龍葵的保肝作用及機制研究進展

關鍵詞龍葵；保肝作用；作用機制；臨床應用；肝癌；肝纖維化；化學性肝損傷；病毒性肝炎；脂肪肝

肝臟疾病是我國重要的公共衛生問題，發病率與死亡率均較高，而現代醫學對該病的基礎與臨床研究雖有顯著進展但仍缺乏針對該病的有效治療手段[1]。我國傳統的中藥材龍葵SolanumnigrumL.，又名黑星星、苦菜、天茄菜等，是茄科Solanaceae茄屬Solanum的1年生草本植物，全草均有藥用價值，常被用于治療多種疾病[2]。目前已從龍葵中分離鑒定出160多種化合物，主要包括生物堿類、甾體類、黃酮類、木脂素類、皂苷類、酚酸類和多糖類化合物等成分，使其具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗病毒和抗菌等多重藥理作用[3]。近年來，龍葵在肝臟疾病方面的潛在療效引起了醫學界的廣泛關注，其多種活性成分已被證實對肝臟具有保護作用，并且能夠在肝損傷的不同階段發揮作用[2]。本研究通過文獻綜述，探討了龍葵對化學性肝損傷、脂肪肝、病毒性肝炎、肝癌等不同肝病的作用及機制，以及其在肝癌、慢性乙肝后肝纖維化治療中的臨床應用情況，以期為其進一步研究、藥物開發及臨床應用提供理論依據。

1 龍葵對不同肝病的作用及機制

龍葵在多種肝病治療中展現出顯著的改善作用和多樣的作用機制。其通過抗炎、抗氧化、調節腸道菌群、抑制纖維化等途徑防治化學性肝損傷；在脂肪肝治療中，其能調節脂質代謝、抑制脂肪生成并促進脂肪分解；其對病毒性肝炎具有潛在抗病毒活性；在肝癌防治中，其能通過誘導腫瘤細胞凋亡、阻滯細胞周期、抑制腫瘤細胞增殖與轉移等多種機制發揮抗腫瘤作用，同時能增強機體免疫功能，為肝病治療提供了可靠的藥理學依據。

1.1 龍葵防治化學性肝損傷的主要作用與機制

龍葵主要通過抗炎、抗氧化、抑制纖維化作用來減少肝毒性物質誘導的化學性肝損傷。此外，龍葵提取物對腸道菌群的調節作用在防治肝損傷中也起著重要作用。Wang等[4]研究發現，龍葵果提取物能夠改善乙醇誘導的腸道菌群失調，增加益生菌（如嗜黏蛋白阿克曼菌）的相對豐度，有助于維持腸道穩態和能量代謝；同時，龍葵果提取物能通過減少產生脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的細菌的豐度，降低LPS水平，減輕由LPS引起的炎癥反應和氧化應激，從而保護肝臟免受損傷。在四氯化碳（CCl4）或乙醇誘導的小鼠肝損傷模型中，龍葵提取物不僅能顯著降低天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶和總膽紅素的水平，還能增加肝臟抗氧化酶（包括過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶等）的活性，并降低肝組織中丙二醛含量，從而有效地中和體內自由基，防止脂質過氧化，維護細胞膜的完整性，進而顯著減輕化學性肝損傷的病理程度，為化學性肝損傷的防治提供了有力的藥理學支持[5]。

龍葵提取物還能通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisomeproliferator-activatedreceptoralpha，PPARα）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisomeproliferator-activatedreceptorgammacoactivator-1α，PGC-1α）的mRNA表達，下調碳水化合物反應元件結合蛋白（carbohydrateresponseelementbindingprotein，ChREBP）、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoAcarboxylase1，ACC1）和Fas的mRNA表達來顯著減少肝纖維化的發生，同時通過降低α-平滑肌肌動蛋白（α-smoothmuscleactin，α-SMA）水平來抑制肝星狀細胞的活化，從而有效延緩和抑制高血糖、高脂血癥中由晚期糖基化終產物誘導的肝纖維化進展[6]。此外，龍葵提取物還能緩解CCl4引起的炎癥損傷，降低γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）等炎癥因子的表達水平，同時促進血清白蛋白的合成，減少肝組織中羥脯氨酸的含量，進而減輕肝細胞炎癥，修復受損的肝細胞[7]；其還能減少CCl4刺激的炎癥病變，如肝纖維化、淋巴細胞浸潤和過度增生[8]。進一步的研究顯示，龍葵能減少肝臟中谷胱甘肽S轉移酶α1的釋放，改善乙醇誘導的肝損傷[9]。

