阿托伐他汀協同阿貝西利聯合氟維司群治療HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者的臨床效果

【摘要】 目的：探討阿托伐他汀協同阿貝西利聯合氟維司群治療激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）型晚期乳腺癌患者的臨床效果。方法：選取2022年1月—2023年8月九江市第一人民醫院收治的75例HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者為研究對象，將其隨機分為對照組、試驗A組和試驗B組，每組25例。對照組給予安慰劑加阿貝西利聯合氟維司群治療，試驗A組與試驗B組均給予阿托伐他汀加阿貝西利聯合氟維司群治療，其中試驗A組阿托伐他汀10 mg/次，試驗B組阿托伐他汀20 mg/次，共治療6個周期。比較治療前、治療2、4、6周期后三組的臨床療效、腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）和乳腺癌相關抗原153（CA153）水平、血脂指標及不良反應發生情況。結果：三組臨床療效比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）；試驗A組與試驗B組臨床有效率均高于對照組（Plt;0.05）；CEA、CA153水平在時間、組間效應上差異均有統計學意義（Plt;0.05），且時間與組間存在交互作用（Plt;0.05）。治療2、4、6個周期后，試驗A組、試驗B組的CEA、CA153均低于對照組，試驗B組均低于試驗A組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平在時間、組間效應上差異均有統計學意義（Plt;0.05），HDL-C水平在時間與組間存在交互作用（Plt;0.05）。試驗A組、試驗B組的HDL-C水平均高于對照組，試驗B組均高于試驗A組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。試驗B組的惡心嘔吐發生率（8.00%）低于對照組（40.00%），差異有統計學意義（Plt;0.05）。結論：阿托伐他汀可以協同增強阿貝西利聯合氟維司群治療HR+/HER2-型晚期乳腺癌的療效，降低腫瘤標志物水平，減少不良反應的產生。

【關鍵詞】 晚期乳腺癌 阿托伐他汀 阿貝西利 氟維司群 腫瘤標志物 血脂水平

Clinical Efficacy of Atorvastatin in Combination with Abemaciclib and Fulvestrant in the Treatment of HR+/HER2- Type Advanced Breast Cancer/MA Dingding， SHI Xin， ZUO Hongbo， JIANG Yi， WANG Zhi. //Medical Innovation of China， 2025， 22（04）： 0-014

[Abstract] Objective： To investigate the clinical significance of Atorvastatin combined with Abemaciclib and Fulvestrant in the treatment of hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor-2-negative （HR+/HER2-） type advanced breast cancer. Method： A total of 75 patients with HR+/ HER2- type advanced breast cancer admitted to Jiujiang NO.1 People's Hospital from January 2022 to August 2023 were selected as research objects and randomly divided into control group， test group A and test group B， with 25 cases in each group. The control group was treated with placebo plus Abemaciclib combined with Fulvestrant， and test group A and test group B

were treated with Atorvastatin plus Abemaciclib combined with Fulvestrant， including Atorvastatin 10 mg/time in test group A and Atorvastatin 20 mg/time in test group B， for a total of 6 treatment cycles. The clinical efficacy， the levels of tumor marker carcinoembryonic antigen （CEA） and breast cancer-associated antigen 153 （CA153）， blood lipid indexes before treatment and after 2， 4 and 6 cycles of treatment and the occurrence of adverse reactions among three groups were compared. Result： The clinical effect of the three groups was compared， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The clinical effective rate of test group A and test group B were higher than that of control group （Plt;0.05）. The differences of CEA and CA153 levels in time and inter-group effects were statistically significant （Plt;0.05）， and there was an interaction between time and groups （Plt;0.05）. After 2， 4 and 6 cycles of treatment， CEA and CA153 in test group A and test group B were lower than those in control group， and those in test group B were lower than those in test group A， with statistical significance （Plt;0.05）. The levels of total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） were statistically significant in time and inter-group effects （Plt;0.05）， and HDL-C level had interaction between time and group （Plt;0.05）. The HDL-C level of test group A and test group B was higher than that of control group， and the HDL-C level of test group B was higher than that of test group A， with statistical significance （Plt;0.05）. The incidence of nausea and vomiting in test group B （8.00%） was lower than that in control group （40.00%）， the difference was statistically significant （Plt;0.05）.Conclusion： Atorvastatin can synergistically enhance the efficacy of Abemaciclib combined with Fulvestrant in the treatment of HR+/HER2-type advanced breast cancer， reduce the level of tumor markers， and decrease the occurrence of adverse reactions.

