非奈利酮治療糖尿病腎病的研究進展

[摘要]"糖尿病腎病（diabetic"nephropathy，DN）是糖尿病患者常見的并發癥之一，也是終末期腎病的主要原因。氧化應激在DN的發生和進展中扮演關鍵角色，促使腎小球和腎小管細胞損傷、炎癥反應及纖維化加重。研究表明鹽皮質激素受體激活與氧化應激密切相關，已成為DN治療的潛在新靶點。非奈利酮是一種非甾體選擇性鹽皮質激素受體拮抗劑，通過阻斷鹽皮質激素受體活性展現出強大的抗炎、抗纖維化及抗氧化應激作用。多項臨床試驗證實非奈利酮顯著延緩DN患者的腎功能惡化，并減少心血管事件的發生。然而，目前關于非奈利酮對腎功能改善的氧化應激標志物研究仍不完善。本文綜述氧化應激在DN中的病理機制及非奈利酮在減輕氧化應激和保護腎功能方面的最新研究進展。

[關鍵詞]"氧化應激；糖尿病腎病；非奈利酮；鹽皮質激素受體

[中圖分類號]"R587""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.01.024

糖尿病腎病（diabetic"nephropathy，DN）是糖尿病患者常見微血管并發癥，也是終末期腎病（end-stage"renal"disease，ESRD）的主要原因[1]。其發病機制復雜，涉及多種病理生理過程，其中氧化應激是推動DN進展的重要因素之一。高血糖狀態下，腎臟內活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）過度生成損傷腎小球和腎小管細胞，誘發炎癥、纖維化及血管損傷，最終導致腎衰竭[1-2]。鹽皮質激素受體（mineralocorticoid"receptor，MR）的激活是導致氧化應激和炎癥的關鍵機制之一。非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid"receptor"antagonists，MRA）通過選擇性阻斷MR活性，展現出抗炎、抗纖維化及抗氧化應激的作用[2]。非奈利酮是一種非甾體選擇性MRA，因其選擇性高、不良反應少，成為DN治療的重要藥物。FIDELIO-DKD研究[3]和FIGARO-DKD研究[4]表明非奈利酮可有效延緩DN患者腎功能衰退，減少心血管事件，尤其在降低蛋白尿和氧化應激相關的腎小管損傷方面表現突出。本文系統綜述非奈利酮對DN患者氧化應激的調控作用及其對腎臟的保護機制，為臨床應用提供理論依據和研究方向。

1""DN的病理生理學

DN是多因素綜合作用的結果。高血糖是驅動腎臟多種病理途徑的核心原因，主要涉及血液動力學、代謝異常、炎癥反應、纖維化及氧化應激，這些因素相互作用，共同決定DN的發病進展。DN的病理改變發生在腎小球、腎小管、血管和間質等多個腎臟結構中，典型表現為腎小球和腎小管的結構和功能異常，具體包括系膜擴展、腎小球硬化、腎小球基底膜增厚、白蛋白尿及腎小管間質纖維化，最終導致腎功能進行性下降。

氧化應激在DN的發生和發展中發揮關鍵作用[5]。當氧化劑或ROS的產生超過局部抗氧化能力時，即發生氧化應激，導致蛋白質、脂質、碳水化合物和DNA等大分子發生氧化損傷。在DN中，慢性高血糖通過增強ROS生成和減弱抗氧化防御能力誘發氧化應激[5]。高血糖破壞促氧化和抗氧化途徑之間的穩態平衡，導致ROS生成增加，而抗氧化劑水平下降，最終引發腎臟內的氧化應激[6-9]。研究表明腎內ROS的過量生成及隨之而來的血流動力學和代謝異常是引發腎功能障礙和結構性改變的主要因素[6，10-11]。ROS形成增加刺激細胞內信號分子（包括細胞因子、生長因子和轉錄因子）的激活和募集，最終導致腎臟炎癥、纖維化和白蛋白尿[9-13]。ROS的主要來源尚存在爭議。研究表明線粒體產生的超氧化物和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（reduced"nicotinamide"adenine"dinucleotide"phosphate"oxidase，Nox）衍生的ROS在腎臟中發揮重要作用[14-17-18]。Nox2和Nox4是腎臟各個部分中ROS生成的關鍵因素。在腎小球中，系膜細胞中的Nox4和足細胞中的Nox2通過促進氧化應激、細胞損傷和細胞外基質積聚，在DN的病理學中發揮重要作用。在腎小管中，Nox4是主要的異構體，參與鈉重吸收、促紅細胞生成素分泌和慢性腎臟病（chronic"kidney"disease，CKD）纖維化發展等關鍵過程[19]。

