惡性間皮瘤患者一線化療后轉換吉西他濱維持治療的成本-效用分析

關鍵詞惡性間皮瘤；維持治療；吉西他濱；成本-效用分析；藥物經濟學；最佳支持治療

惡性間皮瘤是一種罕見的腫瘤，起源于胸膜或其他部位的間皮細胞，其中最常起源于胸膜，隨后為腹膜（7%～20%）、心包和睪丸鞘膜[1―2]。該病的預后極差，5年生存率＜10%[3―4]。由于其潛伏期長，多數患者確診時已是晚期，失去了根治手術切除的最佳機會。培美曲塞聯合鉑類藥物的二聯化療方案是首個被美國FDA批準用于惡性胸膜間皮瘤的一線治療方案，但其客觀緩解率較低（41.3%），患者中位總生存期（overallsurvival，OS）僅為12.1個月，且約60%的患者在治療后6個月內發生了疾病進展（progressivedisease，PD）[5]。有研究發現，貝伐珠單抗加培美曲塞聯合順鉑的化療方案可以延長新診斷的惡性間皮瘤患者的OS，但僅能提供額外約2.7個月的生存獲益，且還會增加高血壓、蛋白尿等不良反應的發生風險，限制了其臨床適用性[6]。

吉西他濱是一種核苷類似物，可通過抑制DNA的合成和修復發揮抗腫瘤作用。在惡性間皮瘤的治療中，該藥主要用于二線治療或聯合化療方案治療。一項隨機、開放標簽的Ⅱ期臨床試驗（NVALT19試驗）深入探討了在一線化療方案完成后，轉換吉西他濱進行維持治療對于惡性間皮瘤患者的療效及安全性[7]。該研究證實了吉西他濱在惡性間皮瘤治療中的積極療效[一線化療后轉換吉西他濱維持治療患者的中位無進展生存期（progressionfreesurvival，PFS）可達到6.2個月]，但相關經濟性研究尚未見發表。

目前，癌癥治療費用已成為全球患者和衛生服務機構沉重的經濟負擔。基于上述原因，本研究從中國衛生體系的角度出發，評估不可切除的惡性間皮瘤經一線化療后，轉換吉西他濱維持治療方案的經濟性，并與一線化療后采用最佳支持治療的方案進行對比，以期為臨床惡性間皮瘤的治療選擇提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 目標人群與干預措施

本研究的目標人群源于NVALT19試驗（注冊號NTR4132/NL3847）[7]。該研究的納入標準為：（1）年齡≥18歲，經組織學或細胞學確診為不可切除的惡性間皮瘤；（2）WHO體能狀態評分為0～2分；（3）入組前21～42d內完成至少4個周期的鉑類藥物（順鉑或卡鉑）聯合培美曲塞的一線化療，且化療后通過影像學和臨床評估未發生PD；（4）根據胸膜間皮瘤改良實體瘤療效評價標準[8]，存在可測量或可評估的病灶；（5）器官功能正常（血紅蛋白≥6.2mmol/L，血小板≥100×109L－1，中性粒細胞≥1.5×109L－1；肝、腎功能符合特定閾值）。排除標準為：（1）感染未控制（即抗生素治療＞7d仍存在感染相關實驗室指標異常，或影像學/微生物學證據顯示感染進展）者；（2）存在嚴重心臟功能障礙或有中樞神經系統轉移癥狀者；（3）入組前2周內接受過放療者；（4）存在不穩定性消化性潰瘍、糖尿病或其他嚴重致殘性疾病者；（5）正在接受其他試驗性藥物治療者。

該試驗共納入130例患者，通過ALEA17.1在線隨機化系統，按1∶1隨機分成吉西他濱維持治療組（以下簡稱“吉西他濱組”）和僅接受最佳支持治療組（以下簡稱“支持治療組”）。吉西他濱組患者在一線化療后靜脈注射吉西他濱作為維持治療方案（1250mg/m2，第1、8天用藥，每21d為1個治療周期），支持治療組患者在一線化療后僅接受最佳支持治療（包括疼痛管理、胸腔積液處理等），直至PD、出現不可接受的毒性反應或因其他原因退出試驗為止。

