德谷胰島素利拉魯肽注射液與甘精胰島素利司那肽注射液治療2型糖尿病的網狀Meta分析

關鍵詞德谷胰島素利拉魯肽注射液；甘精胰島素利司那肽注射液；德谷胰島素；甘精胰島素；2型糖尿病；體重增加；低血糖

隨著全球經濟的發展和人們生活習慣和方式的改變，患有糖尿病的人數越來越多。據國際糖尿病聯合會預測，到2045年，糖尿病患者將達到7.832億[1]，其中2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）患者占糖尿病總人數的90%～95%[2]。T2DM患者多見于亞洲，其中以中國及印度最為常見[3]。目前常見的T2DM治療手段是使用胰島素和（或）口服降糖藥物[4]?；A胰島素治療可以在一定程度上改善空腹血糖，但面臨著使患者體重上升和夜間低血糖增加的風險[5]；胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucagon-likepeptide-1receptoragonist，GLP-1RA）可有效降低血糖，對餐后血糖有顯著降低作用，并使體重下降[6―7]。當基礎胰島素與GLP-1RA聯合使用時，其降糖效果要優于基礎胰島素，可以有效地避免基礎胰島素治療引起的體重增加，并且不會增加低血糖風險[8]。目前，已有兩種由基礎胰島素和GLP-1RAs組成的復方制劑被我國國家藥品監督管理局批準用于T2DM患者：一種是德谷胰島素利拉魯肽注射液（insulindegludecandliraglutideinjection，IDegLira），是由德谷胰島素和利拉魯肽組成的復方制劑；另一種是甘精胰島素利司那肽注射液（insulinglargineandlixisenatideinjection，iGlar‐Lixi），是由甘精胰島素和利司那肽組成的復方制劑。兩種復方制劑均通過單次、每日注射的方式給藥，更好地增加了患者的依從性[9]。但目前關于IDegLira和iGlar‐Lixi有效性和安全性比較的相關研究很少，且“頭對頭”臨床試驗僅1篇，因此，本研究采用網狀Meta分析，通過選擇納入基礎胰島素的方式，間接比較IDegLira和iGlarLixi之間的有效性和安全性，旨在為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）研究類型：本研究納入隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT），語種為中文和英文。

（2）研究對象：本研究的研究對象為T2DM患者，其符合世界衛生組織或美國糖尿病協會診斷標準。

（3）治療方案：試驗組給予IDegLira、iGlarLixi、德谷胰島素（insulindegludec，IDeg）、甘精胰島素（insulinglargine，iGlar）中任意一種治療方案，對照組則給予上述4種治療方案中的另外一種治療方案。給藥劑量、頻次及方式不限。

（4）結局指標：本研究的主要結局指標為糖化血紅蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）；次要結局指標包括空腹血糖、餐后2h血糖（two-hourpostprandialplasmaglucose，2hPG）、體重、低血糖事件發生率、不良事件發生率。

1.2 排除標準

本研究的排除標準包括：研究對象為合并嚴重肝腎功能損傷、心血管疾病等其他并發癥患者；重復發表；無法獲取全文或重要數據；不包含主要結局指標；療程＜18周；會議記錄、個案報告等。

1.3 文獻檢索及篩選

計算機檢索PubMed、Embase、theCochraneLibrary、中國知網、萬方數據、維普網等數據庫，中文檢索詞為“德谷胰島素利拉魯肽”“甘精胰島素利司那肽”“德谷胰島素”“甘精胰島素”“2型糖尿病”；英文檢索詞為“insulindegludecandliraglutide”“insulinglargineandlixisenatide”“insulindegludec”“insulinglargine”“IDegLira”“iGlarLixi”“IDeg”“iGlar”“diabetesmellitustype2”“type2diabetes”“T2DM”。檢索時限為建庫起至2024年8月。兩名研究者利用EndNote21.3軟件查找并刪除重復文獻，并獨立完成篩選工作；若遇分歧則相互討論決定，若無法達成共識，則由第三名研究人員協助作出決定。從納入的文獻中提取了以下數據：第一作者、發表年份、患者人數、治療方案、療程及結局指標等。

