健胃消食口服液治療兒童功能性消化不良的療效與安全性的Meta分析

關鍵詞健胃消食口服液；功能性消化不良；兒童；餐后不適綜合征；上腹痛綜合征

功能性消化不良（functionaldyspepsia，FD）屬于兒童常見的胃十二指腸起源的非器質性消化系統疾病[1]。當患兒出現持續存在或反復發作的上腹痛、早飽感、腹脹、上腹部燒灼感，此外或有噯氣、厭食、反酸、惡心、嘔吐等其他癥狀時[2―3]，持續至少6個月，且近3個月仍存在上述癥狀，并排除器質性疾病，可診斷為FD。FD可分為以進食引起的消化不良癥狀為特征的餐后不適綜合征和以不完全發生在餐后的胃脘痛為特征的上腹痛綜合征[3]。目前FD發病率逐年升高[2]，但發病原因尚不明確，普遍認為是多種因素綜合作用的結果，包括胃酸分泌異常、消化道運動功能異常、內臟高敏感、腦腸軸紊亂、幽門螺桿菌感染、心理因素、遺傳因素以及其他胃腸功能紊亂性疾病等[4―6]；若不及時治療，可引起患兒免疫功能低下、貧血或生長發育不良等。現在臨床主要采用對癥治療，包括促胃腸動力藥物、抗酸藥和抗胃酸分泌藥、胃黏膜保護劑等，但缺乏特效藥物使其癥狀完全緩解[7]。

健胃消食口服液主要成分包括太子參、山楂、山藥、陳皮、炒麥芽，具有益氣健脾、消食導滯的作用，主治脾胃虛弱所致的消化不良。近年來隨著中藥基礎實驗及臨床研究的不斷探索，該藥已廣泛用于兒童消化系統疾病的治療。目前，多項臨床研究表明，該藥可明顯改善患兒消化功能和胃腸動力，且不良反應少[8―9]，但現有健胃消食口服液臨床研究選用的療效評價量表、實驗室指標等不統一，尚缺乏全面的系統評價，以評估健胃消食口服液的多方面作用效果。因此，本研究采用Meta分析方法，系統評價健胃消食口服液治療兒童FD的療效，為臨床應用該藥提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

通過計算機檢索PubMed、CochraneLibrary、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普和萬方數據庫，檢索時限均從建庫起至2024年4月；同時追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞為“健胃消食口服液”“消化不良”“功能性消化不良”“餐后不適綜合征”“上腹痛綜合征”“小兒”“嬰兒”“幼兒”“嬰幼兒”“兒童”“青少年”“患兒”，英文檢索詞為“Jianweixiaoshi”“FD”“functionaldyspepsia”“PDS”“postprandialdiscomfortsyndrome”“EPS”“epigastricpainsyndrome”“children”“infant”“minors”“adolescent”“childpatient”。主要檢索式為：健胃消食口服液AND（功能性消化不良OR餐后不適綜合征OR上腹痛綜合征）AND（小兒OR嬰兒OR幼兒OR嬰幼兒OR兒童OR青少年OR患兒）。采用主題詞與自由詞相結合的方式，根據各數據庫特征進行檢索。

1.2 納入標準

（1）研究類型：公開發表應用健胃消食口服液治療兒童FD的臨床隨機對照試驗（randomizedcontrolledtrial，RCT），文獻語種為中、英文。（2）研究對象：納入患兒均明確提及確診為FD，年齡＜18歲，患兒性別及病程不限。（3）干預措施：對照組使用常規西藥（促胃腸動力藥、抗酸或抑酸藥）；試驗組單獨使用健胃消食口服液（國藥準字Z20030094，濟川藥業集團有限公司）或聯合使用常規西藥（藥物劑量和療程與對照組相同）。保證試驗組與對照組的一般資料比較差異無統計學意義。（4）結局指標：參考《中國兒童功能性消化不良診斷和治療共識》[10]相關內容，健胃消食口服液治療兒童FD的主要結局指標為臨床總有效率（治愈、顯效、有效統一歸為有效）；次要結局指標包括單項癥狀[如持續或反復發作的上腹部（臍上）疼痛或不適、噯氣、惡心、嘔吐或反酸等]的緩解時間、胃腸道激素指標水平（胃泌素、胃動素、生長抑素）、胃竇排空率以及不良反應發生情況。（5）療效評估標準[11]：分級量化計分標準、證候療效評定標準、胃腸動力指標、患者報告結局（patient-reportedoutcomes，PRO）量表、漢化版健康調查簡表（theMOSitemshortformofhealthsurvey，SF-36）等具有量化標準的測評方法。

