兒童藥物難治性癲癇的遺傳學及臨床特征分析

【摘要】 背景 目前兒童藥物難治性癲癇（DRE）在兒童癲癇中的占比維持在30%左右，且常合并精神發育遲滯，影響患兒生活質量，因此DRE的診療仍然是神經病學的重大挑戰。目的 分析兒童DRE的遺傳學特點及臨床特征，為臨床進行基因檢測提供理論依據。方法 回顧性選取2020—2022年于河北省兒童醫院住院治療且完善基因檢測的95例DRE患兒為研究對象，根據基因檢測結果分為基因突變陽性組（44例）和基因突變陰性組（51例）。收集患兒的一般資料（包括性別、發病年齡、用藥情況、發熱驚厥史、癲癇家族史等）、臨床特征（發作類型、癲癇綜合征、發育情況）、輔助檢查［基因檢測、視頻腦電圖（VEEG）檢查、神經影像學檢查］，分析DRE的遺傳病因及臨床特征。結果 95例DRE患兒中，男55例（57.9%）、女40例（42.1%），中位發病年齡為1.00（0.50，4.00）歲，用藥數量為3（2，4）種；基因突變陽性組患兒發病年齡小于基因突變陰性組（Z=-5.322，P=0.001）；兩組患兒性別、發熱驚厥史、癲癇家族史、用藥數量比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。38例（40.0%）的患兒確診為癲癇綜合征，其中76.3%（29/38）在新生兒或嬰兒期發病；基因突變陽性組患兒癲癇綜合征占比高于基因突變陰性組（χ2=12.065，P=0.001）。臨床發作類型多樣，最常見的為2種及以上發作類型，占52.6%（50/95），其次為單一局灶性發作，占33.7%（32/95）；兩組DRE患兒發作類型比較，差異無統計學意義（χ2=2.920，P=0.404）。57例患兒完善了發育篩查，其中43例（75.4%）在發病后出現不同程度的發育遲緩，33例（76.7%）表現為全面性發育遲緩；基因突變陽性組患兒發育遲緩占比高于基因突變陰性組（χ2=5.728，P=0.017）。44例患兒檢出變異基因，陽性檢出率為46.3%，其中以離子通道類變異為主，SCN1A為最常見的單基因突變。90例（94.7%）患兒VEEG檢查異常，以局灶性癲癇放電為主；基因突變陽性組患兒高峰失律占比高于基因突變陰性組（χ2=7.425，P=0.006）。25例（26.3%）患兒存在結構性病因，其中基因突變陽性組12例，基因突變陰性組13例；兩組DRE患兒結構性病因比較，差異無統計學意義（χ2=0.039，P=0.844）。結論 遺傳因素為兒童DRE的重要病因，提示發病年齡小、發育遲緩與遺傳性病因有關，應積極早期完善基因檢測，有助于早期診斷DRE并精準治療。