腎臟是一種能量需求高且線粒體豐富的器官，在不同的腎單位中能量產生方式存在顯著差異。近端小管主要依賴線粒體氧化磷酸化產生三磷酸腺苷，以滿足大量重吸收物質的需求。為支持這些能量密集型過程，近端小管細胞具有高線粒體密度。而足細胞、內皮細胞和系膜細胞在糖酵解產生能量的能力方面表現出更大的靈活性[20-21]。

ROS的過量不僅直接損傷細胞，還通過激活多條下游信號通路，如磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide"3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein"kinase"B，Akt）信號通路，進一步加重腎臟纖維化和功能損害。PI3K/Akt信號通路在細胞增殖、生長、代謝和存活中起關鍵作用。在DN中，ROS通過PI3K激活Akt，進一步調控哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）和糖原合成酶激酶3β（glycogen"synthase"kinase"3β，GSK3β），促進細胞外基質合成，并引發腎小管上皮細胞轉分化和纖維化。胰島素樣生長因子Ⅰ（insulin-like"growth"factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）是腎小管細胞中Nox活性調節劑的激動劑，Nox4衍生的ROS通過Akt和mTOR/p70"S6K信號通路激活，充當腎小管上皮細胞中IGF-Ⅰ纖維化作用的信號轉導器[22]。

2""非奈利酮的作用機制

2.1""MR激活的生理作用、病理效應及機制

MR的生理配體主要為醛固酮和皮質醇。MR廣泛分布于心肌細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、腎小管上皮細胞和巨噬細胞等多種組織和細胞中[23]。醛固酮與遠端腎小管上皮細胞中的MR結合形成醛固酮-MR復合物，調節鈉重吸收及鉀和氫離子的排泄，從而在維持水電解質平衡、血壓和循環血容量中發揮重要的生理作用[24]。

MR還參與炎癥反應，調節細胞因子和炎癥介質的表達、炎癥途徑的激活和炎癥細胞浸潤[25]。MR過度激活促進ROS產生，介導炎癥和纖維化過程，最終導致心肌肥大、心室重塑及腎臟損害[26-27]。此外，MR通過MR/血管內皮細胞生長因子受體1通路直接作用于血管平滑肌細胞，促進細胞增殖及血管纖維化。在小鼠模型中，MR過度激活還可促進巨噬細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞向促炎表型分化，形成慢性炎癥微環境，加速靶器官的損傷及疾病進展[28]。MR過度激活還通過MR/Rac1通路引發腎小球高濾過和鹽皮質激素敏感性高血壓，從而導致腎損傷。

2.2""非奈利酮的作用機制

非奈利酮在多個腎病模型中展現出抗纖維化和抗炎作用，其可減少氧化應激、下調纖維化相關基因表達、減少炎癥細胞浸潤等。在高血壓誘導的心腎損傷模型中，非奈利酮通過劑量依賴性阻斷腎臟PAI-1"mRNA表達，并在抑制纖維化方面比依普利酮更有效[24]。另一高血壓腎損傷模型中，非奈利酮顯著降低尿蛋白水平，并通過減少γδT細胞的浸潤改善腎臟纖維化[29]。在急性腎損傷模型中，非奈利酮通過下調PAI-1和NKD2基因表達，減少肌成纖維細胞增生及膠原沉積，證明其具有直接的抗纖維化作用[30]。此外，非奈利酮在其他疾病模型中也展現出類似的抗炎和抗纖維化效果，進一步表明其在CKD治療中的潛力[31-32]。

