淄博市2016-2022年新生兒促甲狀腺激素篩查結(jié)果及陽性患兒隨訪分析

【摘要】" 目的" 分析淄博市新生兒先天性甲狀腺功能減退癥（CH）和高促甲狀腺激素（TSH）血癥篩查結(jié)果及確診情況，為該地區(qū)出生缺陷防控措施提供參考。方法" 以2016年1月- 2022年12月在淄博地區(qū)出生的并進(jìn)行足底血TSH檢測和進(jìn)一步診斷的新生兒為調(diào)查對象，分析不同年份的篩查量、確診數(shù)、發(fā)病率、開始治療時(shí)間及陽性患兒隨訪結(jié)局。結(jié)果" 7年間共篩查了314142例新生兒，其中確診CH 257例，檢出率為8.2/萬；高TSH血癥101例，檢出率3.2/萬，總檢出率為11.4/萬。CH患兒生后2周以內(nèi)開始治療的占20%左右，比例呈逐漸升高趨勢；生后3周以內(nèi)開始治療的2022年度最高達(dá)78.13%，5周內(nèi)均開始治療。隨訪管理CH 235例，高TSH血癥93例，再評估永久性甲減109例，永久性高TSH血癥31例。身材矮小3例，其中1例原發(fā)性生長激素缺乏；2例染色體結(jié)構(gòu)畸形。合并染色體結(jié)構(gòu)畸形2例智力發(fā)育遲緩。結(jié)論" 淄博市CH發(fā)病率高，CH患兒生后2周、3周開始治療率逐年提升，部分高TSH血癥患兒仍需長期服藥治療。早期診斷規(guī)范治療預(yù)后好，對提高出生人口素質(zhì)具有重大意義。

【關(guān)鍵詞】" 促甲狀腺激素；先天性甲狀腺功能減低癥；高TSH血癥；開始治療時(shí)間；預(yù)后評估

中圖分類號" R725.8" "文獻(xiàn)標(biāo)識碼" A" " 文章編號" 1671-0223（2025）04--04

Screening results of neonatal thyroid stimulating hormone and follow-up analysis of positive children in Zibo City from 2016 to 2022" Li Ping， Li Hongyu， Cao Yulong， Xu Jia， Ji Chanchan， Dong Liping. Screening Center for Neonatal Diseases of Zibo Maternal and Child Health Hospital， Zibo 255000， China

【Abstract】" Objective" To analyze the screening results and diagnosis of neonatal congenital hypothyroidism （CH） and hyperTSH in Zibo City， and to provide a reference for improving the prevention and control of birth defects in this area.Methods" The investigation subjects were newborns born in Zibo area from January 2016 to December 2022， who underwent thyroid stimulating hormone （TSH） testing in their heel blood and further diagnosis. The screening volume， confirmed cases，incidence rate， time of starting treatment and follow-up outcomes of positive cases in different years were analyzed.Results" Over the course of seven years， a total of 314，142 newborns were screened， among which 257 cases of CH were confirmed， with a detection rate of 8.2 per 10，000; 101 cases of hyperthyrotropinemia were detected， with a detection rate of 3.2 per 10，000， and the overall detection rate was 11.4 per 10，000. About 20% of children with CH started treatment within 2 weeks after birth， and the proportion gradually increased. In FY2022，78.13% of those who started treatment within 3 weeks of birth started treatment， and all of them started treatment within 5 weeks.At the follow-up， 235 cases of CH were managed， 93 cases of hyperTSHEMIA， 109 cases of permanent hypothyroidism and 31 cases of permanent hyperTSH were re-evaluated.There were 3 cases of short stature， including 1 case of primary growth hormone deficiency; Two cases had chromosomal structural malformations. There were 2 cases of mental retardation with chromosomal structural malformations. Conclusion" The incidence of CH in Zibo City is high，and the treatment rate of CH starts at 2 and 3 weeks after birth is increasing year by year，and some children with hyperTSHEMIA still need long-term drug treatment. Early diagnosis and standardized treatment have a good prognosis，which is of great significance to improve the quality of the birth population.

【Key words】" "Thyroid stimulating hormone; Congenital hypothyroidism; HyperTSH anemia; Treatment start time; Prognostic evaluation

先天性甲狀腺功能減低癥（ congenital hypothyroidism，CH）是一種由于先天性甲狀腺發(fā)育異常或代謝障礙，導(dǎo)致患兒生長發(fā)育遲緩和智力發(fā)育落后的代謝性疾病，俗稱“呆小癥”。新生兒足底血檢測促甲狀腺激素（thyroidstimulating hormone，TSH）是早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常的主要手段。淄博市從2000年全市開展該病的新生兒疾病篩查，通過三級婦幼保健網(wǎng)絡(luò)管理，多年來篩查率保持在99.5%以上，初篩可疑陽性召回率保持在95%以上，目前防控重點(diǎn)已由篩查轉(zhuǎn)向治療隨訪。現(xiàn)對2016年以來篩查確診治療隨訪情況進(jìn)行分析。

