蛋白質O?鄄GlcNAc修飾在心血管系統中的損傷作用

【摘要】心臟蛋白質O連接βN乙酰葡萄糖胺（OGlcNAc）修飾的激活通常與細胞代謝的改變有關，其急性升高可保護心臟免受心臟缺血再灌注損傷，但OGlcNAc修飾持續激活會對心血管造成不利影響，引起心律失常、心力衰竭、糖尿病心肌病和血管疾病等多種心血管疾病，其主要與心肌鈣信號、心肌蛋白、轉錄因子、內皮型一氧化氮合酶、微RNA的改變等有關。現主要討論蛋白質OGlcNAc修飾對心血管的損傷效應及機制研究進展，以期為心血管疾病的治療提供新思路及藥物治療靶點。

【關鍵詞】O連接βN乙酰葡萄糖胺修飾；心血管系統；心力衰竭；糖尿病心肌病

【DOI】1016806/j.cnki.issn.10043934202503010

Harmful Effect of Protein OGlcNAc Modification in Cardiovascular System

ZHOU Yuanyuan1，LIANG Yu2

（1.Department of Anesthesiology，Guanghan People’s Hospital，Guanghan 618300，Sichuan，China； 2.Department of Anesthesiology，Sichuan Provincial People’s Hospital，University of Electronic Science and Technology of China，Chengdu 610072，Sichuan，China）

【Abstract】Activation of protein Olinked βNacetylglucosamine （OGlcNAc） modification in heart is often associated with the changes in cell metabolism，the acute increase of protein OGlcNAc modification protects the heart from ischaemia reperfusion injury，but the continuous activation of OGlcNAc modification is harmful to cardiovascular function，resulting in multiple cardiovascular diseases，like arrhythmia，heart failure，diabetic cardiomyopathy，and vascular disease，which is related to the changes in myocardial calcium signal，muscle proteins，transcription factors，endothelial nitric oxide synthase，microRNA，and other mechanisms.This article mainly summarizes the research progress on the cardiovascular injury effect and mechanism of OGlcNAc modification，aiming to provide new insights and drug therapeutic targets for the treatment of cardiovascular diseases.

【Keywords】Olinked βNacetylglucosamine modification；Cardiovascular system；Heart failure；Diabetic cardiomyopathy

O連接βN乙酰葡萄糖胺（Olinked βNacetylglucosamine，OGlcNAc）修飾是一種可逆的蛋白質動態修飾，調節多種生物過程，如轉錄、翻譯、酶活性、細胞分裂、蛋白質分布和蛋白質降解［1］。OGlcNAc轉移酶（OGlcNAc transferase，OGT）和OGlcNAc水解酶（OGlcNAcase，OGA）控制著這種翻譯后修飾的動態循環。這些生物過程被調節的方式，部分取決于哪些底物被OGlcNAc修飾，以及在多大程度上被OGlcNAc修飾［2］。

己糖胺生物合成途徑（hexosamine biosynthesis pathway，HBP）為蛋白質OGlcNAc修飾提供前體：尿苷二磷酸N乙酰氨基葡萄糖（uridine diphosphate Nacetylglucosamine，UDPGlcNAc），在高血糖和糖尿病狀態下，多余的葡萄糖通過HBP分流，引起UDPGlcNAc水平升高，OGT以劑量依賴性方式催化UDPGlcNAc添加到Ser/Thr殘基上，而OGA則去除OGlcNAc修飾［2］。目前已報道多種針對OGT和OGA調控OGlcNAc修飾的方式，如用氨基葡萄糖或谷氨酰胺增加HBP的通量，用乙酰葡糖胺糖苷酶抑制劑（PUGNAc）、選擇性氨基葡萄糖酶抑制劑（NAGthiazoline、NbutGT、GlcNAcstatin）對OGA進行藥理學抑制，也可通過轉染OGA的干擾小RNA或用腺病毒過表達OGT來增加OGlcNAc修飾。在抑制OGlcNAc修飾方面，谷氨酰胺果糖6磷酸果糖轉氨酶（glutaminefructose6phosphate transaminase，GFAT）抑制劑6重氮5氧代L正亮氨酸或四氧嘧啶發揮阻斷作用。也可通過腺病毒過表達OGA、轉染OGT的干擾小RNA或使用遺傳學方法敲除OGT，降低OGlcNAc修飾［34］。