研究表明非奈利酮不僅通過直接的抗纖維化作用發揮腎臟保護作用，還通過減少腎小管中的氧化應激和炎癥反應保護腎小管。在CKD小鼠模型中，非奈利酮通過提高一氧化氮的生物利用度和減少超氧陰離子水平，改善血管內皮功能，這與血管和腎臟中超氧化物歧化酶（superoxide"dismutase，SOD）活性上調密切相關。通過抑制基質金屬蛋白酶活性，非奈利酮可減輕動脈硬化及腎臟損傷[33-34]。此外，在急性腎損傷小鼠模型中，非奈利酮通過降低丙二醛和8-羥基脫氧鳥苷等氧化應激標志物水平，減少脂質過氧化反應及DNA損傷[35-36]。同時，非奈利酮顯著上調抗氧化因子Nrf2和SOD3的mRNA表達，表明其不僅可減少ROS的產生，還能增強抗氧化防御機制[35]。Yao等[37]研究表明非奈利酮通過抑制MR活性，激活PI3K/Akt/內皮型一氧化氮合酶信號通路，有效恢復線粒體的動態平衡，減少線粒體碎裂和氧化應激。此外，非奈利酮還可降低ROS水平和促凋亡蛋白Bax、Cyt"C的表達，減少細胞凋亡。表明非奈利酮不僅能緩解DN引起的氧化應激，還能通過多種分子機制有效改善腎小管病變的進程。

2.3""非奈利酮與其他常見MRA的療效比較

非奈利酮不良反應發生率較低，這與較高的MR選擇性密切相關。選擇性低的MRA（如螺內酯）可非特異性結合并拮抗雄激素和孕激素受體，導致抗雄激素和促孕等不良反應[38]。相比之下，非奈利酮對MR的阻斷作用不劣于螺內酯，但其選擇性更高，不良反應風險較低。在動物模型中，非奈利酮減輕炎癥、纖維化、心臟肥大和蛋白尿的作用優于依普利酮[24，39-42]。Grune等[42]研究證明非奈利酮通過選擇性調節MR輔因子結合，提供比依普利酮更強的抗纖維化效果，這可能是其增強心臟保護特性的基礎。非奈利酮展現出優異的心腎保護作用，并有效降低電解質紊亂風險。研究支持其在心力衰竭和CKD中的安全有效性，未來臨床試驗將進一步驗證其療效和安全性[24]。

來自Ⅱ期ARTS研究的數據表明，與甾體類MRA相比，非奈利酮可降低白蛋白尿和N末端腦鈉肽前體，且高鉀血癥風險較低[43-46]。與螺內酯的頭對頭研究表明，慢性心力衰竭和輕中度CKD患者中，非奈利酮在降低血流動力學應激和白蛋白尿等標志物和心臟生物標志物具有相似療效，但其不良反應（如高鉀血癥和腎功能不全）發生率降低[46]。

3""非奈利酮的研究進展

非奈利酮通過選擇性抑制MR，減輕DN中的氧化應激，進而抑制促炎和促纖維化過程。這一機制在改善估算的腎小球濾過率（estimated"glomerular"filtration"rate，eGFR）和降低ESRD風險方面可帶來長期獲益。此外，非奈利酮在高血壓腎病等其他氧化應激相關腎病中的表現也令人矚目，使其成為治療DN之外其他CKD的潛在藥物。未來研究將進一步探索其在更廣泛的CKD中的應用，特別是在氧化應激主導的疾病中。

3.1""生物標志物檢測

盡管非奈利酮在改善腎功能方面表現出較大潛力，但缺乏衡量其抗氧化應激效果的有效標志物，限制對其腎臟保護作用的全面評估，特別是氧化應激緩解的益處。這一缺口亟待通過更精準的氧化應激標志物研究來填補。NCT06244758研究是一項Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照研究，研究對象為年齡18～75歲、腎功能正常的2型糖尿病（type"2"diabetes"mellitus，T2DM）患者，旨在深入探討非奈利酮對T2DM患者的腎臟保護機制，尤其是其減輕氧化應激相關腎損傷的作用。該研究通過測量腎臟血流動力學參數（如腎血流量和總腎血管阻力）的變化，分析非奈利酮對腎血管氧化應激的影響。研究還評估非奈利酮對eGFR和腎小球內壓力的影響。主要終點為維生素C治療3個月后比較非奈利酮組和安慰劑組的腎臟灌注情況，以評估氧化應激的改善情況。次要終點包括腎血流量、eGFR及一氧化氮活性的變化。盡管該研究的最終數據尚未公布，但其正在進行的臨床試驗將為進一步了解非奈利酮的腎臟保護作用提供重要的臨床證據。

