青芪膠囊對潰瘍性結(jié)腸炎小鼠M2型巨噬細胞的影響

摘要：目的 驗證青芪膠囊可以促進M2型巨噬細胞極化，探究青芪膠囊治療潰瘍性結(jié)腸炎的可能作用機制。方法 將40只SPF級雄性C57小鼠，隨機分為空白組、對照組（美沙拉嗪緩釋顆粒灌胃）、干預(yù)組（青芪膠囊）和模型組，每組10 只。采用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)小鼠潰瘍性結(jié)腸炎，對照組選美沙拉嗪緩釋顆粒灌胃，干預(yù)組選靑芪膠囊中藥粉灌胃，模型組灌胃給予同體積蒸餾水。采用結(jié)腸病理損傷評分、實時熒光定量PCR（RT-qPCR）檢測小鼠結(jié)腸組織IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA表達、流式細胞分析技術(shù)檢測結(jié)腸中M2 型巨噬細胞（F4/80 、CD206）比例。結(jié)果 通過觀察小鼠結(jié)腸病理組織，發(fā)現(xiàn)對照組和干預(yù)組，能明顯修復(fù)上皮細胞，減少炎癥細胞浸潤（Plt;0.05）。模型組中TGF-β1mRNA表達有顯著升高（Plt;0.01），對照組與干預(yù)組TGF-β1 mRNA表達有明顯降低（Plt;0.01）。模型組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達有顯著降低（Plt;0.01），干預(yù)組和對照組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達有顯著升高（Plt;0.01或Plt;0.05）。模型組小鼠結(jié)腸組織M2巨噬細胞（F4/80、CD206）比例明顯下降（Plt;0.01）。干預(yù)組和對照組M2巨噬細胞（F4/80、CD206）比例明顯上升（Plt;0.01）。結(jié)論 青芪膠囊能有效減輕 DSS 誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎，可能與抑制TGF-β1的表達，促進IL-10、Arg-1、CD206表達，從而緩解炎癥反應(yīng)，修復(fù)腸粘膜有關(guān)。

關(guān)鍵詞：青芪膠囊；潰瘍性結(jié)腸炎；巨噬細胞；作用機制

中圖分類號：R269" 文獻標(biāo)志碼：A" 文章編號：1007-2349（2025）02-0076-06

Effects of Qingqi Capsules on M2 Macrophages in a Mouse Model of Ulcerative Colitis

ZHAO Xiao-yun， YANGYang， MA Jian-guo， CAO Jiang-song， XU Jin， GONG Yi

（Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650021， China）

【Abstract】Objective： To verify the ability of Qingqi Capsules to promote M2 macrophage polarization and explore their potential mechanisms in the treatment of ulcerative colitis （UC）. Methods： Forty male SPF-grade C57 mice were randomly divided into four groups： blank group， control group （treated with mesalazine sustained-release granules via gavage）， intervention group （treated with Qingqi Capsule powder via gavage）， and model group （treated with an equal volume of distilled water via gavage）， 10 mice per group. Ulcerative colitis was induced by sodium dextran sulfate （DSS） in the mice. The control group was given continuous release granules， the intervention group was given powder of Qingqi Capsule， and the model group was given the same volume of distilled water. Colon pathological damage scores and real-time quantitative fluorescent PCR （RT-qPCR） were used to detect the mRNA expression of IL-10， TGF-β1 and Arg-1 in mouse colon tissues， and the flow cytometry was used to detect the proportion of M2 macrophages （F4/80， CD206） in the colon tissues. Results： Histopathological analysis revealed significant epithelial repair and reduced inflammatory cell infiltration in the control and intervention groups compared to the model group （Plt; 0.05）. TGF-β1 mRNA expression was significantly elevated in the model group （Plt;0.01） while it was markedly reduced in the control and intervention groups （Plt;0.01）. IL-10 and Arg-1 mRNA expression in the colon tissues was significantly reduced in the model group （Plt;0.01） but significantly increased in the control and intervention groups （Plt;0.01 or Plt;0.05）. The proportion of M2 macrophages （F4/80， CD206） was significantly lower in the model group （Plt;0.01）， whereas it was significantly higher in the control and intervention groups （Plt;0.01）. Conclusion： Qingqi Capsules effectively mitigate DSS-induced UC in mice， potentially through inhibiting TGF-β1 expression and promoting IL-10， Arg-1， and CD206 expression， which contributes to alleviating inflammation response and repairing intestinal mucosa.