1.2 龍葵防治脂肪肝的主要作用與機制

龍葵在對抗脂肪肝方面表現出顯著的調節作用。在高脂飲食誘導的小鼠模型中，龍葵顯著降低了甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白的水平，同時提高了高密度脂蛋白水平，其降脂作用可能是通過抑制羥基甲基戊二酸酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoAreductase，HMG-CoR）活性、干擾膽固醇和膽汁酸的再吸收，以及增強膽固醇降解來實現的[10]。值得注意的是，HMG-CoR活性可能因環磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）-蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）的磷酸化而喪失，而后者能被龍葵糖蛋白激活。

在脂質代謝的精細調控過程中，龍葵能通過影響脂肪生成和脂肪分解的雙向機制發揮作用。研究發現，Fas、甘油-3-磷酸酰基轉移酶和HMG-CoR為脂肪生成的標志物，而肉堿棕櫚酰轉移酶1（carnitinepalmitoyltransferase1，CPT1）和PPARα則參與脂肪分解過程[11]。Balkrishna等[12]的研究發現，龍葵能通過調節固醇調節元件結合蛋白1c（sterolregulatoryelement-bindingprotein1c，SREBP1c）、CCAAT/增強子結合蛋白α（CCAAT/enhancer-bindingproteinalpha，c/EBPα）、Fas、脂滴包被蛋白2、TNF-α、核因子κB（nuclearfactorκB，NF-κB）和微管相關蛋白1A/1B輕鏈3A（microtubule-associatedprotein1A/1Blightchain3A，LC3A）等關鍵的脂肪生成和炎癥相關因子，以及沉默信息調節因子1（silenceinformationregulator1，SIRT1）、CPT1A和PPARα等脂肪酸β氧化相關因子，發揮其降血脂和抗脂肪肝的作用。進一步的研究證實，龍葵提取物能通過抑制LPS/Toll樣受體4（Toll-likereceptor4，TLR4）/NF-κB信號通路，減輕肝臟炎癥，并通過激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase，AMPK）和PPARα信號通路，促進脂肪分解蛋白（如CPT1、甘油三酯脂肪酶、激素敏感性脂肪酶）的表達，同時抑制SREBP1c和Fas通路，降低HMG-CoR及成脂蛋白（如c/EBPα、PPARγ、脂肪酸結合蛋白4和脂連蛋白等）的表達水平，從而有效抑制脂肪生成、降低肝臟中膽固醇含量，并增強脂肪酸的氧化過程、促進脂肪分解，進而減輕肝臟脂質的堆積[4，11―13]。此外，龍葵還能導致生熱蛋白（PGC-1α、PR結構域蛋白16和解偶聯蛋白1）和自噬蛋白（如LC3-Ⅱ）的表達水平上升，表明龍葵可能通過促進產熱和自噬機制來進一步抑制脂滴的積累[13]，從而減輕脂肪肝癥狀。

1.3 龍葵防治病毒性肝炎的主要作用與機制

龍葵抗病毒性肝炎的藥理作用研究不多。Javed等[14]的研究表明，龍葵種子的甲醇提取物經過分餾得到的氯仿餾分對丙肝病毒（hepatitisCvirus，HCV）具有顯著的抑制效果，能將病毒滴度降低50%以上；進一步的分析顯示，龍葵的抗病毒活性可能源自其含有的皂苷類、黃酮類和萜類化合物，這些成分通過顯著抑制HCVRNA復制和特異性阻斷HCVNS3蛋白酶活性而發揮作用。