1.4 偏倚風險評估

由兩名研究者采用Cochrane協作網提供的5.4.1偏倚風險評估工具[10]評估RCT的偏倚風險，具體包括以下7個方面：隨機方法、分配隱藏、研究者和受試者盲法、研究結局評價盲法、結局數據的缺失、選擇性報告研究結果、其他偏倚。每項均分為低風險、風險未知和高風險，以此來評估納入研究的質量。此過程由兩名研究人員獨立完成，并交叉核對；若無法達成共識，則由第三名研究人員協助作出判斷。

1.5 GRADE證據質量評價

GRADE系統將證據質量分為高、中、低和極低4級?；诰W狀Meta分析結果，采用GRADE證據質量分級系統，通過5個降級因素（偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性、發表偏倚）評價結局指標證據質量等[11]。

1.6 統計學數據處理

本研究采用Stata14.0統計軟件進行網狀Meta分析，繪制證據關系圖，當存在閉環時，通過整體不一致性檢驗：若P＞0.05，說明一致性良好，使用一致性模型分析；反之，采用不一致性模型分析。通過節點劈裂法進行局部不一致性檢驗，以評估直接證據和間接證據之間的絕對差異。計算網絡中每個閉環的不一致因子（inconsistencyfactor，IF）值和95%置信區間（confidenceinterval，CI），當P＞0.05且IF值的95%CI下限等于0時，直接比較和間接比較的結果被認為是一致的；否則，認為閉環中存在明顯的不一致性。計算各治療方案的累積排序概率曲線下面積（surfaceunderthecumulativerankingcurve，SUCRA）。連續型變量用均數差（meandeviation，MD）及其95%CI表示，二分類變量用比值比（oddsratio，OR）及其95%CI表示。治療效果以SUCRA值為重要結果進行排序，以結局終點最小值為最優排名。各指標下是否存在發表偏倚，則通過目測漏斗圖和Egger檢驗評估，P＜0.05則存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入研究基本特征

檢索獲得文獻共2736篇，剔重231篇；通過閱讀題名與摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻2195篇；進一步閱讀全文，排除干預措施、研究類型、結局指標等不符合納入標準的文獻295篇，最終納入15項RCT，合計9513例患者。納入研究涉及4種治療方案：IDegLira、iGlarLixi、IDeg、iGlar。其中7項研究[12―18]為iGlarLixi與iGlar對比分析，1項研究[19]為IDegLira與iGlarLixi對比分析，1項研究[20]為IDegLira與IDeg對比分析，1項研究[21]為IDegLira與iGlar對比分析，5項研究[22―26]為IDeg與iGlar對比分析。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入RCT的偏倚風險和發表偏倚

在分配隱藏、研究者及受試者盲法方面，一些研究由于沒有充足信息進行評判，評為風險不清楚；部分研究因雙方預知分配狀況、結局可能會受到盲法缺失的影響，評為高風險。在研究結局評價盲法方面，部分研究由于無充分信息判斷，評為風險不清楚。其余方面均為低風險。所有偏倚風險評估結果見圖1、圖2。描述各治療方案在不同結局指標下的校正漏斗圖見圖3。校正后的漏斗圖和Egger檢驗中未發現發表偏倚（P＞0.05）。

2.3 證據網絡

由于部分文獻的部分結局指標存在數據不完整情況，本研究將在相關分析中進行剔除。治療方案在各結局指標下的網狀證據圖見圖4。

圖4中邊界線表示該兩種治療方案之間可進行直接比較的RCT研究數目，節點大小表示該治療方案的樣本量。其中，在2hPG、體重結局指標中未形成閉環，不需要進行不一致性檢驗。在HbA1c、空腹血糖、低血糖事件發生率、不良事件發生率結局指標中存在閉環，通過整體不一致性檢驗，結果顯示，在各結局指標下P＞0.05，說明一致性良好。通過局部不一致性檢驗，結果顯示，各治療方案間直接比較與間接比較結果差異均無統計學意義（P＞0.05），直接證據和間接證據不存在明顯的不一致。

