1-磷酸鞘氨醇受體調節劑治療炎癥性腸病的研究進展

關鍵詞炎癥性腸病；1-磷酸鞘氨醇受體調節劑；1-磷酸鞘氨醇；Ozanimod；Etrasimod

炎癥性腸病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一種胃腸道慢性炎癥性疾病，以胃腸道不同部位的慢性炎癥為特征，包括克羅恩病（Crohn’sdisease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerativecolitis，UC），其在臨床常表現為腹痛、持續腹瀉、血便、疲勞和體重減輕等。IBD的發病機制尚不明確，但研究發現，腸道細菌誘發的異常免疫反應可能與IBD相關。目前，IBD的常規治療藥物包括糖皮質激素、氨基水楊酸類藥物和生物制劑，但這些藥物的特異性低、耐藥性強，其中生物制劑還易誘發過敏反應[1]。

1-磷酸鞘氨醇受體（sphingosine-1-phosphatereceptor，S1PR）調節劑是一類可減少淋巴細胞從淋巴器官向腸道遷移，從而特異性抑制腸道局部炎癥反應，且不會廣泛抑制全身免疫功能的新型精準治療藥物[2]。該調節劑不僅起效快速、療效持久，還具有感染風險低、心血管風險可控的安全性優勢，尤其適合需長期治療的IBD患者[2]。基于此，本文歸納了S1PR調節劑的作用機制，并對其在IBD治療中的最新研究進展進行了綜述，以期為IBD治療藥物開發和應用提供參考。

1 S1PR的分類及生理功能

細胞膜中的鞘磷脂經過鞘磷脂酶、神經酰胺酶及鞘氨醇激酶（sphingosinekinase，SphK）的催化生成1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P），S1P通過與多種免疫細胞上的S1PR結合，參與調節免疫細胞的分化、遷移和增殖[3]。S1P可促進免疫細胞向炎癥部位遷移，抑制中性粒細胞凋亡，誘導M1巨噬細胞極化，促進樹突狀細胞成熟和活化，從而增強促炎細胞因子的產生[4]。S1P/S1PR信號軸正在成為有效治療IBD的新靶標[5]。

S1PR有5種不同的亞型，其中S1PR1/2/3廣泛表達，而S1PR4/5則主要在淋巴組織、造血組織和中樞神經系統中表達（表1）。S1PR1主要與Gi蛋白偶聯，激活下游的磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，Akt）和Rac1等信號通路，促進細胞存活、遷移和血管生成；S1PR2主要與Gq、Gi和G12/13蛋白偶聯，激活Rho、磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）和細胞外信號調節激酶（extracellularsignalregulatedkinase，ERK）等信號通路，調節細胞收縮、增殖和基因表達；S1PR3主要與Gi、Gq和G12/13蛋白偶聯，激活PI3K/Akt、PLC和Rho等信號通路，影響細胞生長、分化和心血管功能；S1PR4主要與Gi和G12/13蛋白偶聯，激活下游信號通路，參與免疫細胞的活化和遷移；S1PR5主要與Gi和G12/13蛋白偶聯，激活特定的信號通路，在神經系統中發揮作用[6―7]。

2 S1PR調節劑的作用機制

腸道免疫系統的病理生理調控與S1PR調節劑的干預作用密切相關。在腸道相關淋巴組織（gut-associatedlymphoidtissue，GALT）中，淋巴細胞可黏附到血管內皮上，并沿著血管內皮移動，受趨化因子的刺激后釋放各種細胞因子[14]。活化的淋巴細胞通過整合素介導進入腸道組織[15]。IBD患者免疫應答異常主要是由于血管內皮上黏附的T細胞增多，從而導致向腸道遷移的T細胞數量增加[16]。