1.4 龍葵防治肝癌的主要作用與機制

1.4.1 誘導腫瘤細胞凋亡

細胞毒作用是藥物治療肝癌的關鍵機制，指通過殺死或破壞腫瘤細胞來抑制腫瘤生長。龍葵中的不同活性成分通過多途徑協同觸發肝癌細胞凋亡程序。其中，甾體生物堿對人肝癌HepG2細胞具有濃度依賴性的細胞毒作用，其通過內源性途徑（線粒體途徑）、外源性途徑（死亡受體途徑）及微小RNA21（microRNA-21，miR-21）/程序性細胞死亡因子4（programmedcelldeath4，PDCD4）/信號傳導與轉錄激活因子3（signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3）信號軸，形成多靶點調控網絡，協同抑制肝癌細胞增殖并誘導其凋亡[15―18]。具體來說，龍葵中的甾體生物堿能通過激活AMPK通路，增強B細胞淋巴瘤2（B-celllymphoma2，Bcl-2）相關X蛋白（Bcl-2-associatedXprotein，Bax）的表達，促進細胞色素C（cytochromeC，CytC）從線粒體釋放，與凋亡蛋白酶激活因子1（apoptosisproteaseactivatingfactor1，Apaf-1）結合形成凋亡小體，激活Caspase-9及下游Caspase-3/7，最終導致多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]裂解和DNA損傷，誘導肝癌細胞凋亡[15]。同時，其還能通過上調Fas分子及其相關死亡結構域蛋白（Fas-associatedproteinwithdeathdomain，FADD）的表達，激活Caspase-8并剪切BH3相互作用域死亡激動劑（BH3interactingdomaindeathagonist，Bid），形成促凋亡信號放大環路[16]。姚譞[19]的研究表明，相較于陽性藥物環磷酰胺，以龍葵等植物作為原料提取制成的澳洲茄胺鹽酸鹽（solasodinehydrochloride，SH）對人肝癌細胞的半數抑制濃度較低，SH在體內外均能有效抑制人肝癌細胞的生長，且毒性較低、安全性較高；此外，SH還能通過抑制miR-21表達、上調PDCD4表達，阻斷STAT3信號通路的磷酸化，從而抑制Bcl-2抗凋亡信號。此外，龍葵果中的糖蛋白、龍葵葉中的皂苷均表現出抗肝癌的活性，其中皂苷UttrosideB（Utt-B）能通過抑制磷酸化c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）和磷酸化哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）的激活，降低二酰基甘油類似物佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯誘導的激活蛋白1（activatorprotein-1，AP-1）水平，下調絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）和mTOR信號通路的表達，誘導肝癌細胞凋亡。Utt-B對HepG2細胞的細胞毒性是索拉非尼的10倍，且對正常肝細胞無影響[20]。Utt-B不僅自身具有強大的殺傷肝癌細胞作用，還具有化療增敏潛力，與索拉非尼聯合使用時能夠發揮協同效應，通過增強自噬通量，提高自噬相關蛋白Beclin1同源域基因、自噬相關基因5（autophagy-relatedgene5，ATG5）和ATG7的表達水平，增強HepG2細胞的化療敏感性，同時避免了索拉非尼可能引起的毒副作用[21]。在肝癌小鼠模型中對Utt-B進行的藥理安全性評估研究發現，即使使用的劑量（25mg/kg）是Utt-B有效劑量（5mg/kg）的5倍，也未觀察到任何急性毒性反應，這一發現進一步證實了Utt-B的安全性和肝癌治療潛力[22]。

