科學偵探的崛起

當一篇關于阿爾茨海默病的論文接受審查時，糾正科學記錄意味著要與更大的問題作斗爭。

2023年7月一個悶熱的日子，一群志同道合的數據專家圍坐在布拉格老城歷史悠久的“金老虎”酒吧的一張桌子旁。他們在互相調侃誰看上去最像中世紀的人，空氣中洋溢著一股溫和但又帶著點慍怒的情緒。這個數據專家小組正在討論科學出版物中篡改圖像、偽造數據的問題。沒過多久，就有人拿起一部手機在眾人中傳閱，屏幕上是一張黑白圖像，篡改痕跡頗為明顯。酒過三巡之后，他們離開了酒吧，沿著鋪滿精致石板的街道前行。眾人心中滿是之前基本只能在網上分享的挫敗感?！斑@就是一個有毒的垃圾場，”其中一位網名為“扁椿象”的意大利科學家這樣評價科學，“不再和好奇心有關，純粹就是一份工作。”

這群人就是媒體口中常說的科學偵探，來自美國、烏克蘭、新西蘭、英國等各個國家，致力于揭露科學文獻中潛在的造假行為。

參加這次布拉格聚會的人，以及其他未能到場的人，各有所長和偏好。有些人熱衷于揭露統計數據作假；有些人則熱衷于尋找篡改的圖像；有些人是本專業的學者；有些人則是義務參加偵探工作的普通人。不過，他們所有人都卷入了一場沒有終點的科學核心之爭。在這場斗爭中，發表論文的壓力和名利的誘惑催生了無數有問題的圖像和統計數據，更嚴重時甚至會動搖相關研究的支柱。這個問題在諸多科學領域都存在，只不過有些領域受到的影響更大。“阿爾茨海默病最火的那篇論文是假的。”夕陽西下，“扁椿象”在離開“金老虎”酒吧的路上說。這個觀點并不新鮮，在場的所有科學偵探之前都聽過。

他質疑的那篇論文2006年發表在《自然》雜志上，內容支持了一種理論：某種淀粉樣蛋白的增殖會導致阿爾茨海默病，也就是所謂的“淀粉樣蛋白級聯假說”（ACH）。這個理論吸引了數十億美元進入緩解阿爾茨海默病的抗淀粉樣蛋白療法。

然而，15年后，一些科學偵探注意到那篇論文中某些關鍵圖像存在問題。換句話說，核心數據可能造假。在這些質疑聲出現后，這個領域的科學家就那篇論文的重要性開始唇槍舌劍。有些人認為，支持ACH的里程碑式發現已經不再可靠了。還有些人則堅稱，從來沒有把涉事論文當作支持ACH的證據。

無論如何，沒有人可以否認，成千上萬的科學出版物引用了那篇論文。于是，在科學偵探們眼中，這篇論文大獲成功更加凸顯了調查科研論文中篡改行為的重要性。“當我們查看被引用論文，尤其是那些被引用了幾百次、幾千次的論文時，我們需要做的一部分工作就是讓讀者更容易地發現其中的問題?！痹诜兜卤葼柼卮髮W從事阿爾茨海默病研究，同時也親臨一線治療阿爾茨海默病患者的神經科學家馬修·施拉格（Mathew Schrag）說。更正或撤稿就是滿足這個需要的操作，同時也符合科學規范。

實際上，對這篇論文的質疑揭示了一條多年來始終在侵蝕科學誠信的裂痕。而提出這些問題的科學偵探更是覺得，他們做的不只是小小地糾正錯誤，而是在為更大的真相而戰。新西蘭業已退休的知覺心理學家大衛·比姆勒（David Bimler）——他之前曾化名斯莫特·克萊德（Smut Clyde）——在一封電子郵件中寫道：“我們都是理想主義者，都希望科學的理想能夠恢復到更接近過去的樣子。”

至于他們是否能為這個理想做到點什么，那是另一個問題了。

這群科學偵探是受一位名叫凱文·帕特里克（Kevin Patrick）的金融顧問的邀請在布拉格聚會的。和這次聚會的其他成員不同——除了比姆勒和扁椿象之外，還有以識別被篡改圖像聞名的伊麗莎白·比克（Elisabeth Bik）和其他數人——帕特里克沒有科學背景。他說，雖然投資工作偶爾會要求他關注醫藥股，但實際情況是多年之后的一次偶然事件讓他發現了一個追蹤有問題、不可靠論文的網站“撤稿觀察”（Retraction Watch）。據帕特里克回憶，他很快就通過“撤稿觀察”找到了另一個叫“出版物評審”（PubPeer）的網站，在那里，他見到了一篇又一篇論文篡改圖像的例子。