腸道內不同類型細胞表達不同亞型的S1PR：腸上皮細胞表達除S1PR4以外的所有S1PR；骨髓來源的巨噬細胞主要表達S1PR1/2，少量表達S1PR3/4，不表達S1PR5；未成熟的樹突狀細胞和中性粒細胞表達所有S1PR；自然殺傷細胞表達除S1PR3以外的所有S1PR[6―7]。S1PR調節劑可通過調節淋巴細胞遷移、降解受體和特異性調控S1PR，從而發揮抑制腸道炎癥反應的作用，具體機制如下。

2.1 調節淋巴細胞遷移、降解受體

S1P裂解酶在組織與體液中的差異性分布形成了明顯的S1P濃度梯度（組織＜淋巴＜血液），這會驅動淋巴細胞從S1P低濃度區域向S1P高濃度區域遷移[6，15]。S1PR1激動劑通過誘導受體內化，最終使受體被蛋白酶降解，阻斷S1P信號感知[17]；S1PR1激動劑還可延長淋巴細胞在外周淋巴器官的滯留時間，從而有效阻斷T細胞向腸道的異常遷移。這種雙重調控可抑制結腸炎癥浸潤。

2.2 特異性調控S1PR

2.2.1 S1PR2激動劑

S1PR2激動劑具有特異性雙向調控作用：在上皮微環境中，S1PR2激動劑通過激活S1PR2，進而激活SphK2-組蛋白去乙酰化酶1/2（histonedeacetylase1/2，HDAC1/2）-ERK1/2信號軸，促進上皮細胞增殖，增加細胞通透性，加劇腸屏障損傷[18]；而淋巴內皮特異性S1PR2激動劑則能抑制淋巴細胞跨內皮遷移，減少腸道淋巴細胞富集，從而減輕腸道炎癥[15]。

2.2.2 S1PR3/4拮抗劑

S1PR3/4拮抗劑可通過雙重阻斷機制，一方面阻斷S1PR3，從而抑制血管平滑肌環氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）等炎癥介質的產生[19]；另一方面阻斷S1PR4，從而降低腸黏膜免疫球蛋白A（immunoglobulinA，IgA）水平[20]。

2.2.3 S1PR5激動劑

S1PR5激動劑可通過激活S1PR5改變受體信號的空間定位，促使自然殺傷細胞從淋巴器官向外周血重新分布[2]，為改善腸道局部免疫失衡提供了新策略。

3 用于治療IBD的S1PR調節劑

3.1 臨床在研藥物

3.1.1 Ozanimod

Ozanimod（RPC1063、Zeposia?）是一種口服的S1PR1/5激動劑[半數效應濃度（medianeffectconcentration，EC50）為0.33nmol/L]，具有潛在的神經保護作用，其對S1PR1的選擇性是對S1PR5選擇性的27倍[21]。Ozanimod于2021年在美國獲批用于治療中重度活動性UC成人患者；歐盟批準Ozanimod用于治療對傳統療法或生物制劑反應不足、反應喪失或不耐受的中重度活動性UC成人患者[22]。特別的是，Ozanimod對于不耐受UC患者的治療效果尤為顯著。

Ozanimod可誘導S1PR1持續性內化并促進其降解，還可通過增強S1PR1偶聯G蛋白與γ-35S標記的鳥苷三磷酸的結合能力抑制環磷酸腺苷的生成，從而抑制S1PR1介導的淋巴細胞向腸道遷移，減少促炎細胞因子釋放，進而緩解腸道炎癥并促進黏膜修復[21]。研究發現，Ozanimod及其主要活性代謝物CC112273和CC1084037可以阻止淋巴細胞從淋巴組織排出，進而降低外周血中的絕對淋巴細胞計數，減輕淋巴細胞引起的炎癥反應，從而發揮治療UC的作用[23]。Ozanimod的半衰期（t1/2）為20h，其活性代謝物的t1/2均為10d[1]，清除期約為55d[24]。