1" 對象與方法

1.1" 調(diào)查對象

以2016年1月- 2022年12月在淄博地區(qū)出生的并進(jìn)行足底血促甲狀腺激素（TSH）檢測和進(jìn)一步診斷的314142例活產(chǎn)新生兒為調(diào)查對象。

1.2" 實(shí)驗(yàn)室檢測

1.2.1" 樣本采集" 新生兒生后72小時(shí)后采集足底血，最遲不超過20天，要求至少采集3個(gè)血斑，滴于Samp;S903濾紙上制成血片，每個(gè)血斑直徑大于8mm，自然通風(fēng)晾干，儲藏0～4℃冷鏈運(yùn)輸至新篩中心實(shí)驗(yàn)室。

1.2.2" 儀器設(shè)備" 篩查設(shè)備為全自動免疫分析儀GSP2021，時(shí)間分辨熒光免疫分析法檢測樣本中促甲狀腺素（TSH）的含量，試劑由PE公司提供，所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.3" 召回和確診標(biāo)準(zhǔn)

（1）召回標(biāo)準(zhǔn)：初次篩查11月份～4月份TSH≥8.47mIU/L、5月份～10月份TSH≥8.0 mIU/L召回復(fù)查，復(fù)查結(jié)果仍異常者召回確診；TSH≥30.0mIU/L者直接召回確診。

（2）確診標(biāo)準(zhǔn)：靜脈血測定血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）和TSH濃度，單純TSH≥10.0mIU/L，需要服藥治療者，診斷為高TSH血癥，TSH升高伴有FT4降低確診為CH。

1.3" 陽性患兒隨訪

1.3.1" 甲狀腺功能隨訪" 治療開始2周復(fù)查，≤6個(gè)月的1個(gè)月復(fù)查1次；6～12個(gè)月的2個(gè)月1次；1～6歲的3個(gè)月1次；≥6歲的6個(gè)月1次。每次調(diào)整藥量后4～6周復(fù)查1次。

1.3.2" 甲狀腺功能再評估" 2歲時(shí)根據(jù)甲功、甲狀腺彩超及服用藥物劑量給予試停藥，判斷永久性或暫時(shí)性。

1.3.3" 生長智力發(fā)育隨訪" 3～6個(gè)月測量1次身高體重參照標(biāo)準(zhǔn)《7歲以下兒童生長標(biāo)準(zhǔn)》身高≤P3為身材矮小；1、3、6歲蓋賽爾測試，適應(yīng)性≤69分為智能發(fā)育遲緩，本研究采用最近一次檢測結(jié)果進(jìn)行分析。

1.4" 數(shù)據(jù)分析處理

計(jì)數(shù)資料計(jì)算構(gòu)成比或率，組間構(gòu)成比或率比較采用χ2檢驗(yàn)，Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 確診及檢出率

共確診CH 257例，檢出率為8.2/萬；高TSH血癥101例，檢出率3.2/萬；總檢出率為11.4/萬。各年度檢出率呈上升趨勢，2022年度全市檢出率最高19.3/萬，見表1。

2.2" 治療隨訪

隨訪CH患兒235例，高TSH血癥93例。CH生后2周、3周以內(nèi)治療率從2016年至2022年逐年上升，2022年度占比最高21.88%和78.13%。高TSH血癥3周以內(nèi)治療率低于CH，主要集中在4周以內(nèi)。永久性甲減109例，永久性高TSH血癥31例；身材矮小3例，其中1例原發(fā)性生長激素缺乏，2例合并染色體結(jié)構(gòu)畸形;合并染色體結(jié)構(gòu)畸形2例智力發(fā)育遲緩。見表2、圖1。

3" 討論

CH是兒科最常見的內(nèi)分泌疾病，在目前新生兒疾病篩查病種中發(fā)病率居全國首位。全國各地發(fā)病率有差異，沿海地區(qū)和內(nèi)陸地區(qū)CH發(fā)病率較高，而偏遠(yuǎn)地區(qū)發(fā)病率相對較低[1]，總體上呈現(xiàn)出南高北低的特點(diǎn)[2]。全國發(fā)病率1/2034，河南省1/3337[3]，浙江省1/1354[4]，泉州地區(qū)為1/1174[5]，淄博市2016-2022年CH發(fā)病率1/1620，高TSH血癥發(fā)病率1/4034，總體發(fā)病率為1/1156，比先前報(bào)道2011-2014年的發(fā)病率1/3632明顯升上[6]。本研究中部分高TSH血癥需要干預(yù)治療的患兒在2～3歲時(shí)進(jìn)行甲狀腺功能再評估，因2022年度患兒不滿再評估年齡沒納入統(tǒng)計(jì)，至今仍有31例需要終生服藥，實(shí)際CH發(fā)病率要高于1/1601。2016年以來本地區(qū)發(fā)病率呈上升趨勢，其他地區(qū)如北京市[7]、泉州[5]也有類似情況，可能與采血技術(shù)熟練和冷鏈運(yùn)輸管理，提高了血片質(zhì)量以及儀器設(shè)備更新靈敏度進(jìn)一步提高有關(guān)。