阿爾茨海默病最早報道于1906年。當時，一位名叫阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）的德國精神病學家觀察到有個病人的精神狀態從偏執發展到好斗再發展到迷糊。在她去世后，阿爾茨海默在她的大腦中發現了奇怪的斑塊和纏結。之后，更多類似的病例接踵而至，于是到了1910年，阿爾茨海默病被正式列為一種疾病。我們常說的“癡呆”是各種認知障礙的總稱，它們都與年齡高度相關，而阿爾茨海默病是最常見的一種癡呆病癥。

1984年，兩位科學家發現了一種叫作β淀粉樣蛋白的蛋白質（Aβ），它們正是淀粉樣斑塊的主要成分。這個發現催生了一種觀點：Aβ是導致神經元死亡的纏結的成因，因而也是阿爾茨海默病的標志性特征。這就是所謂的“淀粉樣蛋白級聯假說”。在許多研究人員看來，這個假說為解決阿爾茨海默病問題開辟了一條光明的道路，并提供了一種潛在的治療途徑：抑制Aβ的產生，就能阻止病情惡化，甚至可能逆轉病情。

這個理論讓科研界和產業界人員都為之著迷。生物科技公司“雅典娜神經科學”和制藥巨頭禮來公司培育出了攜帶人類淀粉樣蛋白突變基因的小鼠。它們的大腦內滿是斑塊，并且喪失了記憶能力?！都~約時報》一篇令人震撼的報告指出，小小的雅典娜神經科學公司憑借這項具有里程碑意義的成果——如果能開發出有效的阿爾茨海默病藥物，可能帶來每年10億美元的收益——或許將成為“咆哮的老鼠”。很快，科學家、制藥公司和投資人都在ACH的研發競爭賽道上全力以赴了。

然而，并非所有人都認同這個方向。范德比爾特大學神經科學家馬修·施拉格（Matthew Schrag）就是持懷疑態度的人之一。施拉格擁有醫學學士和博士學位，很早就進入了范德比爾特大學記憶和阿爾茨海默病研究中心，并且在2010年代中葉開設了自己的研究實驗室。他還在耶魯大學細胞生物學系接受過一段時間的科研訓練。在那里，科學方法的嚴謹令他心醉。

2022年，那篇2006年發表在《自然》雜志上的論文受到了更為廣泛的審查。那時，施拉格就已經意識到，不利于ACH的證據遠比支持它的證據有說服力。首先，被視為阿爾茨海默病標志性特征的淀粉樣斑塊在非阿爾茨海默病患者大腦中同樣可能出現。另外，沒有任何研究證明，淀粉樣蛋白的積聚是人類記憶障礙一定會出現的前兆。

更為重要的是，事實擺在眼前：ACH主導了阿爾茨海默病研究領域近20年，但完全沒有開發出能夠逆轉、阻止乃至有意義地減緩這類病癥進程的療法。沒有任何臨床試驗證實靶向β淀粉樣蛋白能夠阻止或是顯著減緩阿爾茨海默病的進程。盡管如此，制藥公司仍在前赴后繼地推出沒有任何實際產出的候選藥物。

2021年，美國食品藥品管理局（FDA）在一片爭議中批準了一款名為“阿杜卡努單抗”（Aducanumab）的Aβ靶向藥物。這個決定導致三位參與藥物審查的科學家辭職。其中一位研究人員、哈佛醫學院教授阿隆·凱賽爾海姆（Aaron Kesselheim）稱：“在我的印象里，這應該是FDA最糟糕的準藥決定了?！?/p>

在此之前，阿杜卡努單抗的制藥商已經因為這款藥沒有表現出良好療效而停止了臨床試驗。然而，研究人員之后又對更大的數據集做了分析，結果顯示，這種藥對接受劑量較高的患者有積極影響。FDA咨詢委員會強烈反對批準阿杜卡努單抗，但決策層沒有理會。他們基于阿杜卡努單抗可以消除淀粉樣蛋白質斑塊這個事實就加速批準了這種藥物，而不是因為它可以延緩阿爾茨海默病的進程。當時的FDA神經科學辦公室負責人比利·鄧恩（Billy Dunn）于2023年離職并進入了普羅塞納制藥公司的董事會。這家公司正在研發數款阿爾茨海默病藥物。以施拉格為代表的研究人員擔心，以這樣的方式批準這樣的藥物會讓學界、產業界越發把注意力集中在他們看來是死路一條的ACH上。

在FDA批準了阿杜卡努單抗后，施拉格直言不諱地說出了自己的想法：“我們一直期待阿爾茨海默病研究領域能夠有所調整，到目前為止，證明ACH正確的證據壓根就不存在。”