在Ⅱ期臨床研究中，中重度活動性UC患者每天服用Ozanimod1mg可長期改善癥狀，71%患者的IBD生活質量問卷評分得到了有臨床意義的改善[25]。Ⅲ期臨床試驗顯示，接受Ozanimod治療的中重度活動性UC患者的臨床反應、內鏡改善和黏膜愈合這3個關鍵次要終點均有顯著改善[26]。接受Ozanimod治療的患者，其直腸出血和大便次數的次級評分均有所下降[27]。完成10周Ozanimod研究的患者中，有47.8%實現了臨床應答，27.3%實現了內鏡改善，12.6%實現了黏膜愈合（P均小于0.001）[28]。完成52周Ozanimod研究的患者中，服用Ozanimod的患者有37%得到了臨床緩解，服用安慰劑的患者有18.5%得到了臨床緩解[29]。由此可知，Ozanimod對中重度活動性UC患者具有較好的療效。

3.1.2 EtrasimodEtrasimod是S1PR1的完全激動劑（EC50為0.57nmol/L），也是S1PR4/5的部分激動劑[30―31]。Etrasimod可抑制T細胞、中樞記憶T細胞、效應記憶T細胞、輔助型T細胞2（Th2）和Th17細胞以及B細胞的炎癥反應并維持免疫監視，其t1/2約為33h[32]，tmax的中位值范圍為3.5～7h[30]。Etrasimod在口服給藥后吸收迅速，起效快，停藥后淋巴細胞可以快速恢復到基線水平[30]。2023年10月，美國FDA批準Etrasimod用于治療成人中重度活動性UC。2024年2月歐洲藥品管理局批準Etrasimod上市，用于治療≥16歲，對常規治療或生物制劑反應不足、反應喪失或不耐受的中重度活動性UC患者。在臨床前藥理學研究中，Etrasimod對小鼠源（EC50為3.65nmol/L）、犬源（EC50為4.19nmol/L）和猴源（EC50為8.7nmol/L）的S1PR1表現出完全激動活性，對人源S1PR4（EC50為147nmol/L）和S1PR5（EC50為24.4nmol/L）則表現出部分激動活性，對人源S1PR2、S1PR3未表現出激動或拮抗活性[2]。

Ⅱ期臨床試驗顯示，中重度UC成人患者口服Etrasimod2mg可緩解臨床癥狀、改善組織病理學損傷，且患者耐受性良好[33―34]。接受Etrasimod治療的大多數中度至重度活動性UC成人患者第12周出現臨床緩解或內鏡改善，并在經過52周治療后仍能保持這種療效，且未出現新的不良反應[35]。另一項Ⅱ期臨床試驗顯示，成人UC患者接受Etrasimod治療34周后，生活質量明顯改善[36]。

Ⅲ期臨床試驗顯示，接受Etrasimod治療后，UC患者結腸組織中的活化免疫細胞特別是T細胞和B細胞亞群均顯著減少，表明Etrasimod可以減輕UC患者的局部炎癥[37]。另一項Ⅲ期臨床試驗顯示，接受Etrasimod治療52周后，UC患者癥狀顯著緩解、內鏡結果顯著改善（P＜0.05）[38]。

3.1.3 Amiselimod

Amiselimod對S1PR1/5的激動活性較強，對S1PR4的激動活性較小，對S1PR2/3幾乎無激動活性[39]。Amiselimod可調節淋巴細胞的轉運，抑制結腸致病性Th1細胞和Th17細胞滲入結腸，從而抑制慢性結腸炎發生[40]。

Ⅱ期臨床試驗顯示，安慰劑組與Amiselimod組分別有54.1%和48.7%的患者的CD活動指數較基線下降100分，Amiselimod組患者的平均淋巴細胞計數隨著時間的推移而減少；但Amiselimod在誘導臨床緩解方面并不優于安慰劑，究其原因可能是Amiselimod不能減少CD炎癥部位被異常激活的炎癥性巨噬細胞[41]。整體而言，CD患者對Amiselimod的耐受性良好，未報告Amiselimod新的安全性問題[41]。

