2型糖尿病與肥胖對纖維化4指數篩查非酒精性脂肪性肝病早期肝纖維化影響的研究

【摘要】 背景 隨著肥胖的流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發病率越來越高，肝纖維化、肝癌的風險也隨之增加，篩查早期纖維化具有重要意義。國際指南推薦纖維化4（FIB-4）指數作為篩查肝纖維化的指標，但FIB-4指數在篩查早期纖維化時是否受2型糖尿病（T2DM）及BMI的影響尚不明確。目的 評估FIB-4指數篩查早期肝纖維化的有效性是否受T2DM和BMI因素的影響。方法 選取2013—2023年在杭州師范大學附屬醫院經肝穿刺活檢診斷為NAFLD的110例患者為研究對象，根據有無T2DM分為T2DM組和非T2DM組；根據BMI分為正常組、超重組和肥胖組；根據肝活檢結果分為F0-F1組和F2-F4組。計算FIB-4指數并比較組間的差異；采用Spearman 秩相關分析FIB-4指數與各指標之間的相關性；采用受試者工作特征（ROC）曲線評估FIB-4指數篩查早期肝纖維化的準確性，計算ROC曲線下面積（AUC），并采用Delong檢驗比較組間AUC差異。結果 110 例患者中，男 74 例（67.3%），女 36 例（32.7%），平均年齡（44.5±12.5） 歲。T2DM組 35 例（31.8%），非T2DM組 75 例（68.2%）；正常組 19例（17.3%），超重組 37 例（33.6%），肥胖組 54 例（49.1%）；F0-F1 組 70 例（63.6%），F2-F4 組 40 例（36.4%）。T2DM組FIB-4指數高于非T2DM組，F0-F1組FIB-4指數低于F2-F4組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；正常組、超重組和肥胖組FIB-4指數比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）。相關性分析結果顯示，FIB-4指數與年齡、天冬氨酸氨基轉移酶、空腹血糖以及纖維化分期呈正相關（Plt;0.05），與血小板計數呈負相關（Plt;0.05）。FIB-4指數診斷NAFLD的AUC為0.77（95%CI=0.68～0.86，Plt;0.001），診斷NAFLD合并T2DM的AUC為0.85（95%CI=0.72～0.98，Plt;0.001），診斷NAFLD非合并T2DM的AUC為0.71（95%CI=0.58～0.84，P=0.006）；Delong檢驗結果顯示，T2DM組與非T2DM組的AUC比較，差異無統計學意義（Z=1.509，P=0.131）。FIB-4指數診斷正常組NAFLD的AUC為0.91（95%CI=0.76～1.00，P=0.029），超重組為0.65（95%CI=0.46～0.83，P=0.125），肥胖組為0.82（95%CI=0.70～0.94，Plt;0.001）；正常組的AUC高于超重組，差異有統計學意義（Z=2.037，P=0.042），肥胖組與正常組、超重組的AUC比較，差異無統計學意義（Z=0.876，P=0.381；Z=1.452，P=0.146）。結論 FIB-4指數評估NAFLD患者早期纖維化時，未受到T2DM的影響，但與BMI有一定關系。

【關鍵詞】 非酒精性脂肪性肝病；2型糖尿病；肥胖；纖維化4指數；肝纖維化

【中圖分類號】 R 575.5 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0234

The Effect of Type 2 Diabetes Mellitus and Obesity on FIB-4 Index Screening for Early Hepatic Fibrosis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease

ZHUO Lili，QU Huanjia，ZHANG Qiuling*

Department of Endocrinology，the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University，Hangzhou 310000，China