【Key words】Qingqi Capsules; Ulcerative Colitis; Macrophages; Mechanism of Action

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因不明的特發(fā)于結(jié)直腸黏膜的炎癥性腸病，典型的臨床癥狀包括腹瀉、腹痛、粘液膿血便、里急后重等，可伴有皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、眼、肝膽等器官受累的腸外表現(xiàn)^［1-4］。其病變主要限于結(jié)直腸黏膜和黏膜下層，出現(xiàn)黏膜紅斑、失去正常血管形態(tài)、粒度、糜爛、易碎、出血和潰瘍，炎癥和非炎癥腸道之間有明顯界限的病理表現(xiàn)^［5］。在我國UC的發(fā)病率呈逐年升高趨勢^［6］，目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用的治療藥物以氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等為主，但以上藥物存在療效不穩(wěn)定、停藥后易復(fù)發(fā)、長期使用易出現(xiàn)不良反應(yīng)及藥物依賴等問題^［7-8］，所以UC的治療仍然是一個艱巨的任務(wù)。UC的治療目標(biāo)是誘導(dǎo)并長期維持臨床緩解，實現(xiàn)炎性標(biāo)志物正常化和黏膜愈合，防治并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，改善遠期結(jié)局^［5］。

巨噬細胞是促進炎癥性腸病患者腸黏膜再生的有效靶點，是實現(xiàn)黏膜修復(fù)不可獲取的參與者^［9-10］。因其有較強的可塑性和異質(zhì)性，可根據(jù)體內(nèi)外微環(huán)境變化而改變其表型，極化成促炎型（M1型）和抗炎型（M2型）巨噬細胞^［11-12］，不但能識別、清除壞死組織和病原體，促進炎癥反應(yīng)，同時也能抑制炎癥，促進生長因子的表達，刺激角質(zhì)細胞、成纖維細胞等的增殖，從而修復(fù)組織^［13］。在正常的腸道環(huán)境中，具有特定促進腸黏膜修復(fù)的巨噬細胞為M2型巨噬細胞^［14］，同時也是緩解腸道炎癥并促進腸黏膜愈合的重要因素 。

青芪膠囊是云南省榮譽名中醫(yī)宮毅主任醫(yī)師的經(jīng)驗方，由黃芪500g、青黛100g、胡黃連100g、甘草100g組成，打粉后裝入可食用的醫(yī)用膠囊中。研究生期間對青芪膠囊治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用進行了臨床觀察，并對其治療機制進行了初步探討，前期研究發(fā)現(xiàn)青芪膠囊治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效顯著；能明顯緩解潰瘍性結(jié)腸炎的腹瀉、黏液血便的癥狀；能改善腸黏膜的表現(xiàn)；能明顯降低血沉和C-反應(yīng)蛋白，具有抗炎作用。本研究主要明確青芪膠囊是否能提高M2型巨噬細胞比例及結(jié)腸組織中M2型巨噬細胞相關(guān)抑炎性因子IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA表達^［15-16］，從而發(fā)揮其在治療潰瘍性結(jié)腸炎的作用，為青芪膠囊臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 SPF級雄性C57小鼠40只，6～8周齡，實驗動物由云南中醫(yī)藥大學(xué)動物實驗中心提供，體重20～22g，飼養(yǎng)于IVC動物實驗室、溫度20～25℃（日溫差≤3℃）、相對濕度50%-70%、12小時明暗交替的環(huán)境中飼養(yǎng)，通風(fēng)良好，顆粒飼料喂養(yǎng)，自由飲水。

