冠狀動脈慢血流相關預測因子的研究進展

【關鍵詞】 冠狀動脈慢血流；預測因子；冠狀動脈造影

中圖分類號：R541

文獻標志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.02.011

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是一種在除外心肌病、惡性心律失常、嚴重瓣膜病、冠狀動脈狹窄、擴張或痙攣等疾病后，在冠狀動脈造影（coronary angiography，CAG）檢查時觀察到的冠狀動脈遠端造影劑灌注延遲的現象，最早由TAMBE等^［1］于1972年提出。在有胸痛癥狀而進行CAG檢查的患者中，有1%～7%的患者被發現存在CSF^［2］。目前，臨床常用的CSF診斷方法是在進行CAG檢查時計算心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）幀數來定量評估冠狀動脈的血流速度^［3］，GIBSON等^［3］通過計算機定量分析得出冠狀動脈各分支的TIMI幀數（TFC）正常值范圍為：前降支（36.2±2.6）幀、回旋支（22.2±4.1）幀、右冠狀動脈（20.4±3.0）幀，并定義若TIMI幀數超出正常上限2個標準差以上即為CSF。目前普遍認為CSF的發病機制涉及冠狀動脈微血管結構功能障礙、慢性炎癥反應、內皮功能障礙、亞臨床動脈粥樣硬化等原因^［4］。CSF患者臨床上多表現為日常活動下反復發作的心絞痛，影響患者工作和學習的正常進行，不僅極大降低生活質量，而且可能會導致急性冠脈綜合征、室性心律失常和心源性猝死等惡性心血管事件的發生。因此早期發現并干預CSF可有效緩解患者不適癥狀及減少不良心血管事件的發生。目前，男性、吸煙、肥胖（高BMI）、糖尿病（高血糖）等均為大眾所熟知的冠狀動脈疾病（coronary heart disease，CAD）的相關危險因素，也有多項研究表明其與CSF發生有相關性。因此，現對近幾年的CSF相關預測因子的研究進展進行綜述，為CSF的早期識別及管理提供參考依據。

1 血細胞相關預測因子

1.1 紅細胞 血液黏度是影響血流速度的重要因素之一，也是血液的理化特性之一，當溫度不變時，血液黏度主要取決于血細胞比容的高低及血漿蛋白的含量，由于白細胞和血小板僅占血液總容積的0.15%～1%，故血細胞比容很接近血液中的紅細胞比容（Hct）。SEYYED等^［5］報道，CSF組的Hct顯著高于對照組，表明Hct的增加可能有助于CSF的發生。紅細胞分布寬度（RDW）反映了循環紅細胞體積的異質性，通常用于診斷貧血的不同亞型。紅細胞在體內存活約120天，在此期間，紅細胞逐漸縮小，RDW也逐漸減小，而高RDW可能是由于循環中舊小紅細胞的消除減少引起的。有學者提出，紅細胞的產生減少和消除減少是對壓力和健康狀況不佳的生理適應的一部分，這可能達到為身體節省能量和鐵的目的。多種炎癥因子，如白細胞介素和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），在冠狀動脈粥樣硬化性疾病中起關鍵作用，炎癥因子會影響紅細胞的鐵代謝并抑制紅細胞成熟，從而導致RDW升高。然而，研究人員在調整相關炎癥因子后，RDW的升高與冠狀動脈粥樣硬化的發生有關的結果仍然存在，這表明RDW可能通過炎癥以外的其他途徑與冠狀動脈粥樣硬化相關^［6］。王麗等^［7］對因胸痛行CAG檢查的315例患者的實驗室指標進行分析后得出，RDW是CSF發生的影響因素，其最佳截斷值為12.8%，具有較良好的靈敏度與特異度，對CSF發生有一定的預測價值。

1.2 血小板 血小板是從骨髓中成熟巨核細胞脫落的去核血細胞，在動脈粥樣硬化的各個階段都起著關鍵作用，越來越多的動物和人類研究表明，血小板是第一個到達功能失調的血管壁表面的血細胞，能夠促進白細胞募集到內皮細胞。活化的血小板表達和分泌許多物質，這些物質是生理性止血、動脈粥樣硬化的發生及炎癥反應的重要介質。大的血小板比小的血小板在代謝和酶促反應上更具活力，并且表現出更大的促血栓形成潛力。血小板計數（PLT）和血小板反應性在不同的狀態下會有所不同，因此，反映血小板大小的平均血小板體積（MPV）已被視為血小板活躍度的可能指標和各種疾病的預測指標^［8］。SEYYED等^［5］通過研究發現CSF組的PLT和MPV顯著高于對照組，提示PLT及MPV或可作為CSF的預測指標。