*Corresponding author：ZHANG Qiuling，Chief physician；E-mail：nfmkzql@163.com

【Abstract】 Background With the prevalence of obesity，the incidence of non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD） is increasing，the risk of liver fibrosis and liver cancer is also increasing. Screening for early fibrosis is of great significance. International guidelines recommend fibrosis-4（FIB-4） index as an indicator for screening hepatic fibrosis. However，it is unclear whether FIB-4 index screening is affected by type 2 diabetes and BMI in screening for early fibrosis. Objective To evaluate whether the effectiveness of FIB-4 index in primary care screening is affected by type 2 diabetes and BMI. Methods A total of 110 patients diagnosed with NAFLD by liver biopsy in the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University from 2013 to 2023 were selected as the study objects. They were divided into type 2 diabete（T2DM） group and non-T2DM group according to T2DM. According to BMI，they were divided into normal weight group，overweight group and obesity group. According to the liver biopsy results，they were divided into F0-F1 group and F2-F4 group. FIB-4 index was calculated and the differences among each group were compared. Spearson correlation was used to analyze the correlation between FIB-4 index and various indexes. The accuracy of FIB-4 index was evaluated via receiver operating characteristics（ROC） curves. The area under ROC curve（AUC）was calculated and Delong test was used to compare AUC differences between groups. Results The comparison results of FIB-4 index showed that the T2DM group was higher than non-T2DM group，and F0-F1 group was lower than F2-F4 group with statistical significance（Plt;0.05）. There was no significant difference in FIB-4 index among normal weight group，overweight group and obesity group（Pgt;0.05）. Correlation analysis showed that FIB-4 index was positively correlated with age，aspartate aminotransferase，fasting glucose and fibrosis（Plt;0.05），and negatively correlated with platelet count（Plt;0.05）. The AUC of FIB-4 index in the diagnosis of NAFLD was 0.77（95%CI=0.68-0.86，Plt;0.001） and the AUC of FIB-4 index in the diagnosis of NAFLD with T2DM was 0.85（95%CI=0.72-0.98，Plt;0.001）. The AUC of FIB-4 index in the diagnosis of NAFLD without T2DM was 0.71（95%CI=0.58-0.84，P=0.006）. Delong test results showed that there was no significant difference in AUC between the T2DM group and the non-T2DM group（Z=1.509，P=0.131）. The AUC of FIB-4 index in the diagnosis of NAFLD was 0.91（95%CI=0.76-1.00，P=0.029） in the normal group，0.65（95%CI=0.46-0.83，P=0.125）in the overweight group， and 0.82（95%CI=0.70-0.94，Plt;0.001） in the obese group. The AUC of the normal group was higher than that of the overweight group， and the difference was statistically significane（Z=2.037，P=0.042）. There was no significant difference in AUC between the obese group and the normal group or the overweight group（Z=0.876，P=0.381；Z=1.452，P=0.146）. Conclusion FIB-4 is not affected by T2DM in the assessment of early fibrosis in NAFLD patients，but has a certain relationship with BMI.

【Key words】 Nonalcoholic fatty liver disease；Type 2 diabetes mellitus；Obesity；Fibrosis-4 index；Hepatic fibrosis

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是引起慢性肝病的一個重要原因。流行病學研究顯示，大約20%的NAFLD患者會發展為非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），其中20%可能進一步發展為肝纖維化，甚至發展為肝細胞癌［1］。研究表明，NAFLD與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）有密切關系，T2DM中超過1/3合并NASH，大約1/6合并進展期纖維化［2］。NAFLD和糖尿病的共存增加了慢性并發癥的風險，如心血管疾病（cerebral vascular disease，CVD）、慢性腎臟疾病（chronic kidney diseae，CKD）、糖尿病微血管并發癥以及感覺運動和自主神經病變［3-6］。同時也會增加NAFLD進展為高級別纖維化和肝硬化的風險［7］。NAFLD早期診治，明確肝纖維化進展，對患者生命健康至關重要。

纖維化4（FIB-4）指數是2006年SERLING等［8］提出的一種無創性評估慢性肝病患者肝纖維化的方法。最新研究表明，T2DM或肥胖癥可能影響FIB-4指數［9］，但對其篩查早期肝纖維化準確性的影響尚不明確。本研究旨在分析FIB-4指數篩查NAFLD合并T2DM與肥胖患者早期肝纖維化的準確性，探究FIB-4的有效性是否受糖尿病、BMI的影響，為NAFLD肝纖維的早期篩查提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心回顧性研究，納入2013—2023年在杭州師范大學附屬醫院經過肝穿刺活檢診斷為NAFLD的110例患者為研究對象，NAFLD的診斷標準［10］：肝活檢顯示肝臟脂肪變性≥5%，且無過量飲酒史（男性飲酒折合乙醇量lt;30 g/d，女性lt;20 g/d）和其他可能導致脂肪肝的特定原因。