已知心臟蛋白質OGlcNAc修飾的急性升高可發揮心臟保護作用，然而當葡萄糖過剩時，OGlcNAc修飾水平的持續升高可引起心律失常、心力衰竭、糖尿病心肌病及血管病等疾病［5］。現主要概述蛋白質OGlcNAc修飾對心血管的損傷作用及目前機制的研究進展，旨在為臨床心血管疾病的治療提供新的可行思路及潛在藥物治療靶點。

1OGlcNAc修飾對心血管的慢性損傷作用

11OGlcNAc修飾在心律失常中的損傷作用

心臟蛋白質OGlcNAc修飾水平的升高會增加室性心律失常的風險。Umapathi等［6］發現OGT過表達的小鼠更易出現心動過緩、自發性室性心動過速、心室顫動等心律失常，上述改變與小鼠過早死亡密切相關，而OGA過表達可減輕高OGlcNAc修飾水平引起的心律失常。與上述結果一致，另一項研究［7］報道，心臟中OGlcNAc修飾的增強導致心肌鈣動力學受損，心臟收縮功能不全，并引起電壓門控鈉通道相關的心律失常。此外，在細胞實驗中發現，糖尿病患者心肌細胞中肌質網Ca2+含量降低，Ca2+瞬變受損，觸發心律失常，上述異常在恩格列凈治療后改善。值得注意的是，恩格列凈引起的心肌保護作用被OGA抑制劑消除，提示恩格列凈可能通過改善心肌細胞Ca2+轉運，減少室性心律失常的發生，而這種作用至少部分是由于恩格列凈抑制心肌細胞的OGlcNAc修飾水平引起［8］。糖尿病狀態、高血糖誘導的OGlcNAc修飾水平升高，導致心肌細胞Ca2+處理能力下降，而OGlcNAc修飾水平的下降可降低糖尿病狀態下心律失常的發生率［9］。上述研究結果提示，心肌蛋白質高OGlcNAc修飾水平增加心律失常風險，抑制OGlcNAc修飾水平過度升高，可改善心律失常。

12OGlcNAc修飾在心力衰竭中的損傷作用

OGlcNAc穩態對于心肌結構和功能的維持非常重要。在心力衰竭狀態，OGlcNAc修飾水平明顯升高，過表達心肌OGT或GFAT，或敲低OGA均可導致心臟功能障礙；敲低OGA的小鼠，可出現心臟舒張功能不全、纖維化水平增加等心臟重構表現，而降低其OGlcNAc修飾水平，可逆轉上述效應［10］。也有學者［11］證實，OGT過表達加劇壓力過載引起心力衰竭，小鼠出現左室射血分數明顯降低，心房利尿鈉肽水平升高。與上述結果一致，心肌條件性過表達OGT的小鼠，心肌OGlcNAc修飾水平增高，線粒體能量代謝受損，出現嚴重的擴張型心肌病和心力衰竭。相反，心肌條件性過表達OGA后，心肌OGlcNAc修飾水平降低，其心臟功能與野生型對照組小鼠無明顯差異，并表現出對壓力過載引起的病理損傷的抗性，病理性肥厚水平降低［6］。此外，Prakoso等［12］發現OGT的過表達損害非糖尿病小鼠左心室舒張功能，并增加心臟間質和血管周圍膠原沉積，引起心肌纖維化等心力衰竭特征性表現。上述研究結果提示，心力衰竭狀態下心肌OGlcNAc修飾水平明顯升高，調控OGlcNAc修飾水平可減輕心力衰竭。

13OGlcNAc修飾在糖尿病心肌病中的損傷作用

OGlcNAc修飾水平的持續升高已被廣泛認為是引起糖尿病心肌病的原因［13］，行冠狀動脈搭橋術的糖尿病患者左心室OGlcNAc修飾水平、OGT和OGA的蛋白表達水平均顯著增加，且OGlcNAc修飾水平與血糖水平、糖化血紅蛋白水平呈正相關，與左室射血分數呈負相關［12］。在基礎研究［14］中同樣發現，糖尿病小鼠心臟出現心肌纖維化、心肌肥厚及心臟射血分數降低，蛋白質印跡檢測證實心肌細胞OGlcNAc修飾水平明顯升高。與之相反，使用腺病毒過表達OGA，可改善糖尿病小鼠左心室舒張功能［15］。上述研究表明，糖尿病患者和小鼠心肌中OGlcNAc修飾水平增高，降低其OGlcNAc修飾水平可發揮糖尿病心肌保護作用。