3.2""非奈利酮在不同DN患者中的應用

既往研究主要集中于T2DM和CKD患者，缺少對其他類型糖尿病患者的研究[3-4]。NCT05924620、NCT06381323、NCT06457074、NCT06164379和NCT05814770研究主要針對原發性醛固酮增多癥（hyperaldosteronism，PA）的患者，評估非奈利酮在控制血壓、減少蛋白尿和改善腎功能方面的潛力。研究表明非奈利酮可有效控制PA患者的血壓，且其高鉀血癥的發生率較低，安全性更高。主要結果集中在24h動態血壓、腎功能標志物和血鉀水平變化。試驗進一步評估不同臨床特征（如年齡和高血壓病史）患者非奈利酮的應用效果，與螺內酯相比，非奈利酮在控制電解質紊亂方面表現出色，提示其在PA患者中具有廣泛的應用前景。

NCT06573411研究旨在評估非奈利酮對原發性膜性腎病（primary"membranous"nephropathy，PMN）患者的療效和安全性。這是一項Ⅳ期隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，涉及88例患者；比較非奈利酮聯合最大耐量血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑與安慰劑的效果。研究主要終點為6個月內尿蛋白含量的相對變化，這是PMN進展的關鍵指標。旨在深入了解非奈利酮在PMN患者中減緩蛋白尿和腎功能惡化方面的潛力。

3.3""非奈利酮在真實世界中的研究進展

目前的臨床研究大多基于嚴格控制的隨機對照試驗，然而真實世界中的患者治療依從性、藥物不良反應管理及多藥物合并使用的情況較為復雜。FINEROD研究旨在評估非奈利酮在CKD和T2DM患者中的實際應用效果和安全性。該研究通過電子健康記錄和國家數據庫，收集2021年7月至2023年9月的患者數據，不涉及額外干預或測試。研究的主要結果包括社會人口統計學特征、合并癥、腎功能、心血管事件及藥物使用模式等數據，評估非奈利酮在實際臨床環境中的應用效果和安全性。關鍵的次要結果包括腎衰竭發生率、綜合心血管事件及患者依從性等。該研究結果目前尚未公布。研究數據將為非奈利酮在真實世界中的療效安全性提供重要的臨床證據。

NCT04477707研究專注于研究非奈利酮是否可減緩非增生性糖尿病視網膜病變的進展。該研究從FIDELIO-DKD研究和FIGARO-DKD研究的患者中抽取樣本，涉及244例患者，旨在評估2年內的視力相關結果。初步結果表明，與安慰劑組相比，非奈利酮組患者的視力威脅事件發生率和眼部干預需求均較低。

除了在T2DM合并CKD患者中的應用，非奈利酮在非DN患者中的觀察性研究也正在進行。NCT06301022研究評估非奈利酮對中國無糖尿病CKD患者的有效性和安全性。研究重點是24h尿蛋白、eGFR和血鉀水平的變化，以評估非奈利酮對這些標志物的影響。研究旨在進一步了解非奈利酮如何改善蛋白尿及保護無糖尿病患者的腎功能。

上述研究均為觀察性研究，旨在獲得非奈利酮在真實世界中的應用數據，這將為患者的依從性、藥物不良反應管理及其多藥聯合使用的安全性提供更廣泛的證據支持。

4""總結與展望

非奈利酮作為一種新型非甾體類MRA，在DN及其他CKD中展現出顯著的腎臟和心血管保護作用。其通過抑制氧化應激、炎癥及纖維化，在延緩腎功能衰退方面具有良好的前景。然而，未來研究仍需進一步明確非奈利酮的分子機制，尤其是在早期干預中的作用。現有研究多集中于中晚期DN患者，未來應加強其在早期預防中的應用評估。

此外，非奈利酮與其他藥物（如鈉-葡萄糖耦聯轉運體2抑制劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑）的聯合治療策略有望帶來協同作用，應進行更多臨床驗證。盡管現有研究顯示其安全性較好，但長期使用中的高鉀血癥及電解質管理仍需重點關注。個體化治療和不同患者群體中的療效與安全性差異也是未來的研究方向。

非奈利酮在治療DN及其他與氧化應激相關的腎臟疾病中具有重要潛力，但其長期療效、安全性及聯合治療策略的優化仍需進一步研究加以明確。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] VENKATESAN"K，"CHERYETH"M"M"J，"VERGHESE"A"T，"et"al."Finerenone"and"diabetic"renal"disease："A"narrative"review[J]."Endocrine，"2024，"86（3）："882–889.

[2] ZHANG"M"Z，"BAO"W，"ZHENG"Q"Y，"et"al."Efficacy"and"safety"of"finerenone"in"chronic"kidney"disease："A"systematic"review"and"Meta-analysis"of"randomized"clinical"trials[J]."Front"Pharmacol，"2022，"13："819327.