施拉格在2022年把目光投向了“出版物評審”網站，搜索可能含有他正在評判的圖像的阿爾茨海默病研究。就這樣，他找到了幾篇相關論文，進而發現了2006年發表在《自然》雜志上的那篇著名論文。

這篇論文的主要研究對象是一種名為Aβ*56的β淀粉樣蛋白，并且斷言，體內這種蛋白質含量過高的小鼠無法回憶起此前它們熟知的環境信息——恰如阿爾茨海默病患者再也找不到原本熟悉的回家之路。主持這項研究的是明尼蘇達大學神經科學家西爾萬·萊斯內（Sylvain Lesné），當時，他正在大名鼎鼎的研究員凱倫·阿什（Karen Ashe）的實驗室里做博士后研究。自論文發表后，許多學者都把這支團隊的實驗結果看作支持ACH的重要證據。支持者們稱，這個結果充分表明，淀粉樣蛋白過多會導致認知障礙。

科學家通常會追蹤論文的引用次數，因為這能粗略地表明論文中的研究是否有價值。萊斯內的那篇論文被引用了2300多次，而且論文中的圖像更是其研究結果的關鍵。這些圖像表明，認知受損的小鼠大腦中存在Aβ*56蛋白。相關的蛋白質印跡研究結果以及其他圖像也證明了這一點。

施拉格向美國聯邦政府表達了自己的擔憂——畢竟，資助這項研究的是美國國家衛生研究院——同時也向《自然》雜志表達了自己的擔心。之后，施拉格又把同樣的疑問報給了《科學》雜志?！犊茖W》雜志征詢了多位圖像分析專家，詢問他們是否支持施拉格的結論。結果，這些專家給出了肯定的答復。2022年7月，《科學》雜志發表了一篇查爾斯·皮勒（Charles Piller）撰寫的文章，主題就是阿爾茨海默病藥物研究以及萊斯內的論文。施拉格在《科學》雜志上現身后，帕特里克便聯系了他。于是，科學偵探這個邊緣領域便開始同主流學術界聯系起來。對科研誠信的追求使他們肩負起了一項共同使命。“我們不是怪人，”施拉格說，“我們不是只會躲在地下室里，在互聯網上給別人找麻煩?！?/p>

隨后，媒體大范圍報道了阿爾茨海默病論文造假事件，但糾正相關科學記錄的行動未能迅速開展。

2022年6月，萊斯內的導師、那篇論文的通信作者凱倫·阿什（Karen Ashe）回應了“出版物評審”網站上的數條評論。阿什當時是，現在也是備受尊敬的神經科學家。1996年，她率先開展研究，通過基因工程培育出了產生過多淀粉樣β蛋白并且表現出類似癡呆癥狀的小鼠。學界也普遍認為她是阿爾茨海默病研究領域的頂尖學者。另外，雖然萊斯內是那篇論文的第一作者，但阿什監督了萊斯內對Aβ*56的研究，并且對那篇論文的有效性負有責任。

“出版物評審”網站的用戶注意到阿什愿意回應關于那篇論文的問題。阿什拿出了數張當時遞交給《自然》雜志的原始圖片，并且稱圖片的異常源自出版流程。比克認為，這個解釋在某些圖片上確實說得通，因為把它們轉換成可出版的格式必須經過一些可能會產生細微但影響科學準確性的數字處理。然而，這個說法無法解釋其他一些圖片的問題。

在《科學》雜志報道施拉格等人注意到的問題之前一周，《自然》雜志在那篇論文的線上版后附上了說明，稱“本雜志已經注意到有關文中部分圖片的疑慮，現正在調查”?！俺霭嫖镌u審”網站上的其他評論還指出了更多問題。比克在一幅圖片上發現某些圖案出現了多次，仔細查看后認為是某個區域復制粘貼的結果，因此，整張圖片都不可信。

“出版物評審”網站的用戶還提出，萊斯內其他幾篇論文中的圖片也存在篡改的問題。按照比克的說法，其中一篇論文似乎更是直接照搬了另一篇的圖片。阿什沒有回應這些評論，萊斯內本人同樣也沒有。施拉格希望期刊方面能迅速撤回這些論文。“這絕對非常重要。”他說，同時強調“作為一個嚴肅的科學研究領域，我們需要堅定立場，糾正存在明顯錯誤的數據”。在施拉格看來，2006年發表的那篇論文無疑是錯誤的。

這件事最終在2024年年中發展到了頂峰。2023年6月，施拉格針對阿什的一項重復研究做了分析。2024年5月，阿什發表了回應。她承認“數據歪曲了”，但她仍然堅信，她和同事們所做的實驗以及在2024年3月發表的相關論文再現了原始工作的發現。因此，為了科學記錄的準確性，他們要做的只是修改，而非撤回。

