直腸給藥制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展

關(guān)鍵詞直腸給藥；潰瘍性結(jié)腸炎；藥物制劑；作用機(jī)制；栓劑；灌腸劑；凝膠劑

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerativecolitis，UC）是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，病變呈連續(xù)性，可彌漫至直腸和結(jié)腸，是國際消化系統(tǒng)疑難病之一[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，UC的發(fā)病機(jī)制包括環(huán)境、遺傳、免疫等。治療UC的途徑主要包括口服給藥（如美沙拉嗪腸溶片、潑尼松龍片、硫唑嘌呤片）、注射給藥（如英夫利昔單抗注射劑等）及直腸給藥（如柳氮磺吡啶灌腸劑、氫化可的松灌腸劑和中藥保留灌腸等）。其中，直腸給藥具有顯著優(yōu)勢(shì)：經(jīng)肛門給藥后，超過半數(shù)的藥物被腸黏膜吸收，避免了肝臟首過效應(yīng)，降低了肝毒性并提高了生物利用度；同時(shí)，該途徑還可增大藥物接觸面積，保證其起效迅速[2]。本文綜述了近年來治療UC的直腸給藥制劑的劑型、藥理作用機(jī)制及臨床應(yīng)用情況，旨在為UC的直腸給藥治療提供思路與借鑒。

1 直腸給藥概述

1.1 直腸給藥的發(fā)展歷史

直腸黏膜結(jié)構(gòu)與小腸黏膜相似，但直腸中的環(huán)境相對(duì)恒定且酶活性較低，有利于重復(fù)吸收[3]。直腸給藥后，藥物經(jīng)直腸黏膜吸收進(jìn)入大循環(huán)，經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散后，在較短時(shí)間內(nèi)達(dá)到有效血藥濃度，從而發(fā)揮治療作用[4]。東漢張仲景首創(chuàng)肛門栓治療便秘[5]；唐代孫思邈開發(fā)了保留灌腸技術(shù)用于治療疳癥[2]；1763年，法國藥劑師Lemery撰寫的《通用藥典》中首次出現(xiàn)了“suppositorium”一詞，意為栓劑；20世紀(jì)后期，栓劑在歐洲的接受度較高，一些兒童用栓劑陸續(xù)上市，用于麻醉、解熱鎮(zhèn)痛等[6]。隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，直腸給藥的劑型和應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，如康婦消炎栓可用于治療部分婦科常見病，中藥復(fù)方保留灌腸可治療尿毒癥、腸炎等。

1.2 直腸給藥的特點(diǎn)

直腸給藥是口服等非腸道藥物治療方式的有效替代方法，藥物通過跨細(xì)胞（親脂性藥物穿透細(xì)胞膜）和旁細(xì)胞（親水性小分子經(jīng)過細(xì)胞間隙）途徑吸收，兼具局部與全身治療優(yōu)勢(shì)[7]。基于上述吸收特性，直腸給藥展現(xiàn)出獨(dú)特的治療價(jià)值——其可直接、迅速、準(zhǔn)確地作用于結(jié)/直腸病灶，并能避免口服給藥時(shí)胃腸道環(huán)境對(duì)藥物的影響及首過效應(yīng)。例如，凝膠灌腸劑能短時(shí)間到達(dá)結(jié)腸潰瘍面，實(shí)現(xiàn)靶向治療；栓劑進(jìn)入直腸后可通過腸黏膜直接吸收，避免藥物被肝臟吸收和代謝，從而提高藥物的生物利用度。此外，直腸給藥不需要吞咽，提高了老人和小孩的用藥依從性及安全性。然而，直腸給藥也存在局限性，如大分子藥物吸收性差、栓劑難達(dá)高位結(jié)腸部位、灌腸劑滯留性差等[4]。