[Key words] Advanced breast cancer Atorvastatin Abemaciclib Fulvestrant Tumor markers Lipid level

First-author's address： Department of Oncology， Jiujiang NO.1 People's Hospital， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.04.003

乳腺癌是女性中最常見的癌癥之一，在我國2020年乳腺癌新發病例數約占全球病例總數的18%，且發病率呈現上升趨勢[1]。激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）型是乳腺癌中最常見的分型，占所有乳腺癌病例的60%～65%[2]。相關研究發現早期乳腺癌患者有30%～40%的概率會發展成晚期，即使采取手段治療，患者的5年生存率也僅為20%[3]。內分泌治療是目前治療HR+/HER2-型晚期乳腺癌的主要方法，臨床常用藥有氟維司群等，但治療推進后部分患者可能會出現耐藥性，限制其治療的進程，還容易誘導癌癥復發[4]。阿貝西利是一種新型藥物，屬于細胞周期素依賴激酶4/6（CDK4/6）抑制劑，趙曦等[5]研究表明阿貝西利聯合氟維司群治療HR+/HER2-型晚期乳腺癌有效性和安全性均較高，且具有明顯的經濟性優勢。雖然如此，但仍有臨床發現使用此聯合治療方案的部分患者出現耐藥性和疾病進展的情況。因此，本研究希望探索一種新的治療模式來協同增強阿貝西利聯合氟維司群治療的療效，減少該方案耐藥性的發生。近年來，相關證實血脂水平可以作為乳腺癌的預后觀察評價指標之一，而使用他汀類藥物進行治療血脂水平可降低乳腺癌復發風險及患病風險[6-7]。本研究擬探討阿托伐他汀協同阿貝西利聯合氟維司群治療HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者的臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022年1月—2023年8月九江市第一人民醫院收治的75例HR+/HER2-型晚期乳腺癌患者為研究對象。（1）納入標準：①經病理學及影像學診斷為HR+/HER2-型乳腺癌；②年齡gt;18歲；

③腫瘤淋巴結轉移（TNM）分期為Ⅳ期[8]；④參照文獻[9]《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2021年版）》，需接受阿貝西利聯合氟維司群治療者；⑤經影像學檢查顯示可測量病灶≥1個；⑥符合本研究藥物用藥指征。（2）排除標準：①近1年曾使用降脂藥物或激素類藥物；②合并心、肝、腎等器官功能異常；③合并凝血功能異常；④合并嚴重感染；⑤合并認知功能或精神狀況異常；⑥臨床資料不完整或中途失訪。將患者隨機分為對照組、試驗A組和試驗B組，每組25例。本研究經九江市第一人民醫院醫學倫理委員會審核批準（編號：JJSDYRMYY-YXLL-2022-177），患者及家屬均已書面確認知情同意。

1.2 方法

對照組：給予安慰劑加阿貝西利（生產廠家：Lily del Carbe Inc.，注冊證號：國藥準字HJ20200067，規格：50 mg）聯合氟維司群（生產廠家：江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20213861，規格：5 mL︰0.25 g）治療，阿貝西利150 mg/次，2次/d，氟維司群注射液0.5 g/次，首次給藥后2周時再次給藥，之后每28天1次。試驗A組：給予阿托伐他汀（生產廠家：天地恒一制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20203358，規格：20 mg）加阿貝西利聯合氟維司群治療，阿托伐他汀10 mg/次，1次/d，阿貝西利聯合氟維司群用藥方法同對照組。試驗B組：給予阿托伐他汀加阿貝西利聯合氟維司群治療，阿托伐他汀20 mg/次，1次/d，阿貝西利聯合氟維司群用藥方法同對照組。三組均以28 d為1周期，每2個周期進行影像學檢查測量及查腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）和乳腺癌相關抗原153（CA153）的水平，共治療6個周期。

1.3 觀察指標與判定標準

（1）臨床療效。按照實體瘤療效評價標準1.1版（RECIST1.1）評價療效，完全緩解（CR）：全部目標病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30％；疾病進展（PD）：基線病灶長徑總和增加超過20％或出現新病灶；疾病穩定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD[10]。臨床有效=CR+PR。（2）血清腫瘤標志物：采集三組治療前、治療2、4、6個周期后患者的空腹靜脈血3～5 mL，經抗凝離心后取上層血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測CEA、CA153水平。（3）血脂指標：采集三組治療前、治療2、4、6個周期后患者的空腹靜脈血3～5 mL（檢測前1 d晚上禁食10 h），經抗凝離心后取上層血清，使用羅氏公司c701全自動生化分析儀分析總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平。（4）不良反應：治療期間觀察記錄三組白細胞減少、血小板減少、肝功能異常等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

本研究采用SPSS 21.0分析數據，正態分布計量資料用表示，多組間比較行方差分析，重復測量資料用重復測量方差分析，結果存在交互效應則做進一步簡單效應分析，組間比較行LSD-t檢驗，組內比較行配對t檢驗；計數資料用例（%）表示，行字2檢驗，Plt;0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較

