不孕癥的關系及對體外受精-胚胎移植助孕妊娠結局的判斷價值研究[J].臨床和實驗醫學雜志，2023，22（15）：1643-1646.

[19]李春梅，李娟.二甲雙胍聯合來曲唑治療多囊卵巢綜合征對患者子宮內膜容受性及性激素水平影響[J].中國計劃生育學雜志，2020，28（6）：843-846.

[20]歐英霞，楊盼，龍玲，等.多囊卵巢綜合征患者血清IMA、HIF1α、Vaspin、IGF-1水平與性激素、糖脂代謝及胰島素抵抗的關系研究[J].現代生物醫學進展，2021，21（14）：2773-2777.

（收稿日期：2024-09-30） （本文編輯：田婧）