1.3 血細胞衍生指標 免疫系統分為先天免疫系統和適應性免疫系統。中性粒細胞和血小板計數是先天免疫的重要指標，而淋巴細胞主要介導適應性免疫。血小板與淋巴細胞比值（PLR）和中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）很好地反映了先天免疫和適應性免疫之間的平衡，已作為新型炎癥預測因子，與各種炎癥性疾病（包括心血管疾病）發病有關，炎癥會引發血管內皮功能障礙^［2，9］，進一步導致一氧化氮（NO）生物活性的降低，直接影響冠狀動脈微血管的舒張。KARAUZUM等^［10］在一項回顧性研究中發現，平均TFC值與PLR、NLR呈正相關。ELSANAN等^［9］在對血糖狀況、年齡和性別進行調整后發現CSF患者的PLR、NLR的影響仍然存在。這些研究提示血清PLR及NLR升高可能促進炎癥反應，影響內皮細胞功能，從而促使CSF的發生。

2 生化代謝指標

2.1 血脂異常 既往遺傳學、流行病學和臨床干預研究證據充分證實，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危險因素之一。新近研究還提示，其他含有載脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白，包括脂蛋白（a）［Lp（a）］，以及富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其殘粒，也參與ASCVD發生的病理生理過程^［11］。脂蛋白通過內皮屏障轉運到內皮下在動脈粥樣硬化的發病機制中起著關鍵作用。循環LDL-C水平升高是冠狀動脈疾病最典型的危險因素之一，LDL-C在動脈內皮下的積累是動脈粥樣硬化發病機制的第一步。動物模型表明，這種轉運部分是通過由高密度脂蛋白受體（SR-BI）介導的轉胞吞作用發生的。值得注意的是，載脂蛋白A1（ApoA1）也可通過轉胞吞作用轉運至內皮下間隙，受ATP結合盒轉運蛋白A1（ABCA1）調節，ApoA1是高密度脂蛋白的主要蛋白質成分，其動脈粥樣硬化保護作用歸因于其在逆轉膽固醇轉運中的作用^［12］。AFSIN等^［13］在研究血漿動脈粥樣硬化指數（AIP，由TG和HDL-C組合的復合指標）與CSF的關系時發現，CSF組的LDL-C、甘油三酯（TG）、非HDL-C值顯著高于對照組，HDL-C水平顯著低于對照組，并通過多變量logistic回歸分析發現AIP、LDL-C/HDL-C是CSF的獨立危險因素，因此血脂異常也可能是CSF的危險因素。

2.2 血尿酸、血肌酐 尿酸（UA）是猿類和人類嘌呤代謝的終末產物，主要受黃嘌呤氧化酶調節，將次黃嘌呤轉化為黃嘌呤，再將黃嘌呤轉化為尿酸，在嘌呤代謝過程中，活性氧由黃嘌呤氧化酶產生，促進炎癥反應并損害內皮功能^［14］。同時，尿酸進入細胞會減少內皮細胞中NO的生成，導致內皮功能障礙，它還可以通過激活絲裂原途徑活化蛋白激酶來誘導血管平滑肌細胞（VSMC）的增殖和分化，VSMC從血管中層遷移到內膜下層，并參與動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展^［15］。YANG等^［15］在研究中發現CSF組患者的UA水平顯著高于對照組，且UA水平是孤立性冠狀動脈擴張癥患者發生CSF的獨立預測因子。HUANG等^［2］納入了經過CAG檢查的290例患者（145例CSF患者和145例正常對照患者），收集臨床信息和實驗室指標進行logistic回歸分析，在單變量分析中發現了19個臨床和實驗室指標在兩組之間存在統計學意義。多因素分析顯示，血清肌酐是CSF的獨立預測因子。CSF患者的血肌酐水平顯著高于對照組，且血肌酐水平與CSF的嚴重程度呈正相關，通過多因素分析提示，血肌酐水平是CSF的獨立預測因子，此外，ROC分析顯示血肌酐水平對CSF具有診斷價值。

2.3 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（Hcy）是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝的中間產物。目前的研究表明，血漿Hcy誘導的微循環功能障礙和內皮細胞損傷在CSF中起重要作用，Hcy能夠抑制人不對稱性二甲基精氨酸（ADMA）水解酶的活性，從而導致ADMA濃度升高，ADMA是一氧化氮合酶（eNOS）的抑制劑，其值升高會減少一氧化氮的產生，從而損害血管內皮細胞；Hcy水平升高還可能誘導氧化應激上調，從而增加氧自由基的產生，氧自由基可以通過抑制eNOS來減少一氧化氮的產生，從而加重內皮功能的損害；Hcy水平升高也可能通過增強LDL-C的氧化來影響凝血酶調節蛋白的活性，從而進一步加深對內皮細胞的損傷。Hcy通過以上可能機制影響冠狀動脈血管的收縮與舒張功能，引起微循環功能障礙、加重血管痙攣，導致血流緩慢現象。YU等^［16］對13項評估Hcy水平與CSF之間相關性的研究進行Meta分析后發現，升高的Hcy水平與CSF的發生密切相關，且在進行亞組分析后這種相關性在平均TIMI 幀數≥46幀的CSF患者中更強。