2 治療UC的直腸給藥制劑劑型

2.1 栓劑

栓劑是直腸給藥應(yīng)用最為廣泛的一種劑型，在婦科疾病及腸腔疾病（如UC）中的應(yīng)用較多[8]。隨著新材料的出現(xiàn)，栓劑的種類不斷豐富，相較于傳統(tǒng)栓劑，新型栓劑（如中空栓、微囊栓等）具有生物利用度高、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。栓劑根據(jù)藥物性質(zhì)不同，可選用水溶性或油溶性基質(zhì)，其中水溶性基質(zhì)以聚乙二醇類和甘油明膠類應(yīng)用較多。羅俊永[9]研制了適用于結(jié)腸遠(yuǎn)端及直腸部位的低分子肝素直腸栓劑，以聚乙二醇6000和聚乙二醇400（7∶3，m/m）作水溶性基質(zhì)，使水溶性藥物低分子肝素緩慢釋放以發(fā)揮局部抗炎作用，從而治療UC。張健美等[10]以半合成脂肪酸甘油酯為基質(zhì)制備馬勃栓劑，其在腸道內(nèi)直達(dá)潰瘍病灶，并可由結(jié)腸吸收至血液發(fā)揮全身作用。宋晉峰[11]制備了含二硫鍵的中空介孔二氧化硅作為藥物緩釋載體，使其負(fù)載5-氨基水楊酸類藥物，并在其表面修飾聚多巴胺和殼聚糖，使該納米粒在具有較好生物黏附性的同時(shí)，具備pH和氧化還原雙重響應(yīng)能力，最終以混合脂肪酸甘油酯為基質(zhì)制成雙重響應(yīng)栓劑型納米遞藥系統(tǒng)。該遞藥系統(tǒng)在UC患者結(jié)腸部位的低pH、低氧化還原電位環(huán)境中具有較強(qiáng)的黏膜黏附性，能使藥物在病灶部位特異性聚集，從而實(shí)現(xiàn)藥物在結(jié)腸部位的滯留和緩釋。

2.2 灌腸劑

灌腸劑是指由肛門注入直腸的溶液或混懸液，也是治療UC的重要直腸給藥劑型之一。使用灌腸劑進(jìn)行保留灌腸治療能盡可能地使藥物在腸道內(nèi)保留，以起到稀釋腸內(nèi)毒素、軟化糞便、清理腸道、減輕炎癥等作用[12]。臨床上治療UC的灌腸劑多為中藥復(fù)方，常采用煎煮法制備，如連芍灌腸劑（含黃連、白芍、防風(fēng)、甘草等）[13]、白頭翁湯（含白頭翁、生甘草、白芍等）[14]、青柏潰結(jié)湯（含大青葉、黃柏、炒薏苡仁等）[15]等。Wu等[16]開發(fā)了一種用于治療UC的新型水凝膠灌腸劑，以1%的透明質(zhì)酸（hyaluronicacid，HA）水溶液與含5mg/mL美沙拉嗪（mesalazine，Me）、30mg/mL羥基苯并三唑的二甲基亞砜溶液混合，在室溫下反應(yīng)過夜，合成HA-Me化合物，然后將該化合物（質(zhì)量分?jǐn)?shù)6.5%）與甲基纖維素（methylcellulose，MC）（質(zhì)量分?jǐn)?shù)4.5%）、NaCl溶液（質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%）混合，即得MC/HA-Me水凝膠灌腸劑。該灌腸劑攜帶負(fù)電荷，經(jīng)電荷吸引到達(dá)帶正電荷的腸黏膜受損部位，從而達(dá)到在患處直接釋放藥物的目的。

2.3 凝膠劑

凝膠劑是一種常用于治療UC的直腸給藥劑型，其獨(dú)特的物理結(jié)構(gòu)特性能夠使藥物緩慢釋放，從而延長藥效。然而，傳統(tǒng)的直腸給藥凝膠劑黏度過高，導(dǎo)致給藥困難，為了解決這一問題，通過直腸給藥治療UC的溫敏凝膠劑成為關(guān)注熱點(diǎn)。這種凝膠劑在室溫下呈液態(tài)，便于給藥；進(jìn)入體內(nèi)后，由于體溫的作用，能迅速轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)，緊密黏附在腸道炎癥部位，從而實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)釋放。通過選用適宜的原料藥、凝膠基質(zhì)與制備技術(shù)，溫敏凝膠劑不僅能達(dá)到緩釋長效的效果，還能有效改善腸黏膜損傷，促進(jìn)炎癥因子恢復(fù)平衡[4]。楊東亮等[17]選用布地奈德作為原料藥，以20%泊洛沙姆407、4%泊洛沙姆188和0.4%羥丙基甲基纖維素為凝膠基質(zhì)，采用冷溶法制備布地奈德脂質(zhì)體溫敏凝膠，結(jié)果顯示該藥物可在腸道潰瘍面吸附滯留并對(duì)UC起治療作用。唐杰[18]以4%胍基殼聚糖和6%五水β-甘油磷酸鈉為基質(zhì)制備負(fù)載鹽酸小檗堿-海藻酸鈣微球的直腸給藥溫敏凝膠用于UC治療，其中海藻酸鈣微球本身可促進(jìn)藥物在結(jié)腸部位快速釋放，但經(jīng)溫敏凝膠包載后，形成了結(jié)腸靶向控釋體系，可使藥物釋放速率顯著減緩。