14OGlcNAc修飾在血管病變中的作用

蛋白質OGlcNAc修飾水平的升高與動脈粥樣硬化性疾病密切相關。高脂飲食小鼠的動脈血管平滑肌細胞脂質沉積增多，粥樣斑塊增加，平滑肌增生，而特異性敲低血管平滑肌細胞OGT后，高脂飲食小鼠動脈粥樣硬化明顯減少，血管炎性水平下調［16］；另一項基礎研究［17］同樣發現，糖尿病小鼠中血管僵硬、鈣化，OGlcNAc修飾水平上調，而抑制OGlcNAc修飾后，可明顯減少糖尿病小鼠的血管平滑肌鈣化，提示OGlcNAc修飾水平的升高是血管病變的重要危險因素。此外，在糖尿病患者前臂靜脈內皮細胞中發現OGlcNAc修飾水平的增高，且內皮細胞OGlcNAc修飾水平與空腹血糖和糖化血紅蛋白水平成正相關，用OGA抑制劑處理內皮細胞，可增加其OGlcNAc修飾，減弱胰島素介導的內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的磷酸化反應，并抑制eNOS功能［18］。上述研究結果提示，蛋白質OGlcNAc修飾促進血管病變的發生，降低蛋白質OGlcNAc修飾水平，可作為血管病變的潛在治療方式。

2OGlcNAc修飾對心血管系統損傷的可能機制

21鈣信號

在每個心肌興奮收縮耦聯中，需觸發大量鈣從肌質網釋放，而心肌的舒張則需降低細胞質中的鈣濃度。臨床研究［19］證實， 心力衰竭患者乳頭肌細胞收縮及舒張時間延長，其主要與鈣瞬變和動作電位持續時間的增加有關，提示心力衰竭患者心肌出現明顯的Ca2+調節紊亂。在心臟中過表達OGA可改善肌絲Ca2+敏感性，恢復肌質網/內質網鈣ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase，SERCA）表達活性。SERCA將Ca2+從細胞質基質轉移到肌質網，以促進心肌舒張。SERCA的OGlcNAc修飾水平在糖尿病狀態下升高［20］，糖尿病中氨基葡萄糖或OGT過表達引起高OGlcNAc修飾水平，抑制新生乳鼠心肌細胞中的SERCA蛋白表達和活性，并延長心肌細胞中的鈣瞬變和Ca2+回收時間，用OGA處理可逆轉上述現象［21］。此外，受磷蛋白（phospholamban，PLB）的OGlcNAc修飾抑制其磷酸化修飾水平，從而降低SERCA活性［22］。有學者［23］證實，糖尿病小鼠心肌Ca2+內流時間延長，肌質網對Ca2+再攝取減慢，這可能與PLB表達量及其OGlcNAc修飾水平的增高，S16位點磷酸化修飾水平的降低，增強PLB對SERCA的抑制效應相關。這些發現表明，OGlcNAc修飾下調PLB的磷酸化水平，抑制SERCA活性，延長舒張期細胞質去除Ca2+時間，增加心律失常、心肌功能障礙的風險。

鈣調蛋白通過直接與鈣結合或激活Ca2+鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulindependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ），調節鈣依賴性離子通道，CaMKⅡ的高OGlcNAc修飾水平對心臟有害［23］，在心肌細胞中，隨著葡萄糖水平的升高，CaMKⅡ依賴的肌質網自發鈣泄漏也隨之加重。CaMKⅡ敲除后，自發肌質網鈣泄漏會減輕，表明CaMKⅡ的OGlcNAc修飾是一個重要的促心律失常靶點。另一項研究［24］結果也顯示，用濃度較高的葡萄糖（30 mmol/L）處理成年小鼠心室心肌細胞，顯著促進活性氧產生，而通過用CaMKⅡ抑制劑KN93預處理心肌細胞，這種效應會消失。上述研究表明，CaMKⅡ的OGlcNAc修飾水平增高，造成心肌肌質網鈣泄漏、活性氧過量生成，從而增加心律失常發生的概率。