1.2 模型構建

本研究構建了包含PFS、PD和死亡三狀態的分區生存模型，以此評估一線化療后無PD的惡性間皮瘤患者轉換吉西他濱維持治療的經濟性（圖1）。設置模型循環周期為21d，與給藥周期一致。假設模型初始時所有患者都處于PFS狀態，患者可以保持PFS狀態或進入其他狀態且不能返回。OS或PFS狀態下的患者比例分別通過OS或PFS曲線獲得；PD狀態下的患者比例為OS狀態下的患者比例減去PFS狀態下的患者比例；死亡狀態下的患者比例為1減去OS狀態下的患者比例。雖然大部分惡性間皮瘤患者的5年生存率低于10%[3―4]，但為了保持與臨床研究的一致性，本研究設定該模型的模擬時限為10年。該模型的主要輸出參數包括總成本、質量調整生命年（quality-adjustedlifeyear，QALY）、增量成本和增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）。根據《中國藥物經濟學評價指南2020》[9]的建議，本研究對成本和效用值均采用每年5%的貼現率；并以2023年中國人均國內生產總值（grossdomesticproduct，GDP）89359元的3倍作為意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值，即268077元/QALY[10]。

1.3 生存分析

本研究通過GetDataGraphDigitizer軟件從NVALT19試驗中提取Kaplan-Meier生存曲線進行參數分布擬合（包括Exponential、Gamma、Gen-gamma、Gompertz、Weibull、Log-logistic和Log-normal分布），根據赤池信息準則（Akaikeinformationcriterion，AIC）和貝葉斯信息準則（Bayesianinformationcriterion，BIC）并結合視覺檢查，判斷最佳擬合結果。本研究選取Log-normal分布用于吉西他濱組的PFS和OS曲線擬合，Gen-gamma分布用于支持治療組的PFS曲線擬合，Log-normal分布用于支持治療組的OS曲線擬合。具體結果見表1、圖2。

1.4 成本參數

本研究從我國衛生體系的角度出發，故僅關注直接醫療成本，包括藥品成本、支持治療成本、二線（PD期）治療成本、檢查檢驗費、住院費、輸注費、臨終關懷成本和不良事件（adverseevents，AEs）處理成本。其中，藥物（吉西他濱）成本來自藥智網（https：//db.yaozh.com/）。為了確定化療的劑量和費用，本研究假設患者平均身高為165cm、平均體重為65kg，可得平均體表面積為1.72m2[11]，從而根據體表面積計算每周期的用藥劑量和藥品費用。本研究的部分醫療成本源于浙江省醫療服務價格項目表[12]，健康效用值、支持治療成本、二線（PD期）治療成本和臨終關懷成本均源于已發表的文獻[13―15]。根據《中國藥物經濟學評價指南2020》[9]，本研究僅考慮3～4級且發生率≥5%的AEs，包括中性粒細胞減少、疼痛、感染、惡心、嘔吐、厭食或消化不良以及心血管疾病等[16]。所有費用均根據2023年人民幣與美元的平均匯率（1美元兌換7.0467元人民幣）進行折算[10]。相關數據見表2。

1.5 敏感性分析

本研究采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析來評估基礎分析結果的穩健性。單因素敏感性分析中，健康效用值參數采用95%置信區間，其他參數采用基礎值±20%作為模型參數的上下限范圍[17]，其結果通過旋風圖呈現。采用二階蒙特卡羅模擬開展概率敏感性分析，每次迭代時，所有輸入變量依據其相應的分布同時變化，并從Log-normal（成本）或Beta（概率、效用、貼現率）分布中隨機取樣，共進行1000次迭代，其結果以成本-效果平面散點圖和成本-效果可接受曲線呈現。

2 結果

2.1 基礎分析結果

吉西他濱組和支持治療組方案的總成本分別為2021480.50元和2015133.30元，并分別獲得了0.80和0.68QALYs。與支持治療組相比，吉西他濱組的ICER約為54860.50元/QALY，遠小于本研究設定的WTP閾值（268077元/QALY），這說明惡性間皮瘤患者在一線化療后轉換吉西他濱維持治療的方案較最佳支持治療的方案更具有經濟性?；A分析結果見表3。

2.2 單因素敏感性分析結果

由單因素敏感性分析的旋風圖（圖3）可知，臨終關懷成本和吉西他濱組AEs處理成本是對ICER影響最大的因素。采用臨終關懷成本下限（11496.80元）時，吉西他濱組方案相對于支持治療組方案的ICER為113899.80元/QALY；而采用吉西他濱組AEs處理成本上限（1877.20元）時，ICER為87426.80元/QALY，均小于本研究設定的WTP閾值（268077元/QALY），不會使基礎分析結果發生翻轉。其余參數也顯示對ICER的影響程度較低，無論在基礎值±20%內如何變化，均不會導致ICER超過本研究的WTP閾值。單因素敏感性分析結果證明了基礎分析結果的穩健性。