1.2 主要試劑與儀器 離心機（國產(chǎn)湘儀（CTK150R）離心機）、恒溫箱（國產(chǎn)新芝GH-30）、酶標(biāo)儀（Thermo K3 TOUCH）、微量核酸蛋白定量儀（賽默飛公司 FC-3100）、實時熒光定量PCR儀（ABI公司 Step one plus Real-time PCR Ststem）、水平電泳儀（美國BIO-RAD公司）"""" 、電子天平（上海佑科儀器儀表公司FA2004B）、Arium bagtank 50（超純水儀）（寧波丹斯博頓環(huán)保科技CM/RO-C2）、電泳儀（BIORAD 1658001）、移液槍（eppendorf0.1uL -1000uL）、超薄切片機（Leica UC7）、鉆石切片刀（Daitome Ultra 45）、透射電子顯微鏡（HITACHI HT7700）、HE染色試劑盒（Solarbio公司G1121）、引物合成（上海生工生物工程有限公司）、DSS（MP公司 161110）、TriQuick Reagent總RNA提取試劑（Solarbio公司R1100）、2xSYBR Green qPCR Master mix（Servicebio公司LT202301）、Servicebio RT First Strand cDNA Synthesis Kit（Servicebio公司YL203301）、FITC Anti-Mouse F480 Antibody（Elabscience公司 E-AB-FO995C）、PE Anti-Mouse CD206 Antibody（Elabscience公司 E -AB- F1135D）。

1.3 藥物 美沙拉嗪緩釋顆粒劑（5-ASA）購于上海愛的發(fā)有限制藥公司；藥品準(zhǔn)字號：H20040727。青芪膠囊：黃芪500g、青黛100g、胡黃連100g、甘草100g，各味中藥生藥購自云南省中醫(yī)醫(yī)院，打粉后裝入可食用的醫(yī)用膠囊中，按照0.4g/粒的規(guī)格裝填。

1.4 方法

1.4.1 動物造模及給藥 將40只正常小鼠隨機抽取10只為空白組，將30只潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠隨機分為對照組（美沙拉嗪緩釋顆粒灌胃）、干預(yù)組（靑芪膠囊）和模型組，每組10只。除空白組外，其余小鼠自由飲用5%DSS溶液連續(xù)7d，每隔ld更換新鮮的5%DSS溶液。實驗過程中每日觀察小鼠的一般情況，包括體質(zhì)量變化、大便性狀，并且每觀察或用糞便隱血試紙檢測大便帶血情況等，當(dāng)大鼠出現(xiàn)精神萎靡、體質(zhì)量減輕、大便稀血便時，即為造模成功。對照組和干預(yù)組各組小鼠分別按下述劑量灌胃給藥7d。結(jié)合文獻和臨床患者用藥量確定給藥劑量。對照組選美沙拉嗪緩釋顆粒灌胃中劑量：小鼠用量（g/kg）=人每天口服藥量（g）× 0.0026/0.02kg。干預(yù)組選青芪膠囊中藥粉1∶1蒸餾水溶解灌胃劑量：小鼠用量（g/kg）=人每天口服藥量（g）×0.0026/0.02kg。模型組灌胃給予同體積蒸餾水。末次給藥后禁食12h，予以戊巴比妥鈉行腹腔注射麻醉下分離小鼠結(jié)腸組織用于實驗檢測。

1.4.2 蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色檢測結(jié)腸組織病理損傷 取下小鼠結(jié)腸組織經(jīng)固定液固定、脫水透明、浸蠟包埋、切片與貼片、脫蠟染色、脫水透明及封固后，對結(jié)腸組織損傷進行評分^［17］：評分范圍為0～4分，無上皮損傷和炎癥浸潤0分；杯狀細胞輕度減少和炎癥浸潤到隱窩1分；杯狀細胞相對廣泛減少和黏膜肌層炎癥浸潤2分；廣泛杯狀細胞減少，隱窩輕度減少，黏膜肌層廣泛炎癥浸潤3分；隱窩廣泛減少，黏膜下層炎癥浸潤4分。