22心臟肌鈣蛋白

心臟肌鈣蛋白可被OGlcNAc修飾，心臟肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）的OGlcNAc修飾與心臟舒張功能不全有關。心肌梗死后，心肌和血漿樣本中cTnT Ser207和Ser208位點的磷酸化水平均有所下降，但cTnT的OGlcNAc修飾水平增高［25］，提示cTnT磷酸化和OGlcNAc修飾之間存在相互作用。質譜分析結果［25］進一步顯示，cTnT的Ser208和Ser190位點可發生OGlcNAc修飾，cTnT的Ser190位點的OGlcNAc修飾抑制了Ser208處cTnT的磷酸化。已有研究［26］報道，糖尿病大鼠肌小梁中OGlcNAc修飾水平的升高，會降低Ca2+敏感性，但不會增加心肌cTnI Ser23/24的磷酸化，而cTnI Ser23/24的磷酸化將降低肌絲的鈣敏感性。這些研究表明在細胞內這些翻譯后修飾中存在功能重疊，肌鈣蛋白的OGlcNAc修飾和磷酸化修飾之間動態平衡的變化可能會影響Ca2+穩態，從而引起心臟舒張功能不全，加速心力衰竭、糖尿病心肌病的發生發展。

23心臟轉錄因子

除了直接調控負責心肌細胞功能的蛋白質外，OGlcNAc還通過影響轉錄因子活性間接起作用。轉錄因子特異性蛋白1（specificity protein 1，Sp1）是一種普遍表達的轉錄因子，有多個OGlcNAc修飾位點，可調節參與心肌肥大、心肌纖維化等病理過程的多個基因［10］，在高濃度葡萄糖中培養的心臟成纖維細胞中發現Sp1 OGlcNAc修飾水平的升高，造成膠原蛋白合成增多，促進心肌纖維化和僵直［27］。cMyc與心肌肥厚關系密切，其過表達可誘發心肌肥大，并伴隨cMyc的OGlcNAc修飾水平升高［28］，而cMyc敲除可減輕壓力過載引起的小鼠心肌肥大，并降低心肌OGlcNAc修飾水平［11］。上述研究提示，多種心臟轉錄因子可被OGlcNAc修飾，其修飾水平增高促進心肌肥大、心肌纖維化等心力衰竭特征表現的發生。

24eNOS

eNOS催化L精氨酸合成NO，后者通過激活血管平滑肌中的鳥苷酸環化酶，調節血管張力和血流。此外，NO可抑制平滑肌增殖，降低動脈粥樣硬化的風險［29］。糖尿病小鼠心臟內皮細胞蛋白質OGlcNAc修飾增強，其主要與高血糖誘導eNOS Ser1177位點的OGlcNAc修飾水平增高、NO生成減少有關，而OGA過表達可顯著降低心臟內皮細胞中的OGlcNAc修飾水平，增加冠狀動脈微血管功能和毛細血管密度［3031］。在對肺動脈高壓患者的研究［32］中，同樣發現肺動脈高壓肺血管內皮細胞eNOS的OGlcNAc修飾增多，Ser615可能是其修飾新位點，可導致eNOS二聚化減少，進一步研究發現，Ser615殘基可通過影響Ser1177磷酸化來調控eNOS活性。上述研究表明，動脈血管內皮細胞的高OGlcNAc修飾可能通過抑制eNOS合成NO，損害血管功能，加速血管疾病的發展。

25微RNA

OGlcNAc修飾與表觀遺傳機制中的微RNA（microRNA，miRNA）改變有關。miR200a/200b是一類與衰老、糖尿病和心律失常相關的miRNA，有學者［33］報道，高血糖引起OGT表達和OGlcNAc修飾水平增高，伴隨miR200a/200b水平下調。進一步研究［34］發現，miR200a/200b模擬物可與OGT mRNA的3’非翻譯區結合，顯著抑制高糖誘導的OGT mRNA和蛋白質表達以及OGlcNAc修飾水平。心力衰竭小鼠miR539的表達水平升高，研究人員通過miRNA微陣列分析，確定miR539靶向OGA mRNA，與OGA非翻譯區域結合。過表達新生大鼠心肌細胞中miR539，可顯著抑制OGA活性，而miR539抑制劑可逆轉這種效應，并促進OGlcNAc修飾水平升高［35］。此外，miR243p負向調節OGT，其模擬物抑制OGT mRNA和蛋白質表達，雙熒光素酶報告基因試驗［36］證實了miR243p與OGT 3’非翻譯區的直接結合，低miR243p水平是維持OGT豐度的關鍵調節劑。其他的miRNA，如miR21、miR22、miR27、miR28、miR34a等也被證明參與心力衰竭的發展過程［37］，但上述miRNA與OGlcNAc修飾之間的作用關系目前尚不清楚，仍有待學者闡明。