[3] BAKRIS"G"L，"AGARWAL"R，"ANKER"S"D，"et"al."Effect"of"finerenone"on"chronic"kidney"disease"outcomes"in"type"2"diabetes[J]."N"Engl"J"Med，"2020，"383（23）："2219–2229.

[4] PITT"B，"FILIPPATOS"G，"AGARWAL"R，"et"al."Cardiovascular"events"with"finerenone"in"kidney"disease"and"type"2"diabetes[J]."N"Engl"J"Med，"2021，"385（24）："2252–2263.

[5] JHA"J，"BANAL"C，"CHOW"B，"et"al."Diabetes"and"kidney"disease："Role"of"oxidative"stress[J]."Antioxid"Redox"Signal，"2016，"25（12）："657–684.

[6] KAWANAMI"D，"MATOBA"K，"TAKEDA"Y，"et"al."SGLT2"inhibitors"as"a"therapeutic"option"for"diabetic"nephropathy[J]."Int"J"Mol"Sci，"2017，"18（5）："1083.

[7] DING"M，"TANG"Z，"LIU"W，"et"al."Burdock"fructooligosaccharide"attenuates"high"glucose-induced"apoptosis"and"oxidative"stress"injury"in"renal"tubular"epithelial"cells[J]."Front"Pharmacol，"2021，"12："784187.

[8] DEFRONZO"R"A，"REEVES"W"B，"AWAD"A"S."Pathophysiology"of"diabetic"kidney"disease："Impact"of"SGLT2"inhibitors[J]."Nat"Rev"Nephrol，"2021，"17（5）："319–334.

[9] ASABA"K，"TOJO"A，"ONOZATO"M"L，"et"al."Effects"of"NADPH"oxidase"inhibitor"in"diabetic"nephropathy[J]."Kidney"Int，"2005，"67（5）："1890–1898.

[10] ORTIZ"A，"FERRO"C"J，"BALAFA"O，"et"al."Mineralocorticoid"receptor"antagonists"for"nephroprotection"and"cardioprotection"in"patients"with"diabetes"mellitus"and"chronic"kidney"disease[J]."Nephrol"Dial"Transplant，"2023，"38（1）："10–25.

[11] NOSADINI"R，"VELUSSI"M，"BROCCO"E，"et"al."Increased"renal"arterial"resistance"predicts"the"course"of"renal"function"in"type"2"diabetes"with"microalbuminuria[J]."Diabetes，"2006，"55（1）："234–239.

[12] HERNANDEZ"L"F，"EGUCHI"N，"WHALEY"D，"et"al."Anti-oxidative"therapy"in"diabetic"nephropathy[J]."Front"Biosci"（Schol"Ed），"2022，"14（2）："14.

[13] ETOH"T，"INOGUCHI"T，"KAKIMOTO"M，"et"al."Increased"expression"of"NAD"（P）"H"oxidase"subunits，"Nox4"and"p22phox，"in"the"kidneynbsp;of"streptozotocin-induced"diabetic"rats"and"its"reversibity"by"interventive"insulin"treatment[J]."Diabetologia，"2003，"46（10）："1428–1437.

[14] LEHMANN"R，"SCHLEICHER"E"D."Molecular"mechanism"of"diabetic"nephropathy[J]."Clin"Chim"Acta，"2000，"297（1-2）："135–144.

[15] GORIN"Y，"BLOCK"K，"HERNANDEZ"J，"et"al."Nox4"NAD"（P）"H"oxidase"mediates"hypertrophy"and"fibronectin"expression"in"the"diabetic"kidney[J]."J"Biol"Chem，"2005，"280（47）："39616–39626.

[16] JONES"S，"HANCOCK"J，"JONES"O，"et"al."The"expression"of"NADPH"oxidase"components"in"human"glomerular"mesangial"cells："Detection"of"protein"and"mRNA"for"p47phox，"p67phox，"and"p22phox[J]."J"Am"Soc"Nephrol，"1995，"5（7）："1483–1491.

[17] LEE"H"B，"YU"M"R，"YANG"Y，"et"al."Reactive"oxygen"species-"regulated"signaling"pathways"in"diabetic"nephropathy[J]."J"Am"Soc"Nephrol，"2003，"14（8"Suppl"3）："S241–S245.

[18] BEDARD"K，"KRAUSE"KH."The"Nox"family"of"ROS-generating"NADPH"oxidases："Physiology"and"pathophysiology[J]."Physiol"Rev，"2007，"87（1）："245–313.