根據納入研究對象血糖水平將患者分為T2DM組（35例）與非T2DM組（75例），其中T2DM的定義：有口服降糖藥記錄或隨機血糖水平gt;200 mg/dL；或空腹血糖水平gt;126 mg/dL且糖化血紅蛋白≥6.6%。根據BMI分為正常組（19例，BMIlt;23 kg/m2）、超重組（37例，23 kg/m2≤BMI≤27.4 kg/m2）、肥胖組（54例，BMIgt;27.5 kg/m2）［11］。本研究方案經杭州師范大學附屬醫院倫理委員會批準［2022（E2）-HS-146］，研究對象均簽署知情同意書。

納入標準：（1）年齡≥18歲，性別與民族不限；（2）肝活檢確診為NAFLD，未服用保肝藥物；（3）同意并簽署知情同意書。排除標準：（1）1型糖尿病及特殊類型糖尿病；（2）過度飲酒（男性gt;210 g/周或女性gt;140 g/周）、其他慢性肝病引起的肝臟脂肪變性；（3）近期服用過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑、胰高血糖素樣肽1受體激動劑以及影響肝功能的藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 基本資料：收集研究對象的年齡、性別、身高、體重等資料，按以下公式計算BMI：BMI=體質量（kg）/身高（m）2。

1.2.2 實驗室檢查：所有受試者禁食12 h，清晨空腹采集血液標本，分離血清，檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、肌酐、空腹血糖、血小板計數（PLT），檢測試劑盒購自中生北控生物科技股份有限公司，所有指標按試劑盒說明書操作，采用日本日立7180型全自動生化分析儀測定。根據下述公式計算FIB-4指數［8］，FIB-4指數=（年齡×AST）/（PLT×ALT1/2），FIB-4指數lt;1.3時，可排除晚期纖維化［12］。

1.2.3 肝臟穿刺活檢：受試者在B超定位下進行肝穿刺活檢，采用16 G巴德一次性活檢針取1.0～2.0 cm的肝臟組織，于10％的福爾馬林溶液固定24 h后，后經脫水、石蠟包埋、切片，采用蘇木精-伊紅染色和Masson染色，根據染色結果評估病變程度；依據非酒精性脂肪變性-肝炎臨床研究網絡評分系統評估肝纖維化程度［13］，該系統由14項組織學指標構成，其中4項進行半定量計分，包括：脂肪變性（0～3分）、小葉內炎癥（0～3分）、肝細胞氣球樣變（0～2分）、纖維化（0～4分），其余9項以“有”或“無”表示。肝纖維化分期：1期為靜脈周區竇周纖維化（1a為輕度，1b為中度，1c僅門脈周圍纖維化）；2期為竇周纖維化合并門脈周圍纖維化；3期為橋接纖維化；4期為肝硬化。根據美國肝病研究學會指南［14］的危險分層，將患者分為F0-F1組和F2-F4組。

1.3 統計學分析

所有數據使用IBM SPSS Statistics 26、Graphpad Prism10進行統計分析。計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以（x-±s）表示，兩組間指標比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis檢驗，FIB-4指數與各指標之間的相關性分析采用 Spearman 秩相關性分析。繪制FIB-4指數評估肝纖維化的受試者工作特征（ROC）曲線，計算ROC曲線下面積（AUC），并采用Delong檢驗比較AUC組間差異。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較

110例患者中，男74例（67.3%），女36例（32.7%），平均年齡（44.5±12.5）歲。糖尿病組35例（31.8%），非糖尿病組75例（68.2%）；正常組19例（17.3%），超重組37例（33.6%），肥胖組54例（49.1%）。肝臟穿刺活檢結果顯示F0-F1組70例（63.6%），F2-F4組40例（36.4%）。

T2DM組空腹血糖和FIB-4指數及F2-F4組比例均高于非T2DM組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組性別、年齡、BMI、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、肌酐、PLT比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