【關鍵詞】 藥物難治性癲癇；兒童；遺傳學；基因檢測；癲癇綜合征；臨床特征；全面性發育遲緩

【中圖分類號】 R 742.1 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0063

Clinical Features and Genetic Analysis of Drug-resistant Epilepsy in Children

【Abstract】 Background At present，the proportion of DRUG-RESISTANT epilepsy（DRE）in children is still maintained at about 30%，and it is often combined with mental retardation，affecting the quality of life，so the diagnosis and treatment of DRE is still a major challenge in neurology. Objective Analyze the genetic and clinical characteristics of DRE in children to provide a theoretical basis for clinical genetic testing. Methods A retrospective analysis of 95 children with DRE who were hospitalized in Hebei Children's Hospital from 2020 to 2022. According to the genetic test results，they were divided into gene mutation positive group（44 cases）and gene mutation negative group（51 cases）. Collected general information（including gender，age of onset，medication use，history of febrile convulsions，family history of epilepsy，etc.），clinical features（seizure types，epilepsy syndromes，developmental conditions），and ancillary examinations ［genetic testing，video electroencephalography（VEEG）examination，neuroimaging］ from the children，and analyse the genetic aetiology and clinical features of DRE. Results Of the 95 children with DRE，55（57.9%）were male and 40（42.1%）were female，with a median age of onset of 1.00（0.50，4.00）years and number of medications used of 3（2，4）；the age of onset of the children in the mutation-positive group was younger than that in the mutation-negative group（Z=-5.322，P=0.001）；comparing the gender of the children，history of febrile seizures，family history of epilepsy，and number of medications used in the two groups，the differences were not statistically significant（Pgt;0.05）. Epileptic syndromes were diagnosed in 38（40.0%）of the children，of which 76.3%（29/38）had onset in the neonatal or infantile period；the percentage of epileptic syndromes was higher in the mutation-positive group than in the mutation-negative group（χ2=12.065，P=0.001）. Clinical seizure types were diverse，with 2 or more seizure types being the most common，accounting for 52.6%（50/95），followed by a single focal seizure，accounting for 33.7%（32/95）；there was no statistically significant difference in the comparison of seizure types between the two groups of children with DRE（χ2=2.920，P=0.404）. Developmental screening was improved in 57 children，of whom 43（75.4%）showed varying degrees of developmental delay after the onset of the disease，and 33（76.7%）showed generalised developmental delay；the percentage of children with developmental delay in the mutation-positive group was higher than that in the mutation-negative group（χ2=5.728，P=0.017）. Genetic variations were detected in 44 cases，resulting in a positive detection rate of 46.3%，predominantly involving ion channel-related mutations，with SCN1A being the most prevalent single-gene mutation. Ninety（94.7%）children had abnormal VEEG examinations，with focal epileptic discharges predominating；the percentage of peak dysrhythmias was higher in the mutation-positive group than in the mutation-negative group（χ2=7.425，P=0.006）. Structural etiology was present in 25（26.3%）children，including 12 in the mutation-positive group and 13 in the mutation-negative group；the difference in the structural etiology of the children with DRE was not statistically significant when comparing the two groups（χ2=0.039，P=0.844）. Conclusion Genetic factors are an important etiological factor for DRE in children. The young age of onset and developmental delay suggests that it is related to a genetic etiology，and genetic testing should be actively improved at an early stage，which can help in the early diagnosis of DRE and precise treatment.

【Key words】 Drug-resistant epilepsy；Child；Genetics；Genetic testing；Epileptic syndromes；Clinical characteristics；Global developmental delay

癲癇是一種常見的慢性神經系統疾病，其特征是由神經元活動短暫異常引起的反復發作。在多數情況下，癲癇發作可以用抗癲癇藥物來控制發作。但經過兩種耐受且適當篩選過的抗癲癇藥物方案充分治療，仍無法持久控制癲癇不發作，即為藥物難治性癲癇（drug-resistant epilepsy，DRE）［1］，兒童癲癇中10%～30%的發作為DRE［2］。根據2017年國際抗癲癇聯盟（International League Against Epilepsy，ILAE）關于癲癇病因的分類［3］，盡管癲癇可由結構性、代謝性、免疫性等因素引起，但大部分DRE患者被認為具有潛在的遺傳因素。但由于基因篩查花費偏高，不少家庭因經濟壓力拒絕檢測，難以實現對全部DRE患兒行基因篩查。因此，哪些患兒應該行基因篩查，目前相關的研究較少，本研究回顧性分析兒童DRE的遺傳病因分布特征及其相關的臨床表現，旨在為DRE患兒的基因篩查提供思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2020—2022年于河北省兒童醫院神經內科住院治療的DRE患兒為研究對象，患兒均已完善基因檢測。納入標準：（1）符合2010年ILAE關于DRE的診斷標準［1］；（2）病例資料完整，均完善基因檢測、視頻腦電圖（video electroencephalography，VEEG）檢查；排除標準：（1）假性難治性癲癇事件：由于不合理的用藥所導致的醫源性癲癇；監護人及患兒依從性差，藥量不足，導致癲癇發作；（2）有全身性或其他系統的嚴重疾病，如先天性心臟病等。本研究已通過河北省兒童醫院倫理委員會批準（202103），患兒家屬均已知曉并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集：查閱醫院電子病歷系統，收集患兒的一般資料（包括性別、發病年齡、用藥情況、癲癇家族史等）、臨床特征（發作類型、癲癇綜合征、發育情況）、輔助檢查（基因檢測、VEEG檢查、神經影像學檢查），分析DRE的遺傳病因及臨床特征。

1.2.2 基因檢測：采集患兒及其家系成員的外周血標本，提取DNA，送至第三方基因檢測公司進行家系全外顯子基因變異篩查，依據美國醫學遺傳學和基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）遺傳變異分類標準評價基因變異的致病性［4］。根據基因檢測結果分為基因突變陽性組（44例）和基因突變陰性組（51例），對比分析兩組患兒的臨床特征。