[19] GILL"P"S，"WILCOX"C"S，"SIGNALING"R."NADPH"oxidases"in"the"kidney[J]."Antioxid"Redox"Signal，"2006，"8（9-10）："1597–1607.

[20] WIRTHENSOHN"G，"GUDER"W"G."Renal"substrate"metabolism[J]."Physiol"Rev，"1986，"66（2）："469–497.

[21] SZETO"H"H."Mitochondria-targeted"peptide"antioxidants："Novel"neuroprotective"agents[J]."AAPS"J，"2006，"8："E521–E531.

[22] NEW"D"D，"BLOCK"K，"BHANDHARI"B，"et"al."IGF-Ⅰ"increases"the"expression"of"fibronectin"by"Nox4-dependent"Akt"phosphorylation"in"renal"tubular"epithelial"cells[J]."Am"J"Physiol"Cell"Physiol，"2012，"302（1）："C122–C130.

[23] JAISSER"F，"FARMAN"N."Emerging"roles"of"the"mineralocorticoid"receptor"in"pathology："Toward"new"paradigms"in"clinical"pharmacology[J]."Physiol"Rev，"2016，"68（1）："49–75.

[24] KOLKHOF"P，"DELBECK"M，"KRETSCHMER"A，"et"al."Finerenone，"a"novel"selective"nonsteroidal"mineralocorticoid"receptor"antagonist"protects"from"rat"cardiorenal"injury[J]."J"Cardiovasc"Pharmacol，"2014，"64（1）："69–78.

[25] TU"L，"THUILLET"R，"PERROT"J，"et"al."Mineralocorticoid"receptor"antagonism"by"finerenone"attenuates"established"pulmonary"hypertension"in"rats[J]."Hypertension，"2022，"79（10）："2262–2273.

[26] VAN"DEN"BERG"T，"RONGEN"G"A，"FR?HLICH"G"M，"et"al."The"cardioprotective"effects"of"mineralocorticoid"receptor"antagonists[J]."Pharmacol"Ther，"2014，"142（1）："72–87.

[27] BARRERA-CHIMAL"J，"BONNARD"B，"JAISSER"F."Roles"of"mineralocorticoid"receptors"in"cardiovascular"and"cardiorenal"diseases[J]."Annu"Rev"Physiol，"2022，"84（1）："585–610.

[28] FERREIRA"N"S，"TOSTES"R"C，"PARADIS"P，"et"al."Aldosterone，"inflammation，"immune"system，"and"hyper-"tension[J]."Am"J"Hypertens，"2021，"34（1）："15–27.

[29] LUETTGES"K，"BODE"M，"DIEMER"J"N，"et"al."Finerenone"reduces"renal"RORγt"γδ"T"cells"and"protects"against"cardiorenal"damage[J]."Am"J"Nephrol，"2022，"53（7）："552–564.

[30] DROEBNER"K，"PAVKOVIC"M，"GRUNDMANN"M，""et"al."Direct"blood"pressure-independent"anti-fibrotic"effects"by"the"selective"nonsteroidal"mineralocorticoid"receptor"antagonist"finerenone"in"progressive"models"of"kidney"fibrosis[J]."Am"J"Nephrol，"2021，"52（7）："588–601.

[31] ZHU"Z，"ROSENKRANZ"K"A，"KUSUNOKI"Y，"et"al."Finerenone"added"to"RAS/SGLT2"blockade"for"CKD"in"Alport"syndrome."Results"of"anbsp;randomized"controlled"trial"with"Col4a3?/?"mice[J]."J"Am"Soc"Nephrol，"2023，"34（9）："1513–1520.

[32] CROMPTON"M，"FERGUSON"J"K，"RAMNATH"R"D，""et"al."Mineralocorticoid"receptor"antagonism"in"diabetes"reduces"albuminuria"by"preserving"the"glomerular"endothelial"glycocalyx[J]."JCI"Insight，"2023，"8（5）："e154164.

[33] GIL-ORTEGA"M，"VEGA-MARTíN"E，"MARTíNR-"AMOS"M，"et"al."Finerenone"reduces"intrinsic"arterial"stiffness"in"Munich"Wistar"Fr?mter"rats，"a"genetic"model"of"chronic"kidney"disease[J]."Am"J"Nephrol，"2020，"51（4）："294–303.