正常組、肥胖組與超重組LDL-C比較，差異具有統計學意義（Plt;0.05）。三組年齡、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C、肌酐、PLT、空腹血糖、FIB-4指數比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

F0-F1組與F2-F4組性別、年齡、AST、GGT、PLT、空腹血糖及FIB-4指數比較，差異均有統計學意義（Plt;0.05）。兩組ALT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、肌酐比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表3。

2.2 FIB-4指數與觀察指標相關性分析

相關性分析結果顯示，FIB-4指數與年齡、AST、GGT、空腹血糖和纖維化分期呈正相關（Plt;0.05），與PLT呈負相關（Plt;0.05），見表4。

2.3 FIB-4指數診斷性能分析

FIB-4指數診斷NAFLD的AUC為0.77（95%CI=0.68～0.86），靈敏度為71.4%，特異度為65.0%，陽性似然比為2.04，陰性似然比為0.44；診斷NAFLD合并T2DM的AUC為0.85（95%CI=0.72～0.98），靈敏度為95.0%，特異度為73.3%，陽性似然比為2.44，陰性似然比為0.38；診斷NAFLD非合并T2DM的AUC為0.71（95%CI=0.58～0.84），靈敏度為60.0%，特異度為74.5%，陽性似然比為1.77，陰性似然比為0.48。Delong檢驗結果顯示，T2DM組與非T2DM組的AUC比較，差異無統計學意義（Z=1.509，P=0.131），見表5、圖1。

FIB-4指數診斷正常組NAFLD的AUC值為0.91（95%CI=0.76～1.00），靈敏度為75.0%，特異度為66.7%，陽性似然比為2.25，陰性似然比為0.38；超重組為0.65（95%CI=0.46～0.83），靈敏度為59.1%，特異度為46.7%，陽性似然比為1.11，陰性似然比為0.88；肥胖組為0.82（95%CI=0.70～0.94），靈敏度為78.1%，特異度為77.3%，陽性似然比為3.44，陰性似然比為0.28。Delong檢驗結果顯示，正常組的AUC高于超重組，差異有統計學意義（Z=2.037，P=0.042）；肥胖組與正常組、超重組的AUC比較，差異無統計學意義（Z=0.876，P=0.381；Z=1.452，P=0.146），見表5、圖2。

3 討論

近年來NAFLD的發病率逐年增高，合并T2DM后，更加速了肝纖維化的進展。瑞典一項10 568例NAFLD成人隊列研究顯示，NAFLD的總死亡風險隨著組織學嚴重程度呈劑量依賴性增加，與一般人群相比，單純性脂肪變性患者20年絕對超額死亡風險高10.7%，無纖維化NASH患者高18.5%，非肝硬化纖維化患者高25.6%，肝硬化患者高49.4%［15］，因此明確早期有無肝纖維化，對NAFLD患者至關重要。

肝活檢仍是診斷NAFLD以及肝纖維化的金標準［16］。但活檢作為一種侵入性檢查，有并發癥風險，不適合在大規模人群中篩查使用，目前多用血液生物化學、影像學等指標評估肝纖維化程度［17-18］。評估方式主要包括：NAFLD纖維化評分（nonalcoholic fatty liver disease fibrosis score，NFS）、FIB-4指數、增強型肝纖維化（enhanced liver fibrosis，ELF）和肝臟瞬時彈性成像（fibroscan）、磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）等，以上檢測方法均有其有效性和局限性［19］。FIB-4指數因其較高的陰性預測值和適宜的敏感性，普遍用于肝纖維化的預測。對于NAFLD，2級以下或3～4級以上的肝纖維化臨界值分別為FIB-4指數lt;1.3和FIB-4指數gt;2.67［20］。2022年由美國肝病研究協會聯合主辦的美國臨床內分泌學會初級保健和內分泌臨床環境中NAFLD診斷和管理臨床實踐指南指出，當FIB-4指數lt;1.3或肝活檢纖維化分級為F0-F1時屬于肝纖維化低風險，當FIB-4指數gt;2.67或肝活檢纖維化分級為F2-F4時屬于高風險肝纖維化，若合并T2DM或更高BMI時，肝硬化的風險進一步增加［14，21］。但近期研究結果表明，T2DM或肥胖癥可能影響FIB-4指數的預測性能［9］。