3 治療UC的直腸給藥制劑的藥理作用機(jī)制

目前，UC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但業(yè)界普遍認(rèn)為與腸道黏膜受損、腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)失衡、腸道免疫異常有關(guān)[19]。臨床上治療UC的直腸給藥制劑，其作用機(jī)制主要為抑制炎癥細(xì)胞浸潤、調(diào)節(jié)腸道微生物穩(wěn)態(tài)、增加緊密連接蛋白表達(dá)等。

3.1 抑制炎癥細(xì)胞浸潤

腸道被認(rèn)為是人體內(nèi)最大的免疫器官，腸黏膜淋巴組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生促炎因子[如白細(xì)胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-17等]和抑炎因子（如IL-2、IL-10等），從而調(diào)控腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，又稱Akt）/核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）通路是參與炎癥反應(yīng)及細(xì)胞增殖、分化、死亡的一條重要信號(hào)通路，對(duì)UC影響較大。劉興隆等[20]基于PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路對(duì)人參敗毒散、榆瑞灌腸液內(nèi)外合用干預(yù)UC大鼠的作用機(jī)制進(jìn)行研究，結(jié)果表明，其機(jī)制可能為通過抑制該通路激活，調(diào)節(jié)該通路相關(guān)的基因和蛋白表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)抗炎、抗凋亡的作用，且內(nèi)用、外用及內(nèi)外合用的機(jī)制間存在部分差異，需進(jìn)一步深入挖掘。郭子霞等[21]采用馬勃大黃栓對(duì)UC模型小鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明，馬勃大黃栓組小鼠相較于馬勃栓組、大黃栓組，其血清中IL-1β、IL-6水平，結(jié)腸中腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、Toll樣受體4（Toll-likereceptors4，TLR4）、髓樣分化因子88（myeloiddifferentiationfactor88，MyD88）、NF-κB的表達(dá)水平均降低，推斷出其抗炎作用機(jī)制可能與抑制TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。

3.2 調(diào)節(jié)腸道微生物穩(wěn)態(tài)

隨著研究的不斷深入，UC與腸道微生物群顯現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。大量研究表明，腸道菌群與腸黏膜屏障的功能、腸道蠕動(dòng)性等有關(guān)[22]。傳統(tǒng)中藥復(fù)方在恢復(fù)腸道微生物群豐富度和多樣性方面作用顯著，如采用白頭翁湯保留灌腸干預(yù)UC大鼠，相較于干預(yù)前，干預(yù)后大鼠腸道微生物群中普氏菌屬、乳桿菌屬等益生菌的豐度均回調(diào)[23]；潰結(jié)灌腸液Ⅱ?qū)C小鼠的干預(yù)作用顯著，其可能是通過增加約氏乳桿菌、羅伊氏乳桿菌、阿克曼氏菌等益生菌的豐度，減少大腸桿菌、潰瘍梭桿菌等致病菌的豐度來減輕腸道炎癥反應(yīng)[24]。由于中藥成分復(fù)雜、作用靶點(diǎn)較多，后續(xù)可運(yùn)用高分辨質(zhì)譜技術(shù)、組學(xué)技術(shù)、菌群測(cè)序等新技術(shù)開展進(jìn)一步研究。

3.3 增加緊密連接蛋白表達(dá)

緊密連接是相鄰細(xì)胞膜共同構(gòu)成的一個(gè)液體無法穿透的屏障，由緊密連接蛋白（主要包括occludin、claudin等）顆粒形成的分支狀封閉索網(wǎng)絡(luò)組成。劉峰[25]采用腸寧方灌腸干預(yù)UC大鼠，利用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)檢測(cè)大鼠結(jié)腸中occludin、ZO-1、claudin-2的基因表達(dá)量。結(jié)果表明，經(jīng)腸寧方灌腸干預(yù)后，UC大鼠結(jié)腸中occludin及ZO-1的基因表達(dá)量均較未干預(yù)的UC大鼠顯著升高，而claudin-2基因表達(dá)量較未干預(yù)的UC大鼠顯著降低，提示腸寧方灌腸治療UC可能與降低結(jié)腸黏膜緊密連接蛋白claudin-2的基因表達(dá)水平，升高結(jié)腸黏膜緊密連接蛋白o(hù)ccludin、ZO-1的基因表達(dá)水平有關(guān)。另有研究表明，芪附理中灌腸方可顯著減輕UC大鼠腸黏膜的炎癥，其通過調(diào)節(jié)claudin-1、claudin-2、ZO-1和Factin蛋白的表達(dá)來恢復(fù)緊密連接的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定性，從而改善大鼠腸黏膜的炎癥表現(xiàn)，促進(jìn)疾病康復(fù)[26]。

