系統(tǒng)性硬化癥合并干燥綜合征的臨床特征分析及危險因素研究

【摘要】 背景 系統(tǒng)性硬化癥（SSc）是異質(zhì)性疾病，常同時合并干燥綜合征（SS），SSc患者部分癥狀與SS相似，臨床診治過程中容易漏診SS。目的 探討SSc合并SS患者的臨床和實驗室特點及重疊發(fā)病的危險因素。方法 回顧性納入2019—2023年在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院住院治療的SSc患者為研究對象，收集患者基線資料和實驗室檢查結(jié)果。依據(jù)是否合并SS將患者分為SSc組（n=91）和SSc合并SS組（n=36）。采用多因素Logistic回歸分析探究SSc合并SS的危險因素。結(jié)果 SSc合并SS組患者女性比例、病程、血液受累、局限性皮膚型SSc（lcSSc）、自身免疫性肝病比例高于SSc組，肺部受累比例、環(huán)磷酰胺使用比例低于SSc組（Plt;0.05）。SSc合并SS組患者血小板分布寬度、補體C4、抗硬皮病70抗體檢出率低于SSc組，堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、免疫球蛋白M（IgM）、抗著絲點蛋白B抗體（抗CENP-B抗體）、抗干燥綜合征A/Ro52抗體（抗SSA/Ro52抗體）、抗干燥綜合征A/Ro60抗體（抗SSA/Ro60抗體）、抗干燥綜合征B抗體（抗SSB抗體）、抗線粒體M2抗體（AMA-M2）檢出率高于SSc組（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IgM升高（OR=3.796，95%CI=1.021～14.115）、抗SSA/Ro52抗體陽性（OR=15.099，95%CI=1.750～130.264）、抗CENP-B抗體陽性（OR=11.681，95%CI=1.662～82.097）是SSc合并SS的獨立危險因素（Plt;0.05）。結(jié)論 SSc合并SS患者同時具備兩者的特點，當(dāng)SSc患者IgM偏高，抗SSA/Ro52抗體、抗CENP-B抗體陽性并出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀時，應(yīng)進行唇腺活檢等系統(tǒng)全面的檢查，以防漏診。

【關(guān)鍵詞】 硬皮病，系統(tǒng)性；系統(tǒng)性硬化癥；干燥綜合征；臨床特點；實驗室特點；危險因素

【中圖分類號】 R 593.25 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0156

Analysis of Clinical Characteristics and Risk Factors of Systemic Sclerosis Combined with Sj?gren's Syndrome

【Abstract】 Background Systemic sclerosi（SSc）is a heterogeneous disease，often accompanied by Sj?gren's syndrome（SS）. Some symptoms of SSc patients are similar to SS，and SS is easily missed in the clinical diagnosis and treatment. Objective To explore the clinical and laboratory characteristics of SSc combined with SS and the risk factors of overlapping incidence. Methods A retrospective study was conducted on SSc patients hospitalized and treated at the Ningbo Medical Center Lihuili Hospital from 2019 to 2023. Baseline data and laboratory test results of the patients were collected. Patients were divided into two groups based on the presence or absence of SS：the SSc group（n=91）and the SSc with SS group（n=36）. Multivariate Logistic regression analysis was used to explore the risk factors for SSc with SS. Results The proportion of female patients，disease duration，blood involvement，limited cutaneous systemic sclerosis（lcSSc），and the proportion of autoimmune liver disease in the SSc with SS group were higher than in the SSc group，while the proportion of lung involvement and the use of cyclophosphamide were lower（Plt;0.05）. The SSc with SS group had lower platelet distribution width，complement C4，and anti-Scl-70 antibody detection rates compared to the SSc group，while the detection rates of alkaline phosphatase，glutamyl transpeptidase，immunoglobulin M（IgM），anti-centromere protein B antibodies（anti-CENP-B antibodies），anti-Sj?gren's syndrome A/Ro52 antibodies（anti-SSA/Ro52 antibodies），anti-Sj?gren's syndrome A/Ro60 antibodies（anti-SSA/Ro60 antibodies），anti-Sj?gren's syndrome B antibodies（anti-SSB antibodies），and anti-mitochondrial M2 antibodies（AMA-M2）were higher in the SSc with SS group（Plt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that elevated IgM（OR=3.796，95%CI=1.021-14.115），positive anti-SSA/Ro52 antibodies（OR=15.099，95%CI=1.750-130.264），and positive anti-CENP-B antibodies（OR=11.681，95%CI=1.662-82.097）are independent risk factors for SSc with SS（Plt;0.05）. Conclusion The SSc combined with SS patients have the characteristics of both. When SSc patients have high IgM，positive anti-SSA/Ro52 and anti-CENP-B antibodies and corresponding clinical symptoms，systematic and comprehensive examinations such as labial gland biopsy should be performed to prevent missed diagnosis.