1.2.3 DRE診斷標準：依據2010年ILAE提出的DRE診斷標準［1］：根據癲癇發作類型，合理選擇并正確使用至少2種耐受性好的抗癲癇藥物單藥或聯合使用后，患者無發作持續時間未達到治療前最長發作間隔的3倍或1年（取決于兩者之間何者更長）。

1.2.4 藥物難治的嬰兒癲癇性痙攣綜合征（infantile epileptic spasm syndrome，IESS）診斷標準：（1）符合IESS的診斷標準［5］，包括①癲癇發作類型以痙攣性發作為主，常成串發作；②發作間期VEEG為高峰失律，多灶性或局灶性放電；③發作年齡在1～24月齡；④痙攣發作后出現發育落后。（2）符合DRE診斷標準。

1.2.5 發育篩查：根據患兒的年齡選擇適合的量表，0～6歲選擇蓋塞爾發育診斷量表（Gesell Developmental Scales，GDS），包括適應性、大運動、精細運動、語言和個人-社會性5個方面，結果判斷采用發育商（developmental quotient，DQ），DQlt;75分，表明有發育落后；6～16歲選擇韋氏兒童智力量表（Wechsler Intelligence Scale for Children，WISC），包括言語理解、知覺推理、工作記憶、加工速度4個指數和總智商來考察兒童的認知能力，總智商lt;70考慮智力低下。

1.2.6 全面性發育遲緩（global developmental delay，GDD）診斷標準：指年齡lt;5歲，在大運動、精細運動、語言、認知、社交和社會適應能力等2個及以上能區未能達到預期的發育標志［6］；如年齡≥5歲則診斷為智力障礙。

1.2.7 癲癇綜合征定義及分類標準：2022年ILAE將癲癇綜合征定義為一組具有特征性臨床和腦電圖表型，且通常具有特定病因（結構、遺傳、代謝、免疫和感染）的癲癇疾病［5］。根據起病年齡，分為新生兒和嬰兒期起病、兒童起病、可在各年齡段起病以及特發性全面性癲癇。

1.3 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析，對不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料采用例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher′s確切概率法。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

研究期間共收集到102例患兒資料，排除4例因服藥依從性差（不能規律服藥、自行調整藥物劑量）及3例因未達到有效治療血藥濃度病例，最終95例DRE患兒納入本研究分析。95例患兒中，男55例（57.9%）、女40例（42.1%），中位發病年齡為1.00（0.50，4.00）歲，用藥數量為3（2，4）種。基因突變陽性組患兒發病年齡小于基因突變陰性組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組患兒性別、發熱驚厥史、癲癇家族史、用藥數量比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 臨床表現

2.2.1 癲癇綜合征：共有38例患兒確診為癲癇綜合征，其中基因突變陽性組23例，基因突變陰性組15例，基因突變陽性組患兒癲癇綜合征占比高于基因突變陰性組，差異有統計學意義（χ2=12.065，P=0.001）。新生兒期及嬰兒期發病的癲癇綜合征29例（76.3%），其中發育性和癲癇性腦病（developmental and epileptic encephalopathy，DEE）26例，包括IESS 10例、Dravet綜合征6例、早發嬰兒發育性癲癇性腦病（early-infantile DEE，EIDEE）5例、Lennox-Gastaut綜合征1例；病因特異性癲癇性腦病3例（KCNQ2、CDKL5、PCDH19變異相關）。兒童期發病的癲癇綜合征9例（23.7%），其中Lennox-Gastaut綜合征4例、熱性感染相關性癲癇綜合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，FIRES）1例、自限性癲癇伴中央顳區棘波（self-limited epilepsy with centrotemporal spikes，SeLECTS）1例、未能分類的癲癇性腦病3例。

2.2.2 發作類型：52.6%（50/95）的患兒具有2種及以上發作類型，其中37例表現為局灶性合并其他類型發作；33.7%（32/95）表現為單一局灶性發作；8.4%（8/95）表現為單一全面性發作；5.3%（5/95）表現為單一痙攣性發作。兩組DRE患兒發作類型比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.2.3 發育情況：共有57例患兒完成了發育篩查，其中43例（75.4%）患兒在發病后出現發育落后或智力障礙，其中76.7%（33/43）表現為GDD，13.9%（6/43）表現為智力障礙，9.3%（4/43）表現為語言發育遲緩。基因突變陽性組和陰性組分別有87.5%（28/32）和60.0%（15/25）的患兒存在不同程度的發育遲緩，基因突變陽性組患兒發育遲緩占比高于基因突變陰性組，差異有統計學意義（χ2=5.728，P=0.017）。

