間充質干細胞通過調控Sirt1改善代謝相關脂肪性肝病的機制研究進展

【關鍵詞】 代謝性脂肪性肝病；間充質干細胞；氧化應激；Sirtuin 1 蛋白

中圖分類號：R575.5

文獻標志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.02.012

代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）現已成為最常見的慢性肝病，給世界公共衛生帶來沉重的負擔^［1］。根據美國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）^［2］、歐洲肝臟研究協會（EASL）、歐洲糖尿病研究協會（EASD）、歐洲肥胖研究協會（EASO）^［3］等國際機構的指南建議，目前臨床上對于MAFLD的治療方案多采取生活方式干預，包括合理的飲食、體力勞動和運動鍛煉等控制熱量的方式。

在MAFLD的發病機制中，氧化應激和內質網應激起著相互關聯和互補的作用，共同推動疾病的進展。大量研究報道與氧化應激密切相關的Sirtuin 1蛋白（Sirt1）參與MAFLD的發病過程，Sirt1的激活可增強肝細胞線粒體生物發生，減少氧化應激而保護肝細胞。此外，研究發現Sirt1還可通過促進脂肪吞噬，減少肝細胞的凋亡而保護干細胞^［4］。同時，對Sirt1具有調控作用的間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）憑借其在脂質代謝和氧化應激方面發揮的作用越來越受到關注^［5-6］。因此本文綜述間充質干細胞在MAFLD上的研究證據，探討Sirt1作為MSCs緩解MAFLD的潛在作用機制，為相關藥物開發和治療方案制訂提供一些思路。

1 MAFLD 發病機制中的脂質積累和氧化應激

1.1 脂質積累機制 高脂飲食（high-fat diet，HFD）長期以來被認為是MAFLD的重要誘因。MAFLD是以脂質代謝失衡引起的脂肪在肝細胞中積累為特征的代謝性疾病，表現為脂肪生成增加，脂肪酸（FA）氧化破壞，FA攝取增加和甘油三酯（TG）脂肪分解抑制^［7］。而脂質過氧化、線粒體功能障礙和炎癥最終可能導致肝細胞損傷和肝纖維化。既往研究發現高脂肪飲食會導致TG的異常積累，并使肝臟中的線粒體功能失衡^［8-9］。線粒體功能障礙會產生過多的活性氧（ROS）和細胞因子，從而導致肝臟炎癥和損傷。

1.2 氧化應激機制 氧化應激和內質網應激在MAFLD發病中相互關聯、互補，推動疾病進展。線粒體功能障礙產生過多ROS，Sirt1參與此過程，其激活可增強肝細胞線粒體生物發生，減少氧化應激，還可促進脂肪吞噬、減少肝細胞凋亡^［6］。

1.3 MSCs與脂肪積累和氧化應激 線粒體功能障礙是脂肪積累和氧化應激的重要機制，改善線粒體功能是改善MAFLD的關鍵環節。有研究表明，MSCs通過上調肌漿網Ca²⁺ ATP酶，有效改善肝細胞內的內質網應激和鈣穩態，并抑制脂質和膽固醇合成基因Srebp1和Srebp2的表達，顯著減輕肝細胞中的脂毒性和代謝紊亂，由此改善葡萄糖穩態和胰島素敏感性，并減輕肝細胞脂肪積累^［10］。另外，MSCs還可通過轉移線粒體緩解肝脂肪變性，體內外研究發現，通過MSCs移植和轉移的線粒體在小鼠體內活性增強，線粒體氧化磷酸化和ATP水平升高，并且ROS、TG和TC水平降低，有效緩解了由線粒體損傷造成的肝細胞脂肪變性^［11］。以上研究表明，MSCs通過恢復肝細胞線粒體功能來改善MAFLD的異常脂質代謝是可行手段。另外，研究人員通過間充質干細胞培養基（MSC-CM）治療急性肝損傷小鼠，發現MSC-CM可以改善肝細胞氧化應激水平^［12］，在另一項肝損傷研究中，MSCs對線粒體的改善作用則是通過外泌體實現^［13］，而最新的研究進一步證明MSCs在肝細胞內改善線粒體功能^［14］。此外，MSCs還可通過自身的外泌體來發揮作用^［15-16］。盡管具體機制仍未明確，這些研究依然證明了MSCs在肝臟脂質積累和氧化應激方面所發揮的重要作用。