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 HbA1c

15項RCT[12―26]報告了HbA1c水平，涉及4種治療方案。網狀Meta分析顯示：在降低HbA1c方面，IDegLira和iGlarLixi差異無統計學意義（P＞0.05）；IDegLira顯著優于IDeg[MD＝－0.45，95%CI（－0.81，－0.09）]、iGlar[MD＝－0.45，95%CI（－0.80，－0.10）]，iGlarLixi顯著優于IDeg[MD＝－0.47，95%CI（－0.77，－0.17）]、iGlar[MD＝－0.47，95%CI（－0.66，－0.27）]，差異均具有統計學意義（P＜0.05），詳見圖5A。

2.4.2 空腹血糖

15項RCT[12―26]報告了空腹血糖水平，涉及4種治療方案。網狀Meta分析顯示：在降低空腹血糖方面，IDegLira和iGlarLixi差異無統計學意義（P＞0.05）；iGlarLixi顯著劣于IDeg[MD＝0.33，95%CI（0.02，0.63）]，IDeg顯著優于iGlar[MD＝－0.32，95%CI（－0.56，－0.08）]，差異均具有統計學意義（P＜0.05），詳見圖5B。

2.4.3 2hPG

7項RCT[12―18]報告了2hPG水平，涉及2種治療方案。網狀Meta分析顯示：在降低2hPG方面，iGlarLixi顯著優于iGlar[MD＝－3.04，95%CI（－5.17，－0.91）]，差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳見圖5C。

2.4.4 體重

10項RCT[12―18，21―23]報告了體重水平，涉及4種治療方案。網狀Meta分析顯示：4種治療方案在降低體重方面差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見圖5D。

2.4.5 低血糖事件發生率

13項RCT[12―18，20―24，26]報告了低血糖事件發生率，涉及4種治療方案。網狀Meta分析顯示：在降低低血糖事件發生率方面，IDegLira顯著優于iGlarLixi[OR＝0.41，95%CI（0.18，0.91）]、iGlar[OR＝0.48，95%CI（0.24，0.97）]，差異均具有統計學意義（P＜0.05），詳見圖5E。

2.4.6 不良事件發生率13項RCT[12―18，20―24，26]報告了不良事件發生率，涉及4種治療方案。網狀Meta分析顯示：在降低不良事件發生率方面，IDegLira和iGlarLixi差異無統計學意義（P＞0.05）；iGlarLixi顯著劣于iGlar[OR＝1.26，95%CI（1.08，1.47）]，差異具有統計學意義（P＜0.05），詳見圖5F。

2.5 SUCRA排序

結果顯示，在HbA1c水平方面，iGlarLixi成為最佳治療方案的可能性最大，SUCRA排序為iGlarLixi（84.5%）＞IDegLira（81.7%）＞iGlar（17.2%）＞IDeg（16.6%）。在空腹血糖水平方面，IDeg成為最佳治療方案的可能性最大，SUCRA排序為IDeg（87.2%）＞IDegLira（71.3%）＞iGlar（21.5%）＞iGlarLixi（20.0%）。在2hPG水平方面，iGlarLixi成為最佳治療方案的可能性最大，SUCRA排序為iGlarLixi（99.6%）＞iGlar（0.4%）。在體重水平方面，IDegLira成為最佳治療方案的可能性最大，SUCRA排序為IDegLira（90.7%）＞iGlarLixi（61.8%）＞iGlar（34.7%）＞IDeg（12.7%）。在低血糖事件發生率方面，IDegLira成為最佳治療方案的可能性最大，SUCRA排序為IDegLira（95.5%）＞IDeg（64.1%）＞iGlar（30.8%）＞iGlarLixi（9.7%）。在不良事件發生率方面，iGlar成為最佳治療方案的可能性最大，SUCRA排序為iGlar（83.4%）＞IDeg（75.0%）＞IDegLira（27.1%）＞iGlarLixi（14.5%）。各治療方案在不同結局指標下的SUCRA圖見圖6。