1.3 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）數據重復發表或無法有效提取數據的文獻；（2）無法獲取全文的研究；（3）干預措施中含有非藥物治療的相關研究，如心理治療、針刺療法、推拿療法、穴位貼敷療法等；（4）對照組含有非西藥治療，如中藥湯劑、中成藥等療法。

1.4 文獻篩選與資料提取

2位研究者依據納排標準獨立進行文獻篩選及數據提取，并進行交叉核對，若遇分歧，由第3位研究者討論解決。應用EndNote文獻管理軟件及Excel表管理和提取研究信息，主要提取信息包括作者、發表時間、題目、適應證、受試者年齡、病程、干預措施、用法用量、療程、結局指標及不良反應等。

1.5 文獻質量評估

參考Cochrane風險偏倚評估工具6.1[12]，由2名研究者獨立對納入文獻進行質量評價，若遇到分歧，由第3名研究者討論解決。具體評價內容包括：（1）隨機序列生成；（2）分配隱藏；（3）受試者和研究者盲法；（4）結果評估者盲法；（5）數據結果完整性；（6）選擇性報告研究結果；（7）其他偏倚。通過閱讀全文對以上內容作出“high”（高風險偏倚）、“low”（低風險偏倚）和“unclear”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。

1.6 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件對納入文獻信息進行統計分析。針對計數資料，選擇相對危險度（relativerisk，RR）分析統計量；針對計量資料，當度量衡單位相同時選擇均數差（meandifference，MD）分析統計量，當度量衡單位不同時選擇標準化均數差（standardmeandifference，SMD）分析統計量，兩者均以95%可信區間（confidenceinterval，CI）表示。針對研究結果間有異質性，采用I2檢驗，同時依據I2判斷異質性大小。若研究結果間無統計學異質性（P≥0.05，I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；若研究結果間存在統計學異質性（P＜0.05，I2＞50%），則進一步分析異質性產生的原因，采用亞組分析或敏感性分析，并在排除明顯臨床異質性來源的情況下，采用隨機效應模型進行Meta分析。當研究數＞10篇時，可采用RevMan5.3軟件繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析[9―10]，若圖中散點呈對稱漏斗狀，則認為不存在發表偏倚；相反，若散點不對稱且有偏向，則認為存在發表偏倚。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

依照本研究制定的檢索策略，共獲得相關文獻271篇，各數據庫文獻數量分別為：中國知網（n＝64）、維普數據庫（n＝58）、萬方數據庫（n＝85）、中國生物醫學文獻數據庫（n＝57）、CochraneLibrary（n＝7）、PubMed（n＝0）。剔除重復文獻154篇后閱讀文章題目和摘要，剔除非RCT10篇、對照組含非藥物或非西藥治療的文獻14篇、試驗組藥物或疾病不符合納入標準的文獻20篇、年齡不符的文獻2篇；再閱讀全文，剔除文獻55篇（不符合隨機對照原則1篇、不符合療效評定標準46篇、不符合干預措施1篇、不符合年齡4篇、無法獲取全文3篇），最終納入16篇文獻。