2.3 輔助檢查

2.3.1 基因檢測結果：入組患兒均完善了家系全外顯子測序基因篩查。44例（46.3%）患兒基因檢測結果發現致病性或可能致病性變異，其中23例（52.3%）為新發突變，21例（47.7%）為遺傳性變異。共涉及30種基因變異類型，其中單基因變異29種，染色體異常1種。根據編碼蛋白質的功能對變異基因進行分類，結果顯示，離子通道類基因占比最大，為52.3%（23/44），其中最常見的為電壓門控鈉通道，占比47.8%（11/23），見表3。

2.3.2 VEEG檢查：90例（94.7%）的患兒VEEG檢查異常，異常VEEG主要表現為癲癇樣放電，如棘/尖慢復合波、棘波和尖波等。根據腦電圖結果分類，其中背景活動異常35例（36.8%）、全面性放電23例（24.2%）、局灶性放電46例（48.4%）、特殊腦電現象21例（22.1%）。兩組患兒VEEG檢查結果中背景活動異常、全面性放電、局灶性放電相比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）；但基因突變陽性組患兒高峰失律占比高于基因突變陰性組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表4。

2.3.3 影像學檢查：95例患兒均完善了顱腦核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，38.9%（37/95）存在顱腦MRI異常信號，其中明確結構性病因的為25例（26.3%），基因突變陽性組和基因突變陰性組關于存在結構性病因的例數分別為12例（27.3%）和13例（25.5%），差異無統計學意義（χ2=0.039，P=0.844），兩組結構性病因分布見表5。

3 討論

盡管新型抗癲癇藥物不斷問世，但DRE的比率仍然維持在30%左右，并且通常與智力殘疾、精神共病和低生活質量有關［7］。遺傳性因素為兒童DRE的常見病因，早期完善基因檢測有助于確定合適的治療方案以及改善預后，因此，探討基因突變陽性DRE患兒的臨床特征及相應的臨床表現至關重要。

本研究結果顯示，DRE患兒基因檢測突變陽性率為46.3%（44/95），與KOCAAGA等［8］報道的55.5%（25/45）DRE患兒存在遺傳性變異接近。檢測結果以離子通道類基因突變最常見，包括但不限于SCN1A和KCNQ2，這與LIU等［9］的觀察結果一致。相關的突變基因還包括酶調節因子，如CDKL5；以FGF12為典型的細胞代謝和信號轉導元件；以及細胞黏附分子，如PCDH19等。值得注意的是，研究發現1例染色體拷貝數變異的兒童，在18q22.1q23區缺失13.6 Mb，其臨床表現除DRE外，還包括小頭畸形和綜合性發育障礙［10］。據報道，拷貝數變異約占遺傳性癲癇病例的10%［11］。此外，研究還發現有3例患兒存在線粒體基因突變，分別為POLG、MT-TL1、TLDNM1L變異，既往文獻已有報道［12-14］。線粒體相關癲癇具有復雜的發病機制，表現為多種癲癇發作類型，大多數為DRE，常會伴隨多系統受累和不良預后。多項研究表明，明確的基因診斷在臨床管理領域可能具有變革性潛力［15-19］。當臨床治療方案根據基因檢測結果進行個體化制訂時，44%～80%的患者出現癲癇發作減少甚至消除。這強調了早期基因檢測對提高癲癇患者預后的深遠影響。

從DRE患兒的性別及年齡分布來看，兩組性別分布無差異，但基因突變陽性組的發病年齡早于陰性組（Plt;0.05），與BAYAT等［20］的研究結果一致。同時一項蘇格蘭的前瞻性研究發現，在6月齡前出現癲癇發作的患兒，與遺傳性診斷顯著相關［17］。宋天羽等［21］對我國嬰兒早發癲癇的病因學研究也顯示，基因變異為6月齡以下癲癇患兒的首要病因。此外，有研究表明，癲癇發作年齡可作為DRE的預測因子，起病年齡小具有較高的耐藥風險［22］。結合上述結果，在DRE患兒中，基因突變陽性組發病年齡更小，說明發病年齡小與遺傳學因素有較強關聯。