1.4.2 阻滯細胞周期

在癌癥治療中，干預細胞周期以抑制腫瘤細胞的無限制增殖是一種常見策略。SH可通過miR-21/PDCD4途徑下調細胞周期蛋白D1（cyclinD1）的表達，將人肝癌細胞阻滯在G1期，從而抑制肝癌細胞的生長[19]。龍葵多酚（polyphenol）提取物可通過調控細胞周期的關鍵調控因子——細胞分裂周期蛋白家族和周期蛋白依賴性激酶1（cyclin-dependent-kinaseinhibitor1，CDK1），尤其是通過靶向CDK1的激活劑細胞分裂周期因子25（celldivisioncycleprotein25，CDC25），有效地在G2/M期引發細胞周期停滯，并在一定條件下推動其向凋亡相關的subG1期轉變，從而抑制肝癌細胞生長[23]。

1.4.3 抑制腫瘤細胞增殖與轉移

腫瘤轉移是一個涉及多個步驟的復雜過程，包括細胞黏附、移動、侵襲，以及上皮-間充質轉化（epithelialmesenchymaltransition，EMT）和血管生成等環節[24]。近年的研究表明，龍葵活性成分可通過多靶點機制抑制肝癌細胞的增殖和轉移。例如，龍葵中的澳洲茄堿及其衍生物能通過顯著抑制p38MAPK/細胞外信號調節激酶信號通路的活化，誘導肝癌細胞周期阻滯，從而顯著抑制肝癌細胞增殖[25]。同時，其還能通過阻止蛋白激酶Cα（proteinkinaseCα，PKCα）的表達，提高細胞黏附分子上皮鈣黏素、緊密連接蛋白閉鎖小帶蛋白1的表達水平，降低與轉移相關的神經鈣黏蛋白、波形蛋白和Snail家族轉錄因子2蛋白水平，抑制基質金屬蛋白酶2（matrixmetalloproteinase-2，MMP-2）和MMP-9的表達和活化，從而抑制EMT過程，最終有效抑制肝癌細胞的遷移和侵襲[16，26]。Nawaz等[27]的研究進一步證實，龍葵的乙酸乙酯提取物對肝癌細胞具有顯著的抗增殖效果，這可能與乙酸乙酯餾分中富含的生物堿和龍葵多糖有關[28]。楊旭峰[29]的研究指出，龍葵堿（solanine）顯著的抗肝癌活性可能與轉化生長因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）/SMAD信號通路密切相關，并且該成分在調控TGF-β、SMAD3、SMAD4基因表達方面表現優越。具體來說，龍葵堿可通過下調TGF-β基因表達，同時上調SMAD3和SMAD4基因表達，抑制HepG2細胞中TGF-β/SMAD信號通路的活化，從而阻斷肝癌細胞的增殖與侵襲，并促進其凋亡。此外，SH能夠抑制轉錄因子Twist介導的EMT過程，通過miR-21/PDCD4信號通路調控STAT3的磷酸化——下調miR-21、STAT3、Bcl-2家族蛋白、cyclinD1、Twist相關蛋白1和神經鈣黏蛋白的表達，同時上調PDCD4的表達，從而抑制人肝癌細胞的生長和轉移[19]。Yang等[30]的研究顯示，龍葵總多酚提取物能以劑量依賴性的方式顯著抑制血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）誘導的肝癌微環境血管生成，并降低VEGF誘導的VEGF受體2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR2）、蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB，又稱Akt）、mTOR的磷酸化水平，從而發揮抗血管生成和抗肝癌細胞轉移的作用。

上述龍葵保肝作用的分子機制示意圖見圖1。

1.4.4 增強免疫功能

龍葵還能增強機體免疫功能。Akshatha等[31]的研究發現，龍葵醇提物抑制肝癌細胞存活并增強免疫介導的腫瘤清除作用，為肝癌治療提供了潛在的天然免疫調節策略。高聚偉等[32]通過構建肝癌移植瘤小鼠模型，發現龍葵堿能減少小鼠體內調節性T細胞、改善腫瘤免疫逃逸、增強免疫監視，為龍葵抗腫瘤作用提供了新機制。