2.2 納入研究基本特征

本研究共納入16項[13―28]RCT，總樣本量1962例，最大樣本量300例，最小樣本量42例。所有研究均在2014－2024年發表，且均為中文文獻。納入對象年齡為5月齡～14歲。治療時間14～30d不等。對納入研究的基本特征進行詳細總結，結果見表1。

2.3 納入研究質量評價

納入的16項RCT[13―28]，均提及按“隨機”方法分組，其中9項研究[14―15，17―20，22，24，26]明確提及“隨機數字表法”，1項研究[16]提及使用“摸球法”，上述研究均評價為低偏倚風險。其中2項研究[27―28]按就診先后順序采用半隨機方法，評價為高偏倚風險。所有研究均未提及如何進行隨機分配隱藏，信息不足，無法判斷，偏倚風險判為不清楚。僅1項研究[18]報告對研究者、患者及結局評價者實施盲法，評估為低偏倚風險，其余研究均評估為高偏倚風險。納入研究均無退出或失訪病例的記錄，偏倚風險評價為低。納入研究均未報告已發表的研究方案，選擇性報告評估為不清楚；其他偏倚方面，主要從利益沖突及基線不平衡等方面進行評價，因信息不足，無法判斷是否存在偏倚風險，均評價為不明確。偏倚風險評價見圖1、圖2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率

13項研究[13―15，17―18，20，22―28]報告了臨床總有效率，共1690例患者。異質性檢驗分析顯示，I2＝0，P＝0.97，各研究間未存在異質性，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組患者的臨床總有效率明顯提高，差異有統計學意義[RR＝1.18，95%CI（1.13，1.22），P＜0.00001]，見圖3。

2.4.2 總有效率的亞組分析

（1）不同用法用量。根據臨床用法用量的不同，對納入文獻進行歸類，其中報道健胃消食口服液劑量為“1～2歲，5mL/次；3～12歲，10mL/次，bid”的文獻共5篇[15，22，26―28]，報道“10mL/次，bid”的文獻共2篇[13―14]，其他文獻報道的用法用量缺乏統一性或報道較少，未進行分析。Meta分析結果顯示，各亞組均不存在異質性（P≥0.05），所以采用固定效應模型進行Meta分析。“1～2歲，5mL/次；3～12歲，10mL/次，bid”亞組[RR＝1.18，95%CI（1.11，1.25）]和“10mL/次，bid”亞組[RR＝1.19，95%CI（1.08，1.32）]中試驗組的總有效率均明顯高于對照組，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

（2）不同用藥療程。根據臨床用藥療程不同，對納入文獻進行歸類，其中報道療程≤14d的文獻共6篇[13―14，18，23―24，26]，療程＞14d的文獻共7篇[15，17，20，22，25，27―28]。Meta分析結果顯示，各亞組均未存在異質性（I2＝0，P≥0.05），采用固定效應模型進行Meta分析。療程≤14d亞組[RR＝1.17，95%CI（1.11，1.23）]和＞14d亞組[RR＝1.19，95%CI（1.13，1.26）]中試驗組的總有效率均明顯高于對照組，差異均具有統計學意義（P＜0.00001）。

（3）是否聯合用藥。根據臨床是否聯合用藥，對納入文獻進行歸類，報道臨床單用健胃消食口服液的文獻共3篇[18，27―28]，聯合用藥的文獻共10篇[13―15，17，20，22―26]。Meta分析結果顯示，單用亞組和聯用亞組都未存在異質性（I2＝0，P≥0.05），故采用固定效應模型進行Meta分析。單用亞組[RR＝1.21，95%CI（1.09，1.35）]和聯用亞組[RR＝1.16，95%CI（1.12，1.21）]中試驗組的總有效率均明顯高于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