本研究基線數據分析表明，在NAFLD患者中，T2DM組FIB-4指數明顯升高，肝纖維化程度也更高，與既往研究一致［7］，表明T2DM可增加NAFLD肝纖維化的風險。兩組性別、年齡、BMI、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、肌酐、PLT比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。F0-F1組與F2-F4組相比，年齡、AST、PLT、FIB-4指數存在差異（Plt;0.05），這與纖維化的進展有關，也與FIB-4指數的計算結果一致。F0-F1組空腹血糖與F2-F4組相比明顯較低，與上述T2DM可增加NAFLD肝纖維化的風險一致。F0-F1組的GGT與F2-F4組比較同樣明顯降低，可能與脂肪肝患者的肝細胞內脂肪積累增多，導致肝細胞損傷和炎癥反應，繼而使肝細胞膜的完整性受到破壞，GGT從細胞中釋放有關。利用FIB-4指數篩查早期纖維化，截斷值取1.3時，發現FIB-4指數的AUC在T2DM組與非T2DM組之間無差異，表明FIB-4在篩查早期纖維化方面不受T2DM的影響。但一項在肝活檢證實的NAFLD患者的研究中發現，FIB-4指數評估進展期纖維化（F3-F4），即截斷值取2.67時的準確性下降，合并糖尿病組與非糖尿病組相比存在差異［22］。本研究受樣本量的限制，肝纖維化F3-F4的患者僅為18例，FIB-4指數gt;2.67的僅8例，組間相差較大，故無法評估。

根據患者BMI進行分組，肥胖組LDL-C高于正常組與超重組，差異有統計學意義（Plt;0.05），而三組年齡、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C、肌酐、PLT、空腹血糖、FIB-4指數比較，差異均無統計學意義（Pgt;0.05），兩兩比較發現FIB-4指數的AUC在正常組與超重組之間存在差異（P=0.042），但與肥胖組差異無統計學意義。相關性分析結果顯示，FIB-4指數與年齡、AST、空腹血糖、肝纖維化分期呈正相關（Plt;0.05），與PLT呈負相關（Plt;0.05），這與FIB-4指數的計算方法有關。研究表明FIB-4指數受多種因素的影響，包括年齡、AST、ALT、PLT等，JESRI等［23］報道，PLT計數在肥胖、胰島素抵抗和缺乏運動的情況下會增加，這與幾種炎癥標志物的高水平相關，包括白介素6。但在本研究中，三組基線之間年齡、AST、ALT、PLT均無明顯差異。KIM等［24］研究發現不同的BMI組FIB-4指數預測NAFLD的AUC不同，使用FIB-4指數篩查超重的NAFLD人群早期肝纖維化準確性會受到一定影響。

本研究存在一定的局限性，肝活檢各階段纖維化數量差距較大，以早期纖維化為主，同時正常組例數較少，后續需繼續擴大樣本量，研究FIB-4指數篩查晚期肝纖維是否受糖尿病及體重、BMI的影響。此外，受試者中糖尿病患者部分為新發患者，部分口服降糖藥物治療，對于血糖控制情況，入組時未嚴格要求，FIB-4指數相關性研究雖未發現受空腹血糖影響，但后續可進一步分析是否受糖尿病病程、糖化血紅蛋白等因素影響。

綜上所述，使用FIB-4指數篩查NAFLD早期纖維化時準確性不受T2DM影響，但與BMI有關，對于超重合并NAFLD的患者，使用FIB-4指數篩查早期肝纖維化時需注意其準確性，必要時需聯合其他的檢測指標。

作者貢獻：卓莉莉負責研究的構思與設計，研究的實施，撰寫論文；卓莉莉、瞿歡佳進行數據的收集與整理，統計學處理及圖、表的繪制；張秋玲負責文章的質量控制與審查，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2024-05-27；修回日期：2024-07-03）

（本文編輯：李衛霞）