3結論

OGlcNAc修飾對心血管疾病的調節作用錯綜復雜，心臟蛋白質OGlcNAc修飾水平的急性升高可改善心臟缺血再灌注損傷，降低心力衰竭風險。相反，OGlcNAc修飾水平的持續上調會引起心臟結構和功能異常，導致心律失常、心力衰竭、糖尿病心肌病和血管疾病等多種心血管疾病的發生。OGlcNAc修飾可直接修飾SERCA、PLB、CaMKⅡ等鈣相關蛋白，改變心肌內鈣信號，引起肌質網鈣泄漏，觸發心律失常；也可通過修飾心肌蛋白，調節Sp1、cMyc等轉錄因子的OGlcNAc修飾水平，改變細胞信號傳導，引起心力衰竭、糖尿病心肌病。同時，OGlcNAc修飾也可調節eNOS和miRNA功能，加重血管功能障礙及心功能不全。OGlcNAc修飾對心血管系統調節的復雜性使其很難成為一個針對性治療的靶點，但隨著對心血管疾病中OGlcNAc修飾的調控作用更深入的理解，將有望開發出靶向OGlcNAc修飾、治療心血管疾病的新療法。

參考文獻

［1］Wells L，Hart GW.OGlcNAcylation：a major nutrient/stress sensor that regulates cellular physiology［J］.J Biol Chem，2024，300（9）：107635.

［2］Nelson ZM，Leonard GD，Fehl C.Tools for investigating OGlcNAc in signaling and other fundamental biological pathways［J］.J Biol Chem，2024，300（2）：105615.

［3］Ma J，Wu C，Hart GW.Analytical and biochemical perspectives of protein OGlcNAcylation［J］.Chem Rev，2021，121（3）：15131581.

［4］Ou W，Liang Y，Qin Y，et al.Hypoxic acclimation improves cardiac redox homeostasis and protects heart against ischemiareperfusion injury through upregulation of OGlcNAcylation［J］.Redox Biol，2021，43：101994.

［5］Chatham JC，Patel RP.Protein glycosylation in cardiovascular health and disease［J］.Nat Rev Cardiol，2024，21（8）：525544.

［6］Umapathi P，Mesubi OO，Banerjee PS，et al.Excessive OGlcNAcylation causes heart failure and sudden death［J］.Circulation，2021，143（17）：16871703.

［7］Qiu Z，Cui J，Huang Q，et al.Roles of OGlcNAcylation in mitochondrial homeostasis and cardiovascular diseases［J］.Antioxidants，2024，13（5）：571.

［8］Kadosaka T，Watanabe M，Natsui H，et al.Empagliflozin attenuates arrhythmogenesis in diabetic cardiomyopathy by normalizing intracellular Ca2+ handling in ventricular cardiomyocytes［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2023，324（3）：H341H354.

［9］Okolo CA，Khaing EP，Mereacre V，et al.Direct regulation of the cardiac ryanodine receptor （RyR2） by OGlcNAcylation［J］.Cardiovasc Diabetol，2023，22（1）：276.

［10］Umapathi P，Aggarwal A，Zahra F，et al.The multifaceted role of intracellular glycosylation in cytoprotection and heart disease［J］.J Biol Chem，2024，300（6）：107296.

［11］Matsuno M，Yokoe S，Nagatsuka T，et al.OGlcNAcylationinduced GSK3β activation deteriorates pressure overloadinduced heart failure via lack of compensatory cardiac hypertrophy in mice［J］.Front Endocrinol （Lausanne），2023，14：1122125.

［12］Prakoso D，Lim SY，Erickson JR，et al.Finetuning the cardiac OGlcNAcylation regulatory enzymes governs the functional and structural phenotype of the diabetic heart［J］.Cardiovasc Res，2022，118（1）：212225.

［13］Chen Y，Zhao X，Wu H.Metabolic stress and cardiovascular disease in diabetes mellitus：the role of protein OGlcNAc modification［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2019，39（10）：19111924.

［14］Lou S，Zhu W，Yu T，et al.Compound SJ12 attenuates streptozocininduced diabetic cardiomyopathy by stabilizing SERCA2a［J］.Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis，2024，1870（5）：167140.

［15］Cai L.Prevention or therapy of the diabetic cardiomyopathy by fine OGlcNAcylation balance：hopes and concerns［J］.Cardiovasc Res，2022，118（1）：79.

［16］Khanal S，Bhavnani N，Mathias A，et al.Deletion of smooth muscle OGlcNAc transferase prevents development of atherosclerosis in western dietfed hyperglycemic ApoE/ mice in vivo［J］.Int J Mol Sci，2023，24（9）：7899.