3 炎癥因子

3.1 炎癥細胞因子 細胞因子包括許多多效性蛋白，這些蛋白與炎癥反應和動脈粥樣硬化過程廣泛相關。促炎細胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8和IL-18是至關重要的炎癥介質，可加重炎癥反應并誘導內皮細胞和白細胞中黏附分子（CAM）的表達，從而加重內皮功能障礙^［12］。TNF-α能夠激活內皮細胞，表達和釋放單核細胞募集及遷移到血管內膜所需的各種炎癥細胞因子、趨化因子和黏附分子。此外，有研究發現血漿TNF-α水平升高會激活單核細胞并直接觸發泡沫細胞形成。IL-6是一種重要的細胞因子，參與許多不同的免疫過程，是炎癥急性期反應蛋白的主要調節因子，在CAD中起關鍵作用。IL-8是一種有效的中性粒細胞和T淋巴細胞趨化劑，一項包括血管造影證實的穩定CAD患者的前瞻性研究報告稱，在10種細胞因子（IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和IFN-γ）和hs-CRP中，只有IL-8血清水平升高被認為是長期結局的潛在標志物，這表明IL-8可能是CAD患者心血管事件的預測因子。在內皮細胞（EC）中，炎癥細胞因子誘導CAM表達增加，例如E-選擇素、P-選擇素、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）是促進內皮功能障礙和白細胞遷移的跨膜蛋白，活化的EC產生黏附分子的可溶性形式并分泌到血液中，許多研究報道顯示可溶性E-選擇素、ICAM-1、VCAM-1的循環水平升高與CAD及CAD的嚴重程度和并發癥相關。然而，由于大多數CAM不僅由內皮產生，還由白細胞和血小板產生，因此這些分子并不是準確反映內皮損傷的特異性生物標志物。DANAII等^［17］通過酶聯免疫吸附試驗（ELISA）定量細胞因子發現，CSF患者血清中IL-1β、IL-8和TNF-α的濃度顯著高于對照組。WANG等^［18］研究發現冠脈TIMI幀數與IL-1β、可溶性IL-2受體（sIL-2R）、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α呈正相關。KARASU等^［19］發現IL-34是CSF的獨立預測因子，且IL-34與平均TFC值呈正相關。ZHU等^［20］發現CSF患者血漿IL-6和TNF-α水平升高，CSF組的血漿可溶性血管細胞黏附分子-1（sVCAM-1）水平顯著高于對照組，且與平均TFC呈正相關，logistic回歸分析證實血漿sVCAM-1水平是CSF的獨立預測因子，且血漿sVCAM-1水平可用于預測CSF，并與患者的臨床癥狀相關。

3.2 血漿蛋白 C反應蛋白（CRP）是一種全身性炎癥介質，主要由肝細胞在IL-1、IL-6和TNF-α等細胞因子刺激后產生。CRP下調EC中的內皮型eNOS轉錄，導致NO釋放減少。此外，有研究發現CRP會增加人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）中ICAM-1、VCAM-1和E-選擇素的表達，從而導致內皮細胞損傷^［12］。ZHANG等^［21］對涉及7403名患者的21項研究進行Meta分析后顯示，CRP、高敏C反應蛋白（hsCRP）均與CSF的發生顯著相關，CRP/hsCRP較高的患者也表現出較高的冠脈慢流率，在血管造影前檢測的CRP/hsCRP可以獨立預測CSF的發生。白蛋白由肝臟合成，是人體血漿中最主要的蛋白質，在炎癥反應中起關鍵作用，炎癥期間血漿白蛋白水平降低。此外，作為一種重要的抗氧化劑，白蛋白可有效減少自由基對血管內皮的損傷。作為纖維蛋白的前體，血漿纖維蛋白原是公認的慢性炎癥生物標志物，除了在凝血過程中起到重要作用，最近的研究表明，纖維蛋白原與冠狀動脈粥樣硬化呈正相關。YANG等^［22］檢測了CSF患者的白蛋白和血漿纖維蛋白原的水平，并計算血漿纖維蛋白原與白蛋白的比值（PFAR），通過分析后發現PFAR是CSF的獨立預測因子。ZHANG等^［23］發現CSF患者的尿酸水平高，但血漿白蛋白水平較低，血漿尿酸與白蛋白比值（UAR）隨著病變血管數量增加而增加，logistic回歸分析提示UAR是CSF的獨立預測因子。