1.4.3 RT-qPCR檢測小鼠結(jié)腸組織IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA表達 切取結(jié)腸組織，結(jié)腸組織盡量剪碎，用Trizol法提取小鼠結(jié)腸組織總mRNA，逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA后進行PCR擴增。經(jīng)qRT-PCR儀檢測IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA相對表達量引物序列為表1。

1.4.4 流式細胞術(shù)檢測小鼠結(jié)腸組織M2巨噬細胞（F4/80、CD206）表達 將各組細胞懸液分別加入試管，再在試管分別加入抗體FITC標(biāo)記的F4/80、APC標(biāo)記的CD206 抗體，采用流式細胞儀進行分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 將觀察數(shù)據(jù)，用 SPSS23.0 軟件進行統(tǒng)計分析，采用方差分析、t檢驗、秩和檢驗等統(tǒng)計學(xué)處理，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。

2 結(jié)果

2.1 各組小鼠結(jié)腸組織病理改變情況 HE染色鏡下可見，空白組小鼠結(jié)腸組織結(jié)構(gòu)完整，杯狀細胞排列緊密，未見炎癥細胞浸潤；模型組結(jié)腸組織被破壞，上皮細胞排列紊亂、杯狀細胞大量消失，大量炎性細胞浸潤；與模型組比較，對照組、治療組小鼠結(jié)腸組織結(jié)構(gòu)較為完整，杯狀細胞增多，上皮細胞損傷明顯修復(fù)、炎性細胞浸潤數(shù)量明顯減少，杯狀細胞排列較為整齊，見圖1。

2.2 各組小鼠結(jié)腸組織IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA表達情況 與空白組比較，模型組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達有顯著降低（Plt;0.01），TGF-β1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達有顯著升高（Plt;0.01）；與模型組相比較，對照組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達有明顯升高（Plt;0.01或Plt;0.05），TGF-β1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達有明顯降低（Plt;0.05）；與模型組相比較，干預(yù)組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達有顯著升高（Plt;0.01），TGF-β1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達有明顯降低（Plt;0.01），見表2。

2.3 流式細胞術(shù)檢測小鼠結(jié)腸組織M2巨噬細胞（F4/80、CD206）表達 與空白組相比較，模型組小鼠結(jié)腸組織M2巨噬細胞比例明顯下降（Plt;0.01）；與模型組相比較，對照組和青芪膠囊干預(yù)組M2巨噬細胞比例明顯上升（Plt;0.01），見圖2、表3。

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機制尚未明確，目前普遍認為主要與免疫紊亂、基因易感性、環(huán)境因素、腸道菌群失調(diào)等共同作用引起的慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)^［18］。主要采用皮質(zhì)類固醇、氨基水楊酸類藥物、免疫抑制劑等治療，可控制癥狀，但復(fù)發(fā)率高，現(xiàn)有研究表明中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)M2型巨噬細胞極化，治療UC。前期對青芪膠囊治療潰瘍性結(jié)腸炎進行臨床觀察，結(jié)果表明青芪膠囊對潰瘍性結(jié)腸炎有較好的臨床療效，在此基礎(chǔ)上進一步進行基礎(chǔ)研究。本研究通過觀察小鼠結(jié)腸組織IL-10、TGF-β1、Arg-1的mRNA及M2巨噬細胞（F4/80、CD206）的表達，發(fā)掘青芪膠囊治療機制的作用靶點及途徑，為UC的治療提供新方法。

本實驗通過觀察小鼠結(jié)腸病理組織，發(fā)現(xiàn)青芪膠囊組和美沙拉嗪一樣，能明顯修復(fù)上皮細胞，減少炎癥細胞浸潤。說明青芪膠囊對腸黏膜有一定的修復(fù)作用，緩解腸道炎癥。