從臨床表現來看，40%（38/95）的DRE患兒確診為癲癇綜合征，既往有研究顯示，約54%的癲癇患兒可在3歲之前被診斷為癲癇綜合征［23］。本研究中癲癇綜合征的比例略低，可能與入組患兒的年齡跨度較大相關。基因突變陽性組中確診癲癇綜合征的比率較陰性組高（Plt;0.05），提示遺傳性病因與可識別的癲癇綜合征之間有關聯。多數患兒（76.3%）于新生兒期及嬰兒期發病，最常見的為IESS，其次為Dravet綜合征，本研究中6例Dravet綜合征患者均與SCN1A變異相關，達到了既往報道的80%以上［24］。癲癇發作類型方面，52.6%（50/95）的DER患兒具有2種及以上發作類型，其次為單一局灶性發作，兩組間發作類型比較無統計學差異（Pgt;0.05），與既往研究一致，林海生等［25］發現具有2種以上癲癇發作類型是易發展為DRE的高危因素。關于DRE患兒的發育情況，57例患兒完成了發育篩查，其中75.4%發現存在不同程度的精神運動發育遲緩和倒退，基因突變陽性組的發育異常率高達87.5%，顯著高于基因突變陰性組（Plt;0.05），與BAYAT等［20］的研究一致，潛在的遺傳因素、發病年齡小、特定癲癇綜合征、藥物難以控制癲癇發作均與患兒發育遲緩相關。目前隨著基因組學的進步，已報道400多個基因與發育障礙和癲癇發作有關［26］。

張穎等［27］研究顯示VEEG在DRE患者中的陽性率約為87.6%。本研究DRE患兒的VEEG異常率為94.7%，略高于上述報道，可能原因為本研究入組患者均為兒童，而上述研究未對年齡進行限制。異常VEEG主要表現為癲癇樣放電，如棘/尖慢復合波、棘波和尖波等，其中多數表現為局灶性放電，這對癲癇發作起源的判斷具有重要意義，少部分表現為特殊腦電現象，如高峰失律、多灶性和游走性局灶性放電，特殊腦電現象常提示治療難度大。本研究發現基因突變陽性組高峰失律占比高于基因突變陰性組，可能原因為基因突變陽性組中嬰兒癲癇性痙攣癥患兒占比較多，但仍需較大樣本來驗證。顱腦結構異常也是DRE的重要病因之一，基因突變陽性組中有12例合并結構性病因，基因變異與結構性異常可為因果關系［21］，如TSC基因變異與結節性硬化，也可為獨立致癇因素，基因突變陰性組中有13例存在結構性病因，以腦發育不良、海馬硬化/損傷為主，兩組間存在結構性異常的病例無統計學差異（Pgt;0.05）。目前部分患者可根據影像學結果選擇手術治療，既往研究顯示，在顱腦MRI陽性的患者中，50%～60%患兒經癲癇手術后可達到無發作，20%～30%患兒癲癇發作減少［28］。然而有15%～30%的難治性局灶性癲癇在MRI上表現為陰性，不能顯示明確的病灶［29］。目前研究顯示，利用正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）和MRI圖像融合的方法（PET-MRI圖像融合）可有效地提高影像陽性率，PET在代謝方面顯示病灶具有強大功能，但其空間分辨率低，MRI的優點在于能清晰地顯示組織結構，計算機和影像技術的發展使PET和MRI有機結合，同時提供結構、代謝和功能信息，有助于更好地定位致癇灶［30］。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為單中心研究，樣本量較少，下一步可擴大樣本量進行研究；（2）本研究只探討了DRE的遺傳特征及相應的臨床表現，并沒有縱向探討基因檢測對治療決策的影響，下一步可開展前瞻性研究，隨訪根據基因檢測結果進行治療方案調整后患兒的發作情況變化。

綜上所述，46.3%的DRE患兒存在遺傳性病因，離子通道類基因仍是首要變異類型。基因突變陽性組患兒發病年齡小于基因突變陰性組，癲癇綜合征、發育遲緩、VEEG中高峰失律占比均高于基因突變陰性組。提示在臨床工作中，對有上述表現的DRE患兒建議積極行基因檢測，早期確定DRE的病因，不僅有利于患兒及家屬接受相關知識，做好規范化長期治療準備，而且可幫助臨床醫生制訂針對病因的藥物、手術、精準治療等安全有效的方案，從而更好地控制發作，使患兒的認知、發育得到改善。

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