CH是由于甲狀腺激素產(chǎn)生不足或其受體缺陷所致的先天性疾病，胚胎時(shí)期和出生前后甲狀腺軸的發(fā)生、發(fā)育和功能障礙引起甲狀腺功能減退，常見于甲狀腺不發(fā)育或發(fā)育不全、甲狀腺素合成途徑缺陷、促甲狀腺素缺乏、甲狀腺或靶器官反應(yīng)性低下、碘缺乏等[8]，是可防、可控的遺傳代謝性疾病。典型特征包括智力及生長發(fā)育落后、基礎(chǔ)代謝率低下。其他不典型癥狀較多：在胎兒期可表現(xiàn)為胎動少，巨大兒；新生兒期可表現(xiàn)為持續(xù)性黃疸、便秘、喂養(yǎng)困難；兒童常見的癥狀：兒童睡眠時(shí)間延長、聲音嘶啞等。體格檢查常見臍疝、大舌癥、皮膚呈斑點(diǎn)狀、肌張力低下、腱反射延遲等[9]。在出生時(shí)可以沒有任何癥狀，學(xué)者對診斷錯(cuò)誤或治療不及時(shí)的患者進(jìn)行的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，均可對身體造成危害[10]。

通過新生兒疾病篩查早期能檢出大多數(shù)無癥狀CH患者，新生兒疾病篩查是多環(huán)節(jié)聯(lián)動的公共衛(wèi)生項(xiàng)目，分娩單位的健康宣教、家屬的知情同意、采血時(shí)間、血片的質(zhì)量、及時(shí)遞送和檢驗(yàn)、可疑陽性小兒復(fù)查時(shí)間都是早期診斷治療的影響因素。在出生后15天內(nèi)確診CH并開始治療的兒童，與出生后15天以后確診CH并開始治療的兒童相比，前者的丹佛發(fā)育篩查測驗(yàn)結(jié)果的異常率明顯低于后者[11]，提示治療開始的時(shí)間早晚與智力發(fā)育的結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。本研究中診斷時(shí)間即是治療時(shí)間，CH生后2周內(nèi)開始治療率逐年上升，該趨勢的變化與政府、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的人力財(cái)力物力的投入息息相關(guān)，政府買單免費(fèi)篩查，醫(yī)院提供免費(fèi)復(fù)查及免費(fèi)治療隨訪到3歲，包括化驗(yàn)檢測、生長發(fā)育評估、智力測試和左旋甲狀腺素片。在2020年新冠疫情開始后，由于小區(qū)封控、物流停滯等原因，避免大環(huán)境所致復(fù)查不及時(shí)、檢測不及時(shí)、家長的依從性下降的發(fā)生，篩查中心提供上門采血服務(wù)，通過電話、互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院途徑保障患兒的治療，進(jìn)一步提高生后2周內(nèi)的治療率。部分高TSH血癥患者需要終生治療，在31例永久性高TSH血癥中有3例是甲狀腺部分缺如患兒，由于診斷時(shí)間早，在FT4沒有明顯下降時(shí)進(jìn)行了治療，有研究顯示智商水平的高低與CH患兒確診時(shí)的血清T4水平呈正相關(guān)[12]，所以早期治療對改善患兒的智力有幫助。

規(guī)范隨訪、預(yù)后評估、提高家長的依從性是臨床工作重點(diǎn)。隨著近年CH基因檢測的開展，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，不同基因突變位點(diǎn)可能表現(xiàn)為臨床患兒甲狀腺素缺乏程度不同，需要治療的持續(xù)時(shí)間不同及智力發(fā)育預(yù)后不同[13]。在開始治療時(shí)專職人員進(jìn)行健康宣教，取得家長的信任尤為重要，避免家長自行停藥，有必要通過甲狀腺超聲、染色體和基因檢測等方法早期進(jìn)行預(yù)后評估以提高家長的依從性。本中心隨訪管理CH 235例，高TSH血癥93例中有2例染色體結(jié)構(gòu)畸形的小兒生長發(fā)育和智力發(fā)育落后，1例原發(fā)性生長激素缺乏癥身材矮小，總體治療效果好。

綜上所述，淄博市CH發(fā)病率高，CH患兒生后2周、3周開始治療率逐年提升，部分高TSH血癥患兒仍需長期服藥治療。早期診斷規(guī)范治療預(yù)后好，對提高出生人口素質(zhì)具有重大意義。

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[2024-05-23收稿]