【Key words】 Scleroderma，systemic；Systemic sclerosis；Sj?gren's syndrome；Clinical characteristics；Laboratory characteristics；Risk factors

系統(tǒng)性硬化癥（SSc）是一類以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征，并可累及身體各個臟器的自身免疫性疾病。流行病學(xué)研究顯示，SSc全球發(fā)病率為（0.6～5.6）/10萬，患病率為（7.2～44.3）/10萬，平均診斷年齡為33.5～59.8歲，患者多為女性，男女比例為1∶15～1∶3.8［1-3］。SSc是死亡率最高的結(jié)締組織病，其中彌漫性皮膚型SSc（dcSSc）5年生存率為84%，局限性皮膚型SSc（lcSSc）5年生存率為93%～96%［4］。SSc常同時合并其他自身免疫性疾病，據(jù)報道約1/3的SSc患者同時罹患干燥綜合征（SS），重疊綜合征患者中l(wèi)cSSc占17%～29%［5］。干燥癥狀如口干、眼干在SSc患者中也很常見，導(dǎo)致外分泌腺功能減退通常與腺體纖維化有關(guān)［6-7］，部分研究也表明其也可能是SSc和SS共同作用所導(dǎo)致［8-9］。本文通過對SSc患者的病例資料進行回顧性研究，討論SSc合并SS患者臨床癥狀和實驗室檢查的特點，分析SSc合并SS的危險因素，以期為臨床醫(yī)師的診療提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性納入2019—2023年在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院住院治療的SSc患者為研究對象。納入標準：（1）符合2013年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）/歐洲類風(fēng)濕病學(xué)會（EULAR）發(fā)布的SSc診斷標準，SSc合并SS患者同時符合2017年ACR/EULAR發(fā)布的SS診斷標準［10-11］；（2）年齡gt;18歲。排除標準：頭頸部放射性治療史、丙型肝炎病毒感染、結(jié)節(jié)病、淀粉樣變性、艾滋病、移植物抗宿主病、免疫球蛋白G（IgG）4相關(guān)疾病等。最終納入127例患者。依據(jù)是否合并SS將患者分為SSc組（n=91）和SSc合并SS組（n=36）。本研究經(jīng)寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院倫理委員會批準（倫理批號：李惠利醫(yī)院倫審2024研第058號），并免除簽署知情同意書。

1.2 基線資料收集及診斷標準

從寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)中提取患者資料，包括性別、年齡、起病年齡、病程、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、藥物使用史、臨床表現(xiàn)及合并其他自身免疫性疾病情況。

高血壓診斷標準為收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 KPa）和/或舒張壓≥90 mmHg，或既往診斷為高血壓或正在服用降壓藥物者；糖尿病診斷標準為空腹血糖≥7 mmol/L和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或自述有糖尿病史或正在服用降糖藥物者；吸煙史定義為每日吸煙≥1支，并持續(xù)1年以上者；飲酒史定義為平均每月飲酒≥1次［12］。lcSSc診斷標準為皮膚受累限于肘/膝遠端，但可累及面頸部；關(guān)節(jié)受累指關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)畸形等；神經(jīng)受累指肌電圖檢查顯示神經(jīng)受損；肺部受累指肺纖維化或間質(zhì)性肺病；消化道受累指食管運動障礙、食管測壓功能障礙、胃食管反流等；肺動脈高壓指肺動脈收縮壓≥38 mmHg；心臟受累指心肌纖維化導(dǎo)致的傳導(dǎo)異常和心律失常、心包積液、超聲心動圖顯示左心室收縮或舒張功能不全等；血液學(xué)受累指排除藥物、其他疾病導(dǎo)致貧血，血小板計數(shù)（platelet，PLT）和白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）降低；肌肉受累指肌病、肌痛伴隨肌酶上升等［13］。