2.6 GRADE證據質量評價

因大部分文獻沒有充分信息判斷分配隱藏和盲法方面的偏倚風險、部分盲法存在高風險情況、納入研究結果存在異質性、研究結果效應量95%CI跨越無效線以及SUCRA排序容易因某一因素發生改變等因素，將導致總體證據質量評價出現降級情況。以HbA1c結局指標為例，在HbA1c結局指標下，IDegLiravs.iGlarLixi、IDegLiravs.IDeg、IDegLiravs.iGlar、iGlarLixivs.iGlar、IDegvs.iGlar和iGlarLixivs.IDeg證據質量等級為低，各治療方案間排序證據質量等級為極低，具體見表2；其余結局指標的證據質量評價結果可掃描本文首頁的二維碼進入“增強出版”頁面查看（附表1～附表5）。

3 討論

基礎胰島素是一種非常有效的降低空腹血糖的治療方案，然而，其在一定程度上導致了體重的上升和低血糖風險的增加；另一方面，GLP-1RA在血糖控制（空腹和餐后）方面也有效，并且可以減輕體重、降低低血糖發生風險，然而，它們的使用可能會導致胃腸道副作用，特別是惡心、嘔吐等不良事件[27]?；A胰島素聯合GLP-1RA作為復方制劑使用，解決了兩者分別在治療T2DM臨床試驗中觀察到的一些問題。當復方制劑與基礎胰島素相比時，可以觀察到其在降低HbA1c方面的優越性，以及在體重減輕、低血糖風險降低方面的整體獲益。

本研究全面檢索了自建庫起到2024年8月10日有關復方制劑及基礎胰島素之間的相關文獻，對最終篩選出的相關研究進行數據提取，對各治療方案在不同結局指標中的排序進行了網狀Meta分析。在有效性方面，iGlarLixi和IDegLira降低HbA1c療效相當，iGlarLixi略占優勢，復方制劑療效整體優于基礎胰島素。在2hPG方面，iGlarLixi療效優于iGlar；由于部分文獻數據缺失，在本結局指標下，IDegLira和IDeg將不參與比較，以上結果均驗證了相比基礎胰島素，復方制劑降糖效果的優越性。在空腹血糖方面，IDegLira療效顯著優于iGlarLixi，兩種復方制劑在降低空腹血糖方面療效均劣于其組分基礎胰島素，表明了基礎胰島素在降低空腹血糖效果方面優于復方制劑。在體重方面，IDegLira優于iGlarLixi，復方制劑整體優于基礎胰島素，IDegLira療效最佳，驗證了GLP-1RA會相對降低基礎胰島素所導致的體重增加風險。

以上關于IDegLira與iGlarLixi降低血糖療效的比較，本研究將從以下方面展開討論。IDegLira中利拉魯肽為長效GLP-1RA，而iGlarLixi中利司那肽為短效GLP-1RA，有相關研究表明，由于短效GLP-1RA可延緩胃排空，它們對餐后血糖水平的影響比長效藥物更大，而長效GLP-1RA在整個時間內都能降低血糖[28]，所以在降低空腹血糖方面，IDegLira可能更占有優勢。當短效GLP-1RA與基礎胰島素聯合使用時，通過使整個24h血糖曲線向下移動來改善血糖，因此這些成分在葡萄糖控制方面具有互補作用。長效GLP-1RA通過增強對24h葡萄糖水平的影響，對血糖控制有很大的改善，當與基礎胰島素聯合使用時，也產生了24h葡萄糖效應。這兩種化合物主要集中作用在空腹血糖上，沒有互補作用，但可能對空腹血糖控制作用更加明顯。因此，本研究中IDegLira與iGlarLixi在降低HbA1c方面的療效相當，而IDegLira降低空腹血糖的療效顯著優于iGlarLixi，這從側面也驗證了上述內容。