對照組平均年齡（43.77±5.32）歲；平均體重指數（19.72±0.69）kg/m2；絕經患者17例。試驗A組平均年齡（44.21±5.49）歲；平均體重指數（19.68±0.62）kg/m2；絕經患者18例。試驗B組平均年齡（43.86±5.41）歲；平均體重指數（19.77±0.70）kg/m2；絕經患者16例。三組基線資料比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），均衡可比。

2.2 三組臨床療效比較

三組臨床有效率比較，差異有統計學意義

（字2=9.005，P=0.001）；試驗A組（68.00%）與試驗B組（80.00%）均高于對照組（40.00%），差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 三組腫瘤標志物水平比較

CEA、CA153水平在時間、組間效應上差異均有統計學意義（F時間=2 922.071、1 407.806，P時間lt;0.01、lt;0.01；F組間=102.327、20.158，P組間lt;0.01、lt;0.01），且時間與組間存在交互作用（F交互=6.549、7.980；P交互lt;0.01、lt;0.01）。治療前，三組CEA、CA153水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療2、4、6個周期后，三組CEA、CA153水平逐漸降低，且均低于治療前（Plt;0.05）；治療2、4、6個周期后，試驗A組、試驗B組的CEA、CA153均低于對照組，試驗B組均低于試驗A組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 三組血脂指標水平比較

TC、TG、LDL-C、HDL-C水平在時間、組間效應上差異均有統計學意義（Plt;0.05），HDL-C水平的時間與組間存在交互作用（Plt;0.05）。治療前，三組TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）；治療4、6周期后，三組HDL-C水平均高于治療前與治療2周期后，試驗A組、試驗B組的HDL-C水平均高于對照組，試驗B組均高于試驗A組，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 三組不良反應發生率比較

試驗B組的惡心嘔吐發生率（8.00%）低于對照組（40.00%），差異有統計學意義（Plt;0.05），其他不良發生率比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。見表4。

3 討論

乳腺癌是女性中最常見的癌癥之一，據相關報告顯示，2020年全球女性乳腺癌發病例數約為226萬例，已成為全球新發病例數最高的癌癥，其死亡率居女性癌癥之首[11]。氟維司群是內分泌治療的常用藥物之一，是一種新型的雌激素受體拮抗劑，它可以通過阻斷雌激素的轉錄通路，降低雌激素受體在患者體內的表達水平，來抑制癌細胞的增殖[12]。阿貝西利則是通過抑制CDK4和CDK6的活性阻止癌細胞的增殖和生長[13]。雖然阿貝西利聯合氟維司群的臨床療效較好，但為了進一步減輕患者的耐藥性，擴展乳腺癌相關治療的新模式，本研究結果顯示試驗A組與試驗B組總有效率顯著高于對照組。表明阿托伐他汀可以協同增強該聯合治療方案的臨床療效。

CEA和CA153是兩種常用的腫瘤標記物，CEA水平在腫瘤細胞擴增過程中會顯著提高，CA153是一種糖蛋白抗原，細胞癌變后入血，二者均為是診斷乳腺癌及評估療效的常用指標，對于乳腺癌的監測和評估確實起著重要作用[14-15]。相關表明，乳腺癌患者的血清CA153、CEA水平顯著高于存在乳腺良性病變的女性和健康女性，且CA153、CEA水平表達越高，乳腺癌越容易轉移和復發[16-17]。Kudo等[18]研究表明，阿貝西利聯合氟維司群可以降低患者的腫瘤標記物CA153水平。本研究結果顯示治療2、4、6周期后，試驗B組的CEA、CA153均低于對照組、試驗A組，表明阿托伐他汀有助于降低患者的腫瘤標志物水平，進一步協同減輕患者的耐藥性。

血脂作為血漿中的脂質成分總稱，主要作用是維持機體正常的生理功能。血脂異常通常是指TC、TG、LDL-C升高和HDL-C降低，已被證實是增加心腦血管疾病風險的重要危險因素[19]。左騎等[20]隨訪研究發現血清TC和HDL-C與乳腺癌風險呈負相關，但HDL-C的相關性比TC更明顯。血脂水平可以作為評估乳腺癌患者預后的參考指標之一。本研究結果顯示，試驗B組治療后4、6周期的HDL-C均高于對照組、試驗A組。阿托伐他汀是常用的降脂藥物，本研究結果說明在給予20 mg阿托伐他汀的情況下，聯合阿貝西利和氟維司群治療能夠顯著提高HDL-C水平。本研究結果顯示，治療后，三組患者均出現惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少等不良反應，其中試驗B組的惡心嘔吐發生率低于對照組。說明各組不良反應類型及整體趨勢相似，耐受性良好，試驗B組在降低惡心嘔吐的發生率方面表現更好，相較于對照組與試驗A組有顯著的優勢。

綜上所述，阿托伐他汀可以協同增強阿貝西利聯合氟維司群治療HR+/HER2-型晚期乳腺癌的療效，降低腫瘤標志物水平，減少不良反應的產生。

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（收稿日期：2024-06-05） （本文編輯：田婧）