1.3 實驗室檢查

采集患者清晨空腹靜脈血，抗凝全血以及離心后得到的血清/血漿用于各項檢驗。自身抗體檢測采用免疫印跡檢測試劑盒（深圳亞輝龍生物科技公司），自身抗體包括抗核糖核蛋白（nRNP）抗體、抗史密斯（Sm）抗體、抗干燥綜合征A/Ro60（SSA/Ro60）抗體、抗干燥綜合征A/Ro52（SSA/Ro52）抗體、抗干燥綜合征B（SSB）抗體、抗硬皮病70（Scl-70）抗體、抗多肌炎-硬皮病（PM-Scl）抗體、抗組胺酰轉(zhuǎn)運RNA合成酶（Jo-1）抗體、抗增殖細胞核抗原（PCNA）抗體，抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體、抗核小體抗體（AnuA）、抗組蛋白抗體（AHA）、抗核糖體P蛋白抗體（ARPA）、抗著絲點蛋白B（CENP-B）抗體、抗線粒體M2抗體（AMA-M2），使用亞輝龍公司全自動免疫分析儀讀取結(jié)果。IgG（參考范圍：7.51～15.60 g/L）、IgM（參考范圍：0.46～3.04 g/L）、IgA（參考范圍：0.82～4.53 g/L）、補體C3（參考范圍：79.0～152.0 mg/dL）、補體C4（參考范圍：16.0～38.0 mg/dL）和類風(fēng)濕因子（RF）（參考范圍：lt;20.0 U/mL）定量檢測采用海爾施生物醫(yī)藥股份有限公司的檢測試劑盒（免疫比濁法）。血常規(guī)采用希森美康全自動血液分析儀進行檢測，獲取項目包括WBC（參考范圍：3.5×109/L～9.5×109/L）、紅細胞計數(shù)（RBC）（參考范圍：男性4.30×1012/L～5.80×1012/L，女性3.80×1012/L～5.10×1012/L）、血紅蛋白（Hb）（參考范圍：男性130～175 g/L，女性115～150 g/L）、紅細胞分布寬度（RDW）（參考范圍：12.2%～14.8%）、PLT（參考范圍：125×109/L～350×109/L）、血小板分布寬度（PDW）（參考范圍：10.0%～17.5%）。生化項目包括總蛋白（TP）（參考范圍：65.0～85.0 g/L）、白蛋白（Alb）（參考范圍：40.0～55.0 g/L）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）（參考范圍：男性9～50 U/L，女性7～40 U/L）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）（參考范圍：男性15～40 U/L，女性13～35 U/L）、堿性磷酸酶（ALP）（參考范圍：男性45～125 U/L，女性35～135 U/L）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）（參考范圍：男性10～60 U/L，女性7～45 U/L）、乳酸脫氫酶（LDH）（參考范圍：120～250 U/L）、肌酸激酶（CK）（參考范圍：男性50～310 U/L，女性40～200 U/L），采用國際臨床化學(xué)和實驗室醫(yī)學(xué)聯(lián)盟推薦的標準生物化學(xué)方法進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的指標納入多因素Logistic回歸分析，探究SSc合并SS的危險因素。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

SSc合并SS組患者女性比例、病程、血液受累、lcSSc、自身免疫性肝病比例高于SSc組，肺部受累比例、環(huán)磷酰胺使用比例低于SSc組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組年齡、起病年齡、高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、雷諾現(xiàn)象、皮疹、指潰瘍、關(guān)節(jié)受累、神經(jīng)受累、消化道受累、肺動脈高壓、心臟受累、肌肉受累、激素、羥氯喹、他克莫司、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、雷公藤、抗纖維化藥物、生物制劑及靶向藥物、自身免疫性炎性肌病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組患者實驗室檢查結(jié)果比較

SSc合并SS組患者RDW、補體C4、抗Scl-70抗體檢出率低于SSc組，ALP、GGT、IgM、抗CENP-B抗體、抗SSA/Ro52抗體、抗SSA/Ro60抗體、抗SSB抗體、AMA-M2檢出率高于SSc組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組WBC、RBC、Hb、PLT、PDW、TP、Alb、ALT、AST、LDH、CK、IgA、IgG、補體C3、RFgt;20 U/mL比例、抗核糖核蛋白抗體、抗PM-Scl抗體檢出率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 SSc合并SS影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

以SSC是否合并SS（賦值：否=0，是=1）為因變量，將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標作為自變量納入多因素Logistic回歸分析，分類變量賦值見表3，其余變量（病程、RDW、ALP、GGT、IgM、補體C4）賦值均為實測值。多因素Logistic回歸分析結(jié)果示IgM升高及抗SSA/Ro52抗體、抗CENP-B抗體陽性是SSc合并SS的獨立危險因素（Plt;0.05），見表4。Hosmer-Lemeshow檢驗結(jié)果表明回歸模型擬合較好（χ2=1.450，P=0.994）。

3 討論

SSc是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，常與其他風(fēng)濕性疾病一起發(fā)生，包括SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性肌病等［14］。干燥癥狀在SSc中較常見（68%），但僅有14%的SSc患者符合SS的診斷標準［4］。SS的主要特征是唾液腺淋巴細胞浸潤，而約有一半的SSc患者有唾液腺的纖維化［4］，SSc患者合并SS可能會導(dǎo)致更嚴重的SSc病情進展以及更高的死亡率。因此，更早地診斷并進行相應(yīng)的對癥治療非常重要。