[34] GONZáLEZ-BLáZQUEZ"R，"SOMOZA"B，"GILORTEGA"M，"et"al."Finerenone"attenuates"endothelial"dysfunction"and"albuminuria"in"a"chronic"kidney"disease"model"by"a"reduction"in"oxidative"stress[J]."Front"Pharmacol，"2018，"9："1131.

[35] LATTENIST"L，"LECHNER"S"M，"MESSAOUDI"S，"et"al."Nonsteroidal"mineralocorticoid"receptor"antagonist"finerenone"protects"against"acute"kidney"injury-mediated"chronic"kidney"disease："Role"of"oxidative"stress[J]."Hypertension，"2017，"69（5）："870–878.

[36] BARRERA-CHIMAL"J，"ANDRé-GRéGOIRE"G，"DINH"CAT"A"N，"et"al."Benefit"of"mineralocorticoid"receptor"antagonism"in"AKI：nbsp;Role"of"vascular"smooth"muscle"Rac1[J]."J"Am"Soc"Nephrol，"2017，"28（4）："1216–1226.

[37] YAO"L，"LIANG"X，"LIU"Y，"et"al."Non-steroidal"mineralocorticoid"receptor"antagonist"finerenone"ameliorates"mitochondrial"dysfunction"via"PI3K/Akt/eNOS"signaling"pathway"in"diabetic"tubulopathy[J]."Redox"Biol，"2023，"68："102946.

[38] FAGART"J，"HILLISCH"A，"HUYET"J，"et"al."A"new"mode"of"mineralocorticoid"receptor"antagonism"by"a"potent"and"selective"nonsteroidal"molecule[J]."J"Biol"Chem，"2010，"285（39）："29932–29940.

[39] AGARWAL"R，"ANKER"S"D，"BAKRIS"G，"et"al."Investigating"new"treatment"opportunities"for"patients"with"chronic"kidney"disease"in"type"2"diabetes："The"role"of"finerenone[J]."Nephrol"Dial"Transplant，"2022，"37（6）："1014–1023.

[40] BARRERA-CHIMAL"J，"ESTRELA"G"R，"LECHNER"S"M，"et"al."The"myeloid"mineralocorticoid"receptor"controls"inflammatory"and"fibrotic"responses"after"renal"injury"via"macrophage"interleukin-4"receptor"signaling[J]."Kidney"Int，"2018，"93（6）："1344–1355.

[41] KOLKHOF"P，"B?RFACKER"L."30"years"of"the"mineralocorticoid"receptor："Mineralocorticoid"receptor"antagonists："60"years"of"research"and"development[J]."J"Endocrinol，"2017，"234（1）："T125–T140.

[42] GRUNE"J，"BEYHOFF"N，"SMEIR"E，"et"al."Selective"mineralocorticoid"receptor"cofactor"modulation"as"molecular"basis"for"finerenone’s"antifibrotic"activity[J]."Hypertension，"2018，"71（4）："599–608.

[43] BAKRIS"G"L，"AGARWAL"R，"CHAN"J"C，"et"al."Effect"of"finerenone"on"albuminuria"in"patients"with"diabetic"nephropathy："A"randomized"clinical"trial[J]."JAMA，"2015，"314（9）："884–894.

[44] KOLKHOF"P，"JAISSER"F，"KIM"S"Y，"et"al."Steroidal"and"novel"non-steroidal"mineralocorticoid"receptor"antagonists"in"heart"failure"and"cardiorenal"diseases："Comparison"at"bench"and"bedside[J]."Handb"Exp"Pharmacol，"2017，"243："271–305.

[45] FILIPPATOS"G，"ANKER"S"D，"B?HM"M，"et"al."A"randomized"controlled"study"of"finerenone"vs."eplerenone"in"patients"with"worsening"chronic"heart"failure"and"diabetes"mellitus"and/or"chronic"kidney"disease[J]."Eur"Heart"J，"2016，"37（27）："2105–2114.

[46] PITT"B，"KOBER"L，"PONIKOWSKI"P，"et"al."Safety"and"tolerability"of"the"novel"non-steroidal"mineralocorticoid"receptor"antagonist"BAY"94-8862"in"patients"with"chronic"heart"failure"and"mild"or"moderate"chronic"kidney"disease："A"randomized，"double-blind"trial[J]."Eur"Heart"J，"2013，"34（31）："2453–2463.

（收稿日期：2024–09–24）

（修回日期：2024–12–15）