3.1.4 KRP-203

KRP-203是一種強效口服激動劑，對S1PR1/4/5具有較強激動活性，對S1PR3僅有部分激動活性[42―43]。KRP-203能顯著抑制結腸淋巴細胞產生干擾素γ、白細胞介素12（interleukin-12，IL-12）和腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α），但不影響IL-4的產生；此外，KRP-203還能阻斷結腸黏膜中Th1細胞的產生，減少炎癥部位淋巴細胞浸潤，減少從血液中循環至胃腸道的活化淋巴細胞數量[44]。

一項Ⅱ期臨床試驗顯示，接受KRP-203治療的中度活動性潰瘍性UC成人患者中有14%出現臨床緩解，接受安慰劑治療的患者未出現臨床緩解；盡管KRP-203未達到最低臨床相關療效閾值（20%），但KRP-203治療效果仍優于安慰劑[45]。

3.2 潛在治療藥物

3.2.1 Fingolimod

Fingolimod在體內可被SphK磷酸化生成有生理活性的磷酸酯，從而激活S1PR1/3/4/5，但對S1PR2基本無活性[46]。動物實驗表明，連續6d腹腔注射Fingolimod（1mg/kg）可顯著改善小鼠結腸黏膜損傷，降低小鼠血清中TNF-α、IL-6和干擾素γ水平[47]。Fingolimod還可通過抑制巨噬細胞的M1極化，調節異常免疫反應，從而改善急性結腸炎[47]。

研究發現，UC大鼠連續8d灌胃Fingolimod（0.5mg/kg），可減少腹瀉、改善出血癥狀，還可減輕結腸組織炎癥細胞浸潤，改善黏膜出血和壞死；此外，Fingolimod可顯著降低促炎細胞因子IL-9和Th17的表達，顯著升高抗炎細胞因子IL-10的表達[48]。

3.2.2 Ceralifimod

Ceralifimod是一種S1PR激動劑，對S1PR1和S1PR5的EC50分別為0.027、0.334nmol/L[49]。Ceralifimod的前體藥物為W-061，與傳統S1PR激動劑（如Fingolimod）相比，W-061對淋巴細胞的特異性更高。研究發現，腸炎小鼠連續灌胃W-061（3mg/kg）5d后，可減少結腸固有層細胞浸潤、黏蛋白耗竭及黏膜損傷；可抑制淋巴細胞向脾和黏膜固有層遷移，促進淋巴細胞歸巢到次級淋巴組織；還可抑制Th17和Th1細胞向固有層遷移[50]。

4 總結

S1PR調節劑正在成為治療IBD的新型藥物。S1PR調節劑可通過調節淋巴細胞遷移、降解受體、特異性調控S1PR，從而發揮抑制腸道炎癥反應的作用。目前Ozanimod與Etrasimod在美國與歐盟已獲批上市用于治療IBD；臨床上用于治療IBD的S1PR調節劑還有Amiselimod與KRP-203。Amiselimod在誘導臨床緩解方面療效不佳，但未報告Amiselimod新的安全性問題；Amiselimod的臨床研究驗證了S1PR1/5雙重激動策略在腸道淋巴細胞歸巢調控中的可行性，同時揭示了黏膜巨噬細胞穩態在IBD治療中的關鍵地位；其良好的耐受性特征為后續開發選擇性更高的S1PR調節劑奠定了安全性基礎，而療效瓶頸則提示未來需結合巨噬細胞靶向策略或開發多靶點調節劑以突破現有治療局限。KRP-203在臨床試驗中治療效果優于安慰劑，但未達到最低臨床相關療效閾值（20%），且KRP-203對UC患者安全、耐受性良好；Fingolimod與W-061（Ceralifimod的前體藥物）在動物實驗中均能減輕小鼠的腸道炎癥，減少結腸炎癥細胞浸潤及黏膜損傷，在治療IBD疾病領域展現出較大的潛力。

S1PR調節劑作為新型口服靶向藥物，具有精準靶向性、口服便利性與療效持久性的優勢，兼具療效與安全性優勢。未來S1PR調節劑的發展將聚焦于提升受體亞型選擇性以降低副作用、拓展聯合治療方案等方面，從而為IBD治療提供新參考。