CENP-B是較早發(fā)現(xiàn)的著絲點蛋白之一，從血清學(xué)的角度來看，SSc和SS患者抗CENP-B抗體陽性率均非常高。研究結(jié)果顯示，約10%的SS患者甲襞毛細血管鏡呈現(xiàn)硬皮癥特征［15］。本研究單因素分析顯示SSc合并SS組患者皮膚表型多為lcSSc，與BALDINI等［5］的研究結(jié)論相符。在SS患者中，SSc未發(fā)病前，抗CENP-B抗體就可能已經(jīng)存在數(shù)年。本研究單因素分析結(jié)果顯示SSc合并SS組患者抗CENP-B抗體陽性率要顯著高于SSc患者，且多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示抗CENP-B抗體陽性是SSc合并SS的獨立危險因素，這證明抗CENP-B抗體在SSc和SS的發(fā)病過程中可能起著極其重要的作用。孟彥宏等［16］的研究報道顯示，抗CENP-B抗體陽性的原發(fā)性SS患者具有特殊的臨床和免疫學(xué)特征，表現(xiàn)為疾病活動度相對較低，肝功能指標偏高，易罹患自身免疫性肝病。RAMíREZ等［17］的回顧性研究表明約有30%自身免疫性肝病患者出現(xiàn)IgM水平增高。本研究單因素分析結(jié)果顯示SSc合并SS組患者易同時罹患自身免疫性肝病，肝功能（ALP和GGT）、IgM水平及AMA-M2陽性率要顯著高于SSc患者，且多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，IgM升高是SSc合并SS的獨立危險因素，表明抗CENP-B抗體的靶器官可能是肝臟，并且IgM可能參與了病理過程。

回顧性研究表明，抗SSA/Ro52抗體陽性的SS患者相比抗體陰性的患者具有更高的疾病活動性，并且出現(xiàn)貧血、白細胞減少的頻率更高［18］。本研究結(jié)果顯示，SSc合并SS組患者抗SSA抗體陽性率顯著高于SSc組患者，且多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示抗SSA/Ro52抗體陽性是SSc合并SS的獨立危險因素，但較高的抗SSA抗體陽性率并沒有明顯增加患者除血液系統(tǒng)外其他器官的受累情況。間質(zhì)性肺病是SSc患者死亡的主要原因，臨床醫(yī)師通常會使用環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑抑制肺部疾病的進展。本研究單因素分析也顯示SSc組患者肺部受累和環(huán)磷酰胺使用史要顯著高于SSc合并SS組的患者。COTTIN等［20］的研究表明dcSSc患者、抗Scl-70抗體陽性患者和無抗著絲點抗體患者罹患間質(zhì)性肺病的風(fēng)險較大。本研究結(jié)果顯示，SSc合并SS組患者抗CENP-B抗體陽性率較高達77.8%，而抗Scl-70抗體陽性率為0，且肺部受累率小于SSc組患者，這表明抗CENP-B抗體陽性的SSc可能是一類特殊的類型，與其他類型自身抗體陽性的SSc相比，其雖然易同時罹患SS，但疾病進展相對緩慢。

本研究存在以下局限性。首先，入組患者數(shù)量不足，且部分患者入院前可能已經(jīng)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受過相關(guān)治療，經(jīng)過治療的患者其臨床癥狀和實驗室檢查結(jié)果可能會發(fā)生變化。此外，考慮到本研究是回顧性分析，數(shù)據(jù)獲取依賴病歷系統(tǒng)，盡管本研究對數(shù)據(jù)進行了反復(fù)的校對和一致性檢查，但仍然會存在信息的不完整或者不準確，因此容易出現(xiàn)各種偏差和混雜因素，對研究結(jié)果造成一定的偏倚，因此研究結(jié)論還待有更大樣本的前瞻性多中心研究進行驗證。

綜上所述，SSc合并SS的患者以女性為主，一般病程較長，臨床分型多為lcSSc，血液學(xué)受累較常見，常同時合并自身免疫性肝病，患者補體C4水平降低，抗SSA、CENP-B、AMA-M2抗體陽性率高，IgM、肝功能指標水平偏高。因此建議臨床醫(yī)生在診治有口干、眼干伴補體C4降低且IgM升高的抗SAA/Ro52抗體、抗CENP-B抗體陽性的SSc患者時，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)進行唇腺活檢等系統(tǒng)全面的檢查，以防漏診。

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