2 Sirt1在緩解脂質積累和氧化應激通路中的作用

2.1 調控關鍵轉錄因子 Sirt1越來越被認為是脂質代謝和脂肪生成的關鍵調節因子，通過各種分子機制影響脂肪堆積。作為能量調控因子，Sirt1作為一種NAD依賴性蛋白脫乙酰酶的主要代謝介質，參與體內脂質代謝的調節^［17-18］，Sirt1調節參與脂質代謝的幾種關鍵轉錄因子的活性，包括過氧化物酶體增殖物激活受體 γ（PPARγ）和CCAAT/增強子結合蛋白α（C/EBPα）。研究表明，Sirt1可增強肝細胞線粒體生物發生和功能，同時減少細胞凋亡和增強脂肪吞噬^［19］。Sirt1的激活通過抑制磷酸化甾醇調節元件結合蛋白-1c（SREBP-1c），減少脂肪合成，對MAFLD發揮有益作用^［20］。Sirt1在抑制脂肪生成分化方面的作用已被多項體內和體外研究證明。過表達Sirt1的小鼠體內白色脂肪組織（WAT）明顯少于對照小鼠^［21］。另有一項針對人類的研究發現，Sirt1和Sirt2的表達水平與人體內臟脂肪干細胞的成脂分化能力呈負相關，其中Sirt1過表達導致脂肪細胞分化受到抑制^［22］。此外，Sirt-1在減少由高脂飲食誘導的肝臟氧化應激反應中可能發揮重要作用。據報道，小鼠母體高脂肪飲食可以在其后代中誘導糖尿病前期和非酒精性脂肪性肝病表型，并且該結果的發生與下丘腦、WAT和肝臟中 Sirt1 的表達降低存在直接關聯^［23］。

2.2 影響脂肪組織和細胞分化 Sirt1蛋白減少肝臟細胞內的脂質積累主要通過兩種途徑：（1）增強SREBP-1c的去乙酰基化，促進其泛素化和降解，從而降低脂肪生成。（2）抑制碳水化合物反應元件結合蛋白（ChREBP）及其下游蛋白的表達^［24］。Sirt1可促進SREBP-1c去乙酰基化、泛素化和降解，降低脂肪生成；抑制ChREBP及其下游蛋白表達，減少脂肪合成。

2.3 調節氧化應激 Sirt1是調節線粒體生物發生的主要因子，是氧化應激的重要機制。有研究者在治療肺纖維化中發現Sirt1對線粒體氧化應激和脂質代謝有調節作用^［25］。同時，研究者把小鼠體內Sirt1基因敲除后，發現肝細胞脂質積累^［26］，這是因為Sirt1的減少降低了PGC-1α表達，由此介導了線粒體功能障礙與氧化應激。Sirt1在緩解細胞氧化應激的過程中有多種蛋白參與，核因子-紅細胞2型相關因子2（Nrf2）是維持肝臟氧化還原平衡中的重要因子，通常情況下，Nrf2與Kelch樣ECH相關蛋白-1（Keap1）結合并存在于細胞質中，在誘導氧化應激時，細胞內Sirt1表達被抑制，Keap1磷酸化并激活Nrf2，Nrf2發生乙酰化-脫乙酰化，隨后Nrf2從細胞質轉移到細胞核中，與抗氧化反應元件（ARE）相互作用，促進谷胱甘肽-S-轉移酶（GST）、NAD（P）H：醌氧化還原酶（NQO1）、γ-谷氨酰半胱氨酸合酶（γ-GCS）、葡萄糖醛酸基轉移酶和血紅素加氧酶-1（HO-1）等細胞保護靶基因的表達，從而在氧化應激過程中對肝臟的保護發揮重要作用^［27］。一些中藥材的主要物質如姜黃素^［28］、白皮杉醇^［29］等因此機制而備受矚目。

3 間充質干細胞在MAFLD中的干預效應

3.1 MSCs的來源與特性 MSCs是具有自我更新能力的多功能干細胞，可以從骨髓、脂肪組織、外周血、滑膜組織和軟骨等多個器官和組織中分離出來^［30］。研究發現，MSCs在體內會向受損組織遷移，進行肝源性分化，抑制炎性因子釋放并增強肝細胞的增殖，通過細胞間接觸和抗炎因子的分泌發揮免疫調節作用，抑制肝臟炎癥，促進肝臟再生，MSCs可有效抑制先天免疫系統細胞的激活，包括巨噬細胞、自然殺傷（NK）細胞、樹突狀細胞（DC）、單核細胞和其他免疫細胞，并抑制適應性免疫系統細胞^［31-32］，表明MSCs在肝臟疾病治療方面的潛力。另一項研究發現，MSCs遞送可有效改善氧化應激并顯著減輕肝細胞脂質積累^［33］，盡管小鼠體重未出現明顯改變，但甘油三酯的檢測證明了這一點。

3.2 MSCs對MAFLD的改善作用 MSCs可以通過上調Sirt1的表達來改善MAFLD。將MSCs移植到MAFLD小鼠模型后，可以顯著上調肝臟組織中Sirt1的表達水平，同時，MSCs移植還可以改善MAFLD小鼠的肝功能指標，減輕肝臟病理學損傷^［34］，這些作用可能與MSCs上調Sirt1表達后促進脂質代謝、抗氧化應激和抗炎作用有關。過去的研究發現，MSCs通過Sirt1/AMPK/PGC-1α通路增強線粒體生物發生，從而減輕了氧化應激，有效改善了糖尿病大鼠內皮的線粒體功能^［35］，而最近的研究發現，MSCs在治療肝細胞急性肝損傷中， 同樣發現對AMPK/Sirt1 通路有調節作用^［36］。