M2型巨噬細胞表達甘露糖受體（MRC1/CD206），將Ｍ２巨噬細胞與M1型區(qū)分開^［19］，還可分泌抗炎細胞因子（IL-10）、精氨酸酶-1（arginase-1，Arg-1）、血小板生長因子（Platelet derived growth factor，PDGF）、胰島素樣生長因子-1（insulin like growth factor，IGF-1）和表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF），轉(zhuǎn)化生長因子-β、CXCL22等抗炎因子，有助于抑制炎癥、促進血管生成和肉芽組織形成^［20-21］。TGF-β1是一種調(diào)節(jié)細胞生長及分化的抗炎細胞因子，具有多種生物學(xué)活性，能抑制巨噬細胞激活，同時它又屬于免疫抑制劑，能減輕局部炎癥反應(yīng)，在炎癥和組織修復(fù)過程中起了重要作用^［22-23］。其廣泛分布在腸道，TGF-β1亦可抑制上皮細胞的生長，促進細胞凋亡，導(dǎo)致UC患者表現(xiàn)為持續(xù)性慢性炎癥，經(jīng)久不愈^{［19，24］}。陳亮^［18］發(fā)現(xiàn)UC患者經(jīng)健脾化瘀解毒中藥復(fù)方和美沙拉嗪治療后TGF-β1顯著下降，腸道炎癥明顯減輕，臨床癥狀和Mayo評分顯著改善。詹原泉^［25］在研究中發(fā)現(xiàn)，腸道損傷炎癥反應(yīng)程度與TGF-β1的表達負相關(guān)，提示腸炎清可通過下調(diào)TGF-β1/Smad3信號通路，提升EPK水平而發(fā)揮炎癥修復(fù)作用。在本實驗中發(fā)現(xiàn)，與空白組相比較，模型組中TGF-β1mRNA表達有顯著升高；與模型組比較，對照組與治療組TGF-β1 mRNA表達有明顯降低，考慮青芪膠囊對TGF-β1有抑制作用。腸道組織中TNF-α表達降低且IL-10表達升高，可促進炎癥消退和創(chuàng)面愈合改善小鼠結(jié)腸炎^［26］。Arg1是M2型巨噬細胞釋放的穩(wěn)定親水性蛋白之一，有抗炎、促進組 織修復(fù)的作用^［27］，也是M2型巨噬細胞標(biāo)志物。熊亞立^［28］發(fā)現(xiàn)小檗堿能夠下調(diào)結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸iNOS 的mRNA表達和蛋白表達，上調(diào) Arg1 mRNA表達和蛋白表達，促進M1型轉(zhuǎn)變成M2型，提高M2/M1比例，緩解UC。實驗顯示，與空白組比較，模型組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達有顯著降低；與模型組比較，治療組IL-10、Arg-1的小鼠結(jié)腸組織mRNA表達有顯著升高。說明青芪膠囊可以上調(diào)IL-10、Arg-1的表達。實驗還發(fā)現(xiàn)，與空白組相比較，模型組小鼠結(jié)腸組織M2巨噬細胞（F4/80、CD206）比例明顯下降。與模型組相比較，美沙拉嗪組和青芪膠囊組M2巨噬細胞（F4/80、CD206）比例明顯上升。進一步可知青芪膠囊可以提高M2巨噬細胞（F4/80、CD206）比例。

綜上，青芪膠囊能明顯改善UC患者的臨床組癥狀，促進黏膜愈合。其機制可能與抑制TGF-β1的表達，促進IL-10、Arg-1、CD206表達，從而緩解炎癥反應(yīng)，修復(fù)腸粘膜。故從M2型巨噬細胞調(diào)控腸黏膜愈合機制入手，深入研究中藥青芪膠囊治療UC的作用機制，可為UC治療新藥的開發(fā)提供新思路。但本研究入組的研究樣本偏少，需進一步擴大樣本量，為UC 治療尋找和開發(fā)新藥物及新途徑。

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（收稿日期：2024-08-16）