2 龍葵在肝癌、慢性乙肝后肝纖維化中的臨床應用與療效分析

近年來的臨床研究表明，以龍葵為主要成分的復方藥物在抗肝癌方面取得了顯著的治療效果。研究發現，龍葵片（含龍葵、三七、炮山甲、白英）能夠顯著提高肝癌患者的完全緩解率和總有效率，還能有效促進患者肝功能的恢復，降低炎癥因子（IL-1、IL-6、TNF-α）水平，并提高患者的生存率[33]。徐振杰等[34]的研究觀察了龍葵承氣湯（含鮮龍葵果、大黃、厚樸、枳實、白芍、柴胡、甘草）對肝癌介入術后患者肝功能及并發癥的影響，發現在常規治療基礎上加用龍葵承氣湯能顯著改善患者的肝功能指標，包括降低谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素及總膽汁酸水平，并且減少了惡心/嘔吐、腹脹、發熱及便秘等并發癥的發生；同時，龍葵承氣湯的應用還提高了治療的總有效率，從統計學角度證實了其在肝癌介入術后輔助治療中的價值。黃東彬等[35]的研究表明，龍葵承氣湯聯合肝動脈插管化療栓塞術（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）可顯著改善原發性肝癌患者的肝纖維化及免疫功能——與接受TACE聯合門冬氨酸鳥氨酸注射液護肝治療的對照組相比，觀察組患者的血清透明質酸水平顯著降低，且其肝膽酸、Ⅲ型前膠原肽及層粘連蛋白水平的升高幅度也明顯更小；此外，治療后觀察組患者自然殺傷細胞的數量及CD4+/CD8+值均顯著提升，而對照組未見明顯變化。該研究結果提示，龍葵承氣湯可通過抑制肝纖維化進程并增強細胞免疫功能，延長肝癌患者的生存期并改善其生活質量。

在改善慢性乙肝后肝纖維化方面，軟肝化纖湯（含鱉甲、丹參、三七、黨參、龍葵、白花蛇舌草、赤芍、郁金、醋柴胡、片姜黃、炙甘草）常與化學藥聯合用于慢性乙肝后肝纖維化患者的治療，效果顯著[36―37]。張團結[37]將112例慢性乙肝后肝纖維化（肝郁脾虛）患者隨機分為2組，均給予抗病毒藥物恩替卡韋治療，另對觀察組患者加用軟肝化纖湯，連續治療6個月。該研究結果顯示，與對照組相比，觀察組患者在改善肝功能指標（如天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、總膽紅素）和肝纖維化指標（如Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、層粘連蛋白、透明質酸）方面的效果更為顯著，且未觀察到嚴重不良反應，表明軟肝化纖湯聯合恩替卡韋能顯著改善慢性乙肝后肝纖維化（肝郁脾虛）患者的肝功能，延緩其肝纖維化進程，具有較高的臨床應用價值。

3 總結與展望

近年來，業界對龍葵的肝臟保護作用及其機制研究取得了顯著進展。龍葵的保肝作用主要通過其豐富的生物堿、皂苷、多酚等活性成分實現，使其具有抗氧化、抗炎、調節腸道菌群、抗肝纖維化、調節脂質代謝、抑制脂肪生成并促進脂肪分解、抗病毒、誘導腫瘤細胞凋亡、阻滯細胞周期、抑制腫瘤細胞增殖與轉移等多重藥理特性。龍葵能降低血清中的肝損傷標志物水平，恢復肝功能，有效抑制脂質過氧化，增強抗氧化劑活性，通過調節AMPK-mTOR、NF-κB和MAPK等關鍵信號通路發揮保肝作用。在臨床上，龍葵已用于肝癌、慢性乙肝后肝纖維化的治療，治療后者時與抗病毒藥物聯合使用能顯著提升療效，加快肝功能的恢復，且具有較好的安全性。此外，龍葵對腸道菌群的調節作用也有助于防治肝損傷。盡管目前龍葵的應用多依賴于傳統制劑，但隨著研究的深入和新劑型的開發，其在肝臟疾病治療方面的潛力深厚，有望為患者提供更多的治療選擇。未來應不斷深化對龍葵作用機制的研究，為臨床應用提供更加堅實的理論基礎，并推動其新藥的開發和應用，以造福更多肝病患者。