3.3 MSCs與Sirt1的相互作用 YE等^［37］發現Sirt1過表達的間充質干細胞表現出促炎癥潛能驅動抗腫瘤效應。GUO等^［38］使用MGO誘導的大鼠PF模型評估MSCs、Sirt1修飾的MSCs對腹膜損傷及纖維化的作用，結果顯示MSCs、Sirt1修飾的MSCs處理的大鼠腹膜組織的TGF-β、Smad3、pS-mad3、TNF-α、IL-6等基因及蛋白的表達水平明顯下降，這也表明了MSCs與Sirt1之間的相互作用不容忽視。YU等^［39］研究發現小鼠MSCs中敲除Sirt1，在脂肪分化中表現了看似矛盾的雙重作用，當Sirt1過表達或中度敲低時，觀察到Sirt1有成脂抑制因子的功能，而當Sirt1完全敲除時，觀察到其成脂支持的功能。也就是說，Sirt1在脂肪生成分化和防止衰老細胞形成方面起著重要作用，尤其通過促進細胞氧化應激反應和Sirt1的嚴重損傷或Sirt1的完全喪失，最終導致脂肪細胞生成和功能失調。此外，MSCs還調控Sirt1以激活自噬，這是由于Sirt1 可以通過TSC2抑制下游的mTOR信號傳導來調節AMPK/mTOR軸，從而參與自噬過程^［40］。在一項關于MSCs糖尿病腎病的研究中檢測到自噬相關蛋白如LC3、Beclin-1的表達，且在自噬抑制劑的作用下，MSCs通過激活Sirt1/FOXO1信號通路以逆轉自噬損傷^［41］，可惜的是，該實驗并未提及與自噬高度相關的AMPK是否參與該過程，而一項治療脊髓損傷的實驗證明，MSCs正是通過Sirt1/AMPK軸激活以促進自噬^［42］。因此，以上研究均提示MSCs通過調控Sirt1來調節細胞內能量代謝和發揮其抗氧化能力，而如何利用靶向調控是未來研究的重點。

4 挑戰與展望

近年來，MAFLD已成為全球范圍內嚴重的公共衛生問題，其發病機制復雜且涉及多系統代謝功能紊亂，已成為全球嚴重的公共衛生問題。MSCs及其相關分子機制，尤其是Sirt1在MAFLD治療中的作用備受關注，但仍面臨諸多挑戰與未知。

在機制研究方面，盡管已知MSCs能調節肝臟脂質代謝，Sirt1是其改善MAFLD 的關鍵靶點之一，然而 Sirt1的調控網絡復雜，涉及多條信號通路。未來需深入探究其在MSCs治療MAFLD中的核心作用節點，精準定位其作用機制。例如，Sirt1作為去乙酰化酶對參與脂質代謝的關鍵轉錄因子（如 PPARγ、C/EBPα 等）的調控細節，以及與其他代謝相關蛋白的相互作用機制等，都有待進一步闡明。

MSCs與Sirt1的相互作用機制同樣需要深入挖掘。二者相互影響，但如何精確把控Sirt1的表達量以避免其反作用于MSCs促進脂肪生成，仍是未解之謎。同時，在自噬調節過程中，雖然已知Sirt1參與其中，但如AMPK等相關蛋白的具體作用及完整的信號傳導通路尚未完全明晰。

在治療靶點探索上，Sirt1展現出巨大潛力，但目前對于如何精準調控Sirt1以實現最佳治療效果仍缺乏足夠認識。未來需要深入研究其上下游調控因子，尋找更有效的調控手段，從而充分發揮Sirt1在改善MAFLD中的作用。研究方法的優化對于推動該領域發展至關重要。在動物模型研究中，應致力于優化模型，使其更精準地模擬人類MAFLD的病理生理特征，從而更準確地評估MSCs和Sirt1的治療效果及長期安全性。例如，建立更符合人類飲食習慣和生活方式誘導的 MAFLD動物模型，觀察MSCs治療后肝臟組織在細胞、分子水平的動態變化，以及對整體代謝功能的長期影響。

臨床試驗方面，雖然MSCs在前期試驗中已顯示出一定療效，但樣本量、治療方案的標準化等問題仍需解決。應開展更大規模、多中心、隨機對照的臨床試驗，嚴格控制實驗條件，統一療效評估標準，深入研究MSCs治療MAFLD的有效性和安全性，為臨床應用提供堅實的證據支持。

盡管當前面臨諸多挑戰，但隨著研究的不斷深入和技術的持續進步，間充質干細胞通過Sirt1緩解MAFLD的研究有望取得重大突破，為MAFLD的治療帶來新的希望和有效的治療手段。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2024-11-06 修回日期：2024-12-10）

（編輯：潘明志）