3.3 脂蛋白相關磷脂酶A2 脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）又稱血小板活化因子乙酞水解酶（PAF-AH），是一種主要由動脈粥樣硬化斑塊中的中性粒細胞和巨噬細胞產生的酶，其產生后通過HDL-C和LDL-C轉移到血液中，能夠參與LDL的氧化修飾，通過產生氧化磷脂等方式參與動脈粥樣硬化斑塊的發展、介導血管壁的炎癥過程及導致內皮功能障礙。最近的證據表明，Lp-PLA2在動脈粥樣硬化的病理生理學中起重要作用，被認為是心臟事件的預測因子^［24］。DING等^［25］研究發現CSF組的Lp-PLA2水平高于對照組，并且與平均TFC顯著相關，logistic回歸分析顯示，高Lp-PLA2在校正常規危險因素后與CSF獨立相關。受試者工作特征曲線分析顯示Lp-PLA2水平可以預測CSF的嚴重程度，預測能力高于其他危險因素。LIANG等^［26］也發現，Lp-PLA2與非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者的冠狀動脈血流密切相關，Lp-PLA2超過196.96 ng/mL可用于預測NSTEMI患者CSF的發生。

4 其他因素

血清生物活性肽Salusin β主要從動脈粥樣硬化斑塊中釋放，并影響動脈粥樣硬化發生的病理生理過程，AKYüZ等^［27］研究發現，血清Salusin β水平與CSF之間存在關聯，與平均TFC值之間具有良好的相關性，因此，可作為CSF的預測因子。嗜酸性粒細胞參與炎癥、內皮功能障礙、血栓形成，嗜酸性粒細胞能釋放嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（ECP），SOYLU等^［28］通過調查得出，CSF患者的ECP水平升高，且與冠狀動脈血流流速相關，ECP水平是 CSF的獨立預測因子，因而可作為CSF診斷的生物標志物。MicroRNAs（miRNA）曾在多種疾病中作為診斷生物標志物，CHEN等^［29］研究發現，與冠狀動脈血流正常的受試者相比，CSF患者血清中的miRNA-22表達上調，并顯示出較高的臨床診斷效率，則miRNA-22可作為CSF早期診斷的新型生物標志物。腫瘤壞死因子樣細胞凋亡弱誘導劑（TWEAK）是導致動脈粥樣硬化的炎癥介質之一，TATLISU等^［30］在一項前瞻性研究中發現在慢性腎臟病患者中患有CSF的患者的TWEAK水平高于對照組，且隨著慢血流的冠狀動脈數量的增加，TWEAK水平在統計學上顯著增加，此項研究表明，血漿TWEAK水平是慢性腎臟病患者CSF的獨立預測因子。膽堿是帶正電荷的四價堿基，是所有生物膜的組成成分和膽堿能神經元中的乙酰膽堿的前體，既往血漿膽堿水平被認為與動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征、心律失常和心力衰竭等多種不良事件有關，膽堿誘導的心血管事件的主要機制是促進炎癥反應的進行。ZHU等^［31］研究發現，血漿膽堿水平與平均TFC呈顯著正相關，可作為穩定且合適的CSF的診斷生物標志物。Endocan是一種內皮細胞釋放的蛋白多糖，可以在血清中進行檢測，Endocan在炎癥相關過程中充當黏附分子，被認為是內皮功能障礙的關鍵分子，EFE等^［32］研究發現Endocan水平與平均TFC呈正相關，因此Endocan可作為CSF的預測因子。YUKSEL等^［33］研究發現，CSF患者的血清半乳糖凝集素-3（GAL-3）和生長分化因子-15（GDF-15）水平升高，GAL-3和GDF-15可預測CSF的存在和嚴重程度，因此，這兩個生物標志物可能對CSF的診斷有用。游離DNA（cfDNA）是指存在于血漿、血清或尿液等體液中的細胞外DNA，是一種細胞水平缺血的指標，YOLCU等^［34］通過研究發現由于CSF患者的微血管破壞引起內皮細胞缺血破裂，從而導致CSF患者的cfDNA水平顯著升高，因此cfDNA或許可作為CSF的預測因子。

5 總結與展望

CSF在臨床中雖然發病率不高，但預后較差，存在發生心血管不良事件的風險。目前CSF臨床診斷方法單一，僅能依靠CAG來確診。綜合目前眾多研究結果可知，CSF發病是多種因素共同作用的結果。雖然CSF的發病機制目前尚未明確，但隨著對CSF氧化應激反應、炎癥反應、微血管功能障礙、小血管病變、內皮功能受損及彌漫性動脈粥樣硬化等機制探索的不斷深入，已發現多種危險因素或預測因子與CSF相關。通過對這些危險因素或預測因子的綜合分析，未來有望研究出無創且便捷的CSF診斷方法，以期通過早期識別及干預提高CSF患者的預后和生活質量。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2024-10-25 修回日期：2024-12-04）

（編輯：潘明志）