安全性方面，在低血糖事件發生率中，IDegLira發生率最低，iGlarLixi發生率最高。相關研究顯示，GLP-1RA與基礎胰島素聯合使用時不會增加低血糖風險[8]，本研究結果與其相矛盾，同時在網狀Meta分析結果中，本研究可以進一步得出iGlarLixi與iGlar差異無統計學意義，而iGlarLixi與IDeg差異具有統計學意義。當患者使用常規劑量服藥時，出現血糖無法控制的情況，額外又給予大劑量的基礎胰島素，這種過度用藥的情況很容易導致患者血糖過低，形成胰島素累積情況[29]。因此，患者出現低血糖時，首先猜想可能與胰島素劑量調整相關；其次，注射IDeg后，患者血藥濃度呈逐漸上升趨勢，在2～3d之內就能到達一個穩定的血藥濃度，相比給藥間隔時間，其半衰期越長，峰谷比值就越低，隨之變得越穩定。在IDeg血藥濃度處于穩態時，給藥間隔時間長短對IDeg的影響在一定程度上會被減弱；與iGlar相比，IDeg通常不會導致胰島素累積，所以可能會出現IDeg低血糖事件發生率低于iGlarLixi的情況。在不良事件發生率中，復方制劑相比基礎胰島素發生率更高，其中iGlarLixi發生率最高，但IDegLira和iGlarLixi差異無統計學意義，而在本研究所納入文獻中，通過藥物治療所發生的不良事件多以胃腸道副作用為主，以上驗證了GLP-1RA會導致胃腸道副作用的結果。這一結果與Cai等[30]2017年的間接Meta分析結果一致。

此外，本次研究觀察到Rodbard等[26]2013年的研究療程較長，所以通過剔除法將該項研究剔除，對結果再次進行分析，因其缺少2hPG和體重結局指標的相關數據，所以未參與相關分析。結果發現，在HbA1c結局指標和不良事件發生率結局指標下，結果轉變為IDeg優于iGlar，猜測與Rodbard等研究的治療周期相比其他研究較長有關。在低血糖事件發生率和不良事件發生率結局指標下，異質性較高。在低血糖事件發生率結局指標下，通過逐一剔除法，未發現單項研究是異質性的來源，猜測可能與所納入研究對低血糖的定義不同有關。在不良事件發生率結局指標下，通過逐一剔除法，Rodbard等[26]2013年的研究是異質性的主要來源。

本次研究采用網狀Meta分析，通過間接比較得出IDegLira和iGlarLixi之間有效性和安全性的比較結果，同時對所納入的不同治療方案進行排序，這對指導臨床醫師開展用藥及相關經濟學評價都具有一定意義。該研究也存在一定的局限性：（1）對于新藥而言，因專利或上市等復雜原因，IDegLira和iGlarLix“i頭對頭”試驗僅1篇，且樣本量較少，導致網狀Meta分析中直接比較證據并不是很充足。（2）在搜集相關資料中發現，iGlarLixi和iGlar比較的文獻較多，未發現iGlarLixi與IDeg比較的文獻，IDegLira分別和IDeg、iGlar比較的文獻有一定數量。兩兩比較的研究數量不均衡，并且部分數據缺失，導致本次研究受限。（3）部分結局指標的定義并未完全統一，可能會造成一定的偏倚。

綜上所述，iGlarLixi在降低HbA1c方面對T2DM患者治療效果更好，IDegLira在降低空腹血糖、體重方面治療效果更好；IDegLira低血糖風險最低。