4 直腸給藥制劑在UC中的臨床應(yīng)用

直腸給藥劑型的多樣性為臨床治療UC提供了廣泛選擇，其中栓劑是直腸給藥應(yīng)用得最為廣泛的一種劑型，其次是灌腸劑。

4.1 栓劑的臨床應(yīng)用

蔡楚泉[27]將70例左半U(xiǎn)C患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組患者采用美沙拉嗪腸溶片1.0g/次，3次/d，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用美沙拉嗪栓劑行塞肛治療，0.5g/次，2次/d；兩組均持續(xù)用藥1個(gè)月。該研究結(jié)果表明，觀察組患者的臨床總有效率（97.14%vs.80.00%）和腸黏膜緩解率（20.00%vs.2.86%）均高于對(duì)照組。王茵[28]將64例UC患者隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，依據(jù)UC程度（輕或中度），給予觀察組患者圣瑜栓（主要由苦參、地榆等6味中藥組成）1～2枚/次，給予對(duì)照組患者美沙拉嗪栓1～2枚/次，均為2次/d，兩組均持續(xù)用藥8周。該研究結(jié)果表明，觀察組患者綜合療效的總有效率（93.75%vs.96.77%）和中醫(yī)證候療效的總有效率（90.63%vs.87.10%）與對(duì)照組相當(dāng)。李會(huì)敏等[29]將86例UC患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組患者使用美沙拉嗪栓劑納肛聯(lián)合康復(fù)新液保留灌腸治療，對(duì)照組患者接受凝血酶保留灌腸治療，結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率（88.37%）高于對(duì)照組（69.77%）。

4.2 灌腸劑的臨床應(yīng)用

白明正[30]采用黃桂灌腸劑灌腸聯(lián)合美沙拉嗪口服治療激素抵抗型UC患者，結(jié)果表明，其總有效率為97.78%、激素撤退率為95.56%，均明顯高于單用美沙拉嗪的患者（總有效率為86.67%、激素撤退率為82.22%）。洪子夫等[31]將40例UC患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組患者采用美沙拉嗪口服治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上輔以連芍灌腸劑灌腸，結(jié)果表明，觀察組患者的臨床有效率（94.7%）高于對(duì)照組（75.0%）。楊紹樺[32]按照隨機(jī)數(shù)字表法將UC患者分為對(duì)照組和觀察組（各53例），對(duì)照組患者口服美沙拉嗪腸溶片1g/次，4次/d+地塞米松磷酸鈉注射液保留灌腸；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合磷酸鋁凝膠保留灌腸；兩組保留灌腸均為15～30min/次，2次/d，持續(xù)2周。該研究結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率為92.45%，高于對(duì)照組的66.04%。

5 結(jié)語與展望

近年來，直腸給藥制劑在UC治療中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯。本研究發(fā)現(xiàn)，直腸給藥制劑治療UC的研究主要集中在中藥復(fù)方灌腸劑和栓劑方面，其中中藥聯(lián)合傳統(tǒng)UC治療藥物如美沙拉嗪的治療效果更為顯著；新劑型如溫敏凝膠、pH響應(yīng)型納米遞藥系統(tǒng)及腸溶膠囊的出現(xiàn)，克服了傳統(tǒng)制劑在黏附性、滯留性及靶向性方面的不足。臨床治療UC的直腸給藥制劑主要包括氨基水楊酸類、皮質(zhì)激素類、中藥制劑、免疫抑制劑、生物制劑等，其通過抑制炎癥細(xì)胞浸潤、調(diào)節(jié)腸道微生物穩(wěn)態(tài)、增加緊密連接蛋白表達(dá)等，以此發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)腸道菌群、修復(fù)腸道黏膜等功效。此外，中藥復(fù)方灌腸劑或栓劑的多組分協(xié)同效應(yīng)，為UC的多靶點(diǎn)干預(yù)提供了新思路。未來，基于患者基因型、腸道微生物群特征或疾病分型的個(gè)體化直腸給藥方案有望精準(zhǔn)提高療效，或?qū)⒊蔀閁C治療的重要方向。此外，可加強(qiáng)藥物聯(lián)合應(yīng)用、作用機(jī)制以及新劑型的研究，開發(fā)新型直腸遞藥系統(tǒng)，以進(jìn)一步解決傳統(tǒng)劑型如灌腸劑因給藥不便、需多次給藥帶來的患者依從性低等問題，提高藥物的靶向性和滯留性，減少全身暴露和副作用；同時(shí)，在個(gè)體化與精準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上，開發(fā)數(shù)字化直腸給藥系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)給藥劑量和給藥頻率的智能化調(diào)控，從而進(jìn)一步展現(xiàn)直腸給藥在UC治療中的優(yōu)勢(shì)。