不過，施拉格的態度同樣堅決：他堅持認為新的研究結果不支持原來的結論。比克同樣要求撤回那篇論文，理由很簡單：無論重復實驗結論如何，那篇論文本身包含被篡改的內容，因而是不可信的，就應該撤回。最后，阿什告知“出版物評審”網站，《自然》雜志的編輯不同意修改論文的方案，因此，她和除萊斯內以外的所有其他作者一致決定撤回那篇發表于2006年的論文。

2024年6月24日，在“出版物評審”網站上首次出現針對那篇論文的質疑后大約兩年半，《自然》雜志撤回了那篇論文。有媒體向《自然》雜志詢問了整個時間框架。施普林格·自然出版集團期刊公共宣傳部負責人邁克爾·斯塔西（Michael Stacey）作為應對這起事件的發言人，在一封電子郵件中寫道：“我們的調查遵循既定程序，包括與作者協商并在適當情況下尋求同行評審和其他外部專家的獨立建議。另外，還有其他因素也會影響調查所需時間，比如在有必要的情況下等待相關機構的調查結果。”與此同時，明尼蘇達大學也自行審查了這篇論文，結果是未發現存在學術不端行為。

施拉格認為，如果相關科研人員都嚴格遵守科研誠信，那么ACH的熱度很早之前就應該消退了。他說：“我認為，這已經更多地演變成了一次政治事件，而非科學事件?！?/p>

2023年1月，FDA走加速審批通道批準了另一款淀粉樣蛋白藥物“侖卡奈單抗”（Lecanemab）。按照2022年年底發表在《阿爾茨海默病研究與治療》（Alzheimer's Research amp; Therapy）雜志上的研究結果，與服用安慰劑的對照組相比，服用侖卡奈單抗18個月的患者認知能力下降程度較輕。

然而，在施拉格看來，侖卡奈單抗進入市場恰恰凸顯了阿爾茨海默病研究領域擺脫ACH的緊迫性。他說，這個假說根本就是錯誤的。盡管包括施拉格在內的許多研究人員都認同，淀粉樣蛋白確實很可能是諸多致病因素之一，但越來越多的學者贊同施拉格的觀點。2024年1月，百健公司宣布停止研發和銷售2021年獲批的備受爭議的藥物阿杜卡努單抗，將研發資源集中在侖卡奈單抗上。2024年7月，FDA批準了同樣針對淀粉樣蛋白的藥物多奈單抗（Donanemab）。在侖卡奈單抗和多奈單抗的臨床試驗中，多位患者出現了腦部腫脹或出血的癥狀。甚至，有3名試驗侖卡奈單抗的患者在治療過程中死亡。

科學偵探們仍在尋找那些長期受到認可的研究中可能存在的問題。2023年年底，施拉格、比克、帕特里克和哥倫比亞大學神經科學家楊沐（Mu Yang，音譯）向美國國家衛生研究院提交了一份極為細致的報告，詳細說明了卒中研究員貝里斯拉夫·佐羅科維奇（Berislav Zlokovic）的研究工作中可能存在的問題。比克明白，這樣的投訴或許不會激起多大的浪花。畢竟，2023年年末，紐約城市大學已經終止了對王厚彥（Hoau-Yan Wang，音譯）的調查——這位阿爾茨海默病研究員此前領導了多項有關阿爾茨海默病藥物的研究。盡管一個聯邦大陪審團在2024年夏天指控王厚彥在申請科研資助時捏造、篡改數據，但紐約城市大學沒有對調查流程及結果做任何評論。至于明尼蘇達大學對2006年發表在《自然》雜志上的那篇論文的審查，一位發言人稱，“沒有發現與這些圖片相關的學術不端行為”，但由于州法律的限制不能披露更多細節。

當被問及對明尼蘇達大學給出的結論有何看法時，比克表示難以置信。她說：“我不明白他們怎么會得出那樣的結論。根據我本人和其他學者的專業觀點，這些照片一定被篡改過。”比克還補充說，這個結果似乎想要表明有關那篇現已撤回的論文的問題并不是“大不了的事”。

她說：“然而，這真的是件大事?！?/p>

饒是如此，科學偵探們仍然鍥而不舍地繼續著他們的事業。2024年7月，他們在葡萄牙波爾圖聚會。而現在，他們正謀劃著在波蘭克拉科夫舉行第三次夏季峰會。

資料來源 Undark

本文作者杰西卡·瓦普納（Jessica Wapner）是一位出版過大量作品的記者、作家和制片人