［17］Zhang W，Sun Y，Yang Y，et al.Impaired intracellular calcium homeostasis enhances protein OGlcNAcylation and promotes vascular calcification and stiffness in diabetes［J］.Redox Biol，2023，63：102720.

［18］Masaki N，Feng B，BretónRomero R，et al.OGlcNAcylation mediates glucoseinduced alterations in endothelial cell phenotype in human diabetes mellitus［J］.J Am Heart Assoc，2020，9（12）：e014046.

［19］Dattani A，Singh A，Mccann GP，et al.Myocardial calcium handling in type 2 diabetes：a novel therapeutic target［J］.J Cardiovasc Dev Dis，2024，11（1）：12.

［20］Chatham JC，Young ME，Zhang J.Role of Olinked Nacetylglucosamine （OGlcNAc） modification of proteins in diabetic cardiovascular complications［J］.Curr Opin Pharmacol，2021，57：112.

［21］Jankauskas SS，Kansakar U，Varzideh F，et al.Heart failure in diabetes［J］.Metabolism，2021，125：154910.

［22］Hegyi B，Bers DM.New cardiac targets for empagliflozin：OGlcNAcylation，CaMKⅡ，and calcium handling［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2023，324（3）：H338H340.

［23］Hegyi B，Fasoli A，Ko CY，et al.CaMKⅡ serine 280 OGlcNAcylation links diabetic hyperglycemia to proarrhythmia［J］.Circ Res，2021，129（1）：98113.

［24］Lu S，Liao Z，Lu X，et al.Hyperglycemia acutely increases cytosolic reactive oxygen species via Olinked GlcNAcylation and CaMKⅡ activation in mouse ventricular myocytes［J］.Circ Res，2020，126（10）：e80e96.

［25］Ng YH，Okolo CA，Erickson JR，et al.Protein OGlcNAcylation in the heart［J］.Acta Physiol （Oxf），2021，233（1）：e13696.

［26］Dozio E，Massaccesi L，Corsi Romanelli MM.Glycation and glycosylation in cardiovascular remodeling：focus on advanced glycation end products and Olinked glycosylations as glucoserelated pathogenetic factors and disease markers［J］.J Clin Med，2021，10（20）：4792.

［27］Levick SP，Widiapradja A.The diabetic cardiac fibroblast：mechanisms underlying phenotype and function［J］.Int J Mol Sci，2020，21（3）：970.

［28］Chen X，Zhang L，He H，et al.Increased OGlcNAcylation induces myocardial hypertrophy［J］.In Vitro Cell Dev Biol Anim，2020，56（9）：735743.

［29］Yeh CF，Cheng SH，Lin YS，et al.Targeting mechanosensitive endothelial TXNDC5 to stabilize eNOS and reduce atherosclerosis in vivo［J］.Sci Adv，2022，8（3）：eabl8096.

［30］Cabrera JT，Si R，TsujiHosokawa A，et al.Restoration of coronary microvascular function by OGA overexpression in a highfat diet with lowdose streptozotocininduced type 2 diabetic mice［J］.Diab Vasc Dis Res，2023，20（3）：14791641231173630.

［31］NegreSalvayre A，Swiader A，Guerby P，et al.Posttranslational modifications of endothelial nitric oxide synthase induced by oxidative stress in vascular diseases［J］.Redox Exp Med，2022，2022（1）：R139R148.

［32］Aulak KS，Barnes JW，Tian L，et al.Specific OGlcNAc modification at Ser615 modulates eNOS function［J］.Redox Biol，2020，36：101625.

［33］Costa TJ，Wilson EW，Fontes MT，et al.The OGlcNAc dichotomy：when does adaptation become pathological？［J］.Clin Sci （Lond），2023，137（22）：16831697.

［34］Lo WY，Yang WK，Peng CT，et al.MicroRNA200a/200b modulate high glucoseinduced endothelial inflammation by targeting Olinked Nacetylglucosamine transferase expression［J］.Front Physiol，2018，9：355.

［35］Muthusamy S，Demartino AM，Watson LJ，et al.MicroRNA539 is upregulated in failing heart，and suppresses OGlcNAcase expression［J］.J Biol Chem，2014，289（43）：2966529676.

［36］Tian T，Leng Y，Tang B，et al.The oncogenic role and regulatory mechanism of PGK1 in human nonsmall cell lung cancer［J］.Biol Direct，2024，19（1）：1.

［37］Lee S.Cardiovascular disease and miRNAs：possible oxidative stressregulating roles of miRNAs［J］.Antioxidants，2024，13（6）：656.

收稿日期：20240630