（4）不同常規西藥類別。根據對照組不同常規西藥類別，對納入文獻進行分類，主要分為促胃腸動力藥、氨基酸類藥、活菌制劑聯合促胃腸動力藥。其中報道對照組使用促胃腸動力藥的文獻共6篇[15，20，22，24―26]，氨基酸類藥的文獻共2篇[27―28]，活菌制劑聯合促胃腸動力藥的文獻共2篇[13，17]，其他文獻對照組使用藥物不統一，故不進行分析。Meta分析結果顯示，對照組不同常規西藥類別亞組都未存在異質性（I2＝0，P≥0.05），故采用固定效應模型進行Meta分析。促胃腸動力藥亞組[RR＝1.19，95%CI（1.12，1.26）]、氨基酸類藥亞組[RR＝1.23，95%CI（1.07，1.42）]和活菌制劑聯合促胃腸動力藥亞組[RR＝1.23，95%CI（1.10，1.39）]中試驗組的總有效率均明顯高于對照組，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。

各亞組總有效率的Meta分析森林圖見圖4。

2.4.3 單項癥狀緩解時間

針對FD單項癥狀，對納入文獻進行歸類，報道腹痛腹脹緩解時間的文獻共5篇[14，16，19，21，25]，報道食欲不振緩解時間的文獻4篇[14，16，21，25]，報道惡心嘔吐緩解時間的文獻4篇[16，19，21，25]，報道泛酸噯氣緩解時間的文獻3篇[16，19，25]，其他文獻未針對具體癥狀進行觀察。Meta分析結果顯示：各亞組異質性較大（均P＜0.05，I2＞50%），采用敏感性分析，逐一剔除各研究后發現異質性無明顯改變，故采用隨機效應模型進行Meta分析。腹脹腹痛緩解時間亞組[MD＝－2.54，95%CI（－3.10，－1.98）]、食欲不振緩解時間亞組[MD＝－2.12，95%CI（－2.63，－1.61）]、惡心嘔吐緩解時間亞組[MD＝－1.70，95%CI（－2.27，－1.14）]、泛酸噯氣緩解時間亞組[MD＝－1.61，95%CI（－2.44，－0.78）]中試驗組各癥狀緩解時間明顯低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），說明健胃消食口服液可明顯縮短患兒各項癥狀的緩解時間。單項癥狀的Meta分析森林圖見圖5。

2.4.4 胃腸道激素水平

共有7篇[14―15，17，20，22，24，26]研究報道了治療后患兒胃泌素水平，共944例患兒。異質性檢驗分析顯示，I2＝95%，P＜0.00001，各研究間異質性較大，采用敏感性分析檢驗異質性，發現逐一剔除文獻后，異質性無顯著變化，說明Meta分析的結果穩健，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組患者的胃泌素水平明顯提高，差異有統計學意義[SMD＝1.63，95%CI（0.98，2.29），P＜0.00001]。

共有5篇[14―15，17，20，22]研究報道了治療后患兒胃動素水平，共704例患者。異質性檢驗分析顯示，I2＝85%，P＜0.0001，各研究間異質性較大，采用敏感性分析檢驗異質性，發現逐一剔除文獻后，異質性無顯著變化，說明Meta分析的結果穩健，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組患者的胃動素水平明顯提高，差異有統計學意義[SMD＝2.06，95%CI（1.58，2.54），P＜0.00001]。

共有2篇[24，26]研究報道了治療后患兒生長抑素水平，共240例患兒。異質性檢驗分析顯示，I2＝0，P＝0.85，研究間不具有異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組患者的生長抑素水平明顯降低，差異具有統計學意義[SMD＝－1.30，95%CI（－1.57，－1.02），P＜0.00001]。

各胃腸道激素水平的Meta分析森林圖見圖6。

2.4.5 胃竇排空率

共有2篇[18，20]研究報道了治療后患兒在餐后30、60、90min時胃竇排空率，共334例患兒。異質性檢驗分析顯示，I2＝97%，P＜0.00001，各研究間異質性較大，故采用隨機效應模型分析。結果顯示，與對照組相比，試驗組可明顯提高餐后各個時間點的胃竇排空率，差異具有統計學意義[MD＝5.99，95%CI（2.78，9.21），P＝0.0003]，見圖7。