2.3 概率敏感性分析結果

概率敏感性分析的成本-效果平面散點圖（圖4）顯示，通過1000次蒙特卡羅模擬，99.2%的散點在本研究WTP閾值線的下方，表明惡性間皮瘤患者在一線化療后轉換吉西他濱維持治療方案較最佳支持治療方案具有經濟性的概率超過99%。由成本-效果可接受曲線（圖5）可知，當WTP閾值約為44000元/QALY時，吉西他濱組方案與支持治療組方案具有相同的經濟性概率；當WTP閾值大于270000元/QALY時，吉西他濱組方案具有經濟性的概率為100%。概率敏感性分析結果進一步證明了基礎分析結果的穩健性。

3 討論

惡性間皮瘤是一種難以治療的癌癥類型，其預后極差且缺乏有效治療方案。Vogelzang等[5]在2003年實施的一項具有里程碑意義的研究奠定了培美曲塞聯合鉑類藥物二聯化療（首個被美國FDA批準的一線治療方案）用于惡性間皮瘤的一線治療地位。除此之外，NVALT19試驗是第2項提供惡性間皮瘤新治療策略的陽性隨機研究，該研究結果表明，在一線化療結束后轉換吉西他濱維持治療的患者，其PFS顯著長于僅接受最佳支持治療的患者，但該研究未提及該方案的經濟性。

本研究從中國衛生體系的角度出發，通過分區生存模型評估不可切除的惡性間皮瘤患者在一線化療后轉換吉西他濱維持治療方案相對于最佳支持治療方案的經濟性。根據基礎分析結果及單因素敏感性分析結果可知，轉換吉西他濱維持治療方案相對于最佳支持治療方案的ICER為54860.50元/QALY，遠小于以3倍2023年我國人均GDP作為的WTP閾值（268077元/QALY），且臨終關懷成本對ICER結果的影響最為顯著。通常情況下，臨終患者常伴有疼痛、呼吸困難、惡病質等多種復雜癥狀，除了需要高強度的醫療護理和特殊設備支持以外，還需要持續使用鎮痛、營養、抗焦慮等高成本藥物，從而導致了臨終關懷的高昂成本。另外，吉西他濱治療后導致的3～4級AEs發生率也不容忽視，這導致了吉西他濱組AEs處理成本成為單因素敏感性分析中影響程度排第2名的變量。這可能與該藥本身的骨髓抑制和免疫抑制特性，以及藥物的累積毒性有關。由于吉西他濱組患者在治療期間未出現新的安全性問題[7]，故可通過劑量調整進行管理，以使患者得到更大的獲益。

本研究中的部分醫療成本取自浙江省醫療服務價格項目表，筆者經查詢并比較了浙江省與北京、廣東、江蘇、四川、湖北等省份政府公開的2023年醫療服務項目費用，發現浙江省的醫療服務價格處于各省份的中位或較低水平，這也在一定程度上促成了惡性間皮瘤患者在一線化療后轉換吉西他濱維持治療方案的高經濟性。但從單因素敏感性分析的旋風圖可以看到，上述醫療成本參數對模型ICER的影響均較為輕微。隨著近年來我國醫療服務價格改革的不斷深化，國家醫療保障局陸續出臺了多項醫療服務價格項目的立項指南，逐步統一規范了醫療服務價格項目。因此，本研究結果對于我國其他省份同樣具有參考價值。

本研究也存在一定的局限性。首先，本研究基于NVALT19試驗結果，但該試驗沒有設計安慰劑對照，也沒有評估患者生活質量，可能因患者或醫生知曉分組情況而影響治療決策，試驗人群可能無法完全代表實際臨床中的患者。其次，健康狀態效用值是從已發表的文獻中獲得的，可能會對本研究結果的準確性造成一定的影響。第三，本研究假設兩組患者在PD后繼續接受原治療方案，然而實際臨床中的一線化療藥物和維持治療藥物以及最佳支持治療方案均可能因患者自身差異而有所不同。第四，NVALT19試驗未提供足夠詳細的患者特征或生存結果信息，無法完全準確地描述個體患者的PD情況，這可能會影響對總生存獲益的全面評估。盡管存在上述的局限性，本研究仍較為準確地模擬了惡性間皮瘤的PD趨勢，且合理地估計了患者的實際疾病費用和生活質量，可幫助臨床醫生在治療該病時合理決策，并為國家相關醫療政策的制定提供一定的參考。

綜上所述，從中國衛生體系的角度出發，不可切除的惡性間皮瘤在一線化療后轉換吉西他濱維持治療的方案具有經濟性。