2.4.6 不良反應發生情況

試驗組中不良反應報告33例，對照組中不良反應報告32例，且各篇文章中均未出現同一患兒出現2種或2種以上的不良反應。Meta分析結果顯示，研究間不存在異質性（I2＝13%，P≥0.05），故采用固定效應模型進行分析。所有樣本的合并統計量RR值及95%CI為0.93（0.59，1.46），菱形處于中間線的左側。經Z檢驗發現，試驗組和對照組之間的不良反應發生情況差異無統計學意義（P＞0.05），說明在常規療法基礎上聯用健胃消食口服液并不會增加患兒不良反應的發生。不良反應發生情況的Meta分析森林圖見圖8。

2.4.7 發表偏倚評價

本研究根據總有效率合并結果繪制發表偏倚漏斗圖。漏斗圖中少數代表文獻的散點落在可信區間外，且散點對稱性較差，漏斗圖呈不對稱分布，提示納入研究存在一定發表偏倚，見圖9。

3 討論

健胃消食口服液方中各味中藥均可改善胃腸功能。研究表明，太子參可明顯改善大黃所致脾虛型小鼠小腸功能紊亂癥狀[29]。陳皮中所含的橙皮苷具有利膽和調節腸胃的功效，所含的揮發油有利于分泌消化液、增強食欲[30]。山藥可提高小腸推進率，促進小腸蠕動[31—32]。研究發現，山楂提取物對小鼠胃平滑肌具有雙向調節作用[33]。諸藥合用，補而不滯，通而不峻，不熱不燥，藥性平和，發揮健脾益氣、消食和胃的功效[34]。前期藥理研究顯示，健胃消食口服液可增加脾虛模型小鼠的體重，并可促進小腸推進運動，提高胃液總酸度、總酸排出量以及胃蛋白酶活性，促進小鼠胃排空[35]。

有研究指出，目前中成藥治療FD的研究中，健胃消食口服液約占總研究量的1/3，是治療FD的重要干預手段[36]。臨床研究發現，健胃消食口服液可治療功能性腹瀉、FD及小兒厭食等消化系統疾病，保持機體內微生態平衡，維持腸道蠕動，促進維生素及微量元素吸收，改善消化功能[34]。此外，健胃消食口服液還可改善患兒胃腸動力，調節餐前餐后胃電節律[27]。有研究證明，健胃消食口服液治療小兒FD的效果優于多潘立酮及賴氨酸肌醇維生素B12溶液[28]。

本研究共納入16篇健胃消食口服液治療兒童FD的RCT研究進行Meta分析，結果顯示，健胃消食口服液在改善臨床有效率方面的優勢具有統計學意義，而且不同療程、不同用法用量、是否聯合用藥以及不同常規西藥類別都對該結論無影響。同時，該藥在縮短腹脹腹痛、食欲減退、惡心嘔吐、泛酸噯氣等癥狀緩解時間，以及改善胃泌素、胃動素、生長抑素水平和胃竇排空率等方面均優于西藥常規治療。在不良反應方面，共有9篇文獻報告了不良反應的發生情況，且試驗組和對照組之間的不良反應發生情況差異無統計學意義，因此推斷健胃消食口服液治療FD相對安全。

本研究存在以下局限性：（1）由于本研究設置的納入標準較低，可能對結局可靠性產生影響；（2）納入研究質量較低，體現在隨機分配方法、方案隱藏、盲法等方面，無法判斷其偏倚風險，影響結果真實性；（3）對照組干預措施均為西藥常規對癥治療，但具體用法用量存在差異，限于文獻數量較少，未進行細致劃分；（4）部分納入研究未詳細描述不良反應發生情況，無法對安全性作出評價。

綜上所述，健胃消食口服液可有效改善小兒FD相關結局指標，同時不增加不良反應的發生。由于納入研究數量較少，上述結論尚需開展更多高質量研究驗證，同時應加強試驗的盲法設計，保證結論可靠性。