尼可地爾聯(lián)合不同劑量替羅非班治療老年急性ST段抬高型心肌梗死患者的臨床觀察

關(guān)鍵詞尼可地爾；替羅非班；劑量；急性ST段抬高型心肌梗死；老年患者；出血風險；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；心功能

在世界范圍內(nèi)，缺血性心臟病是常見的心血管疾病死亡原因之一，且其發(fā)病率逐年升高[1]。盡管經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI）的出現(xiàn)和藥物治療方案的優(yōu)化，使得缺血性心臟病患者的預(yù)后得到明顯改善，但其死亡率仍然很高。我國正步入老齡化社會，老年急性ST段抬高型心肌梗死（STsegmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者的治療負擔正逐步加大。STEMI是缺血性心臟病中最嚴重和最危急的一種亞型，STEMI患者的總體住院死亡率為4%～12%，而接受PCI的STEMI患者的1年死亡率約為10%[2―3]。STEMI患者梗死相關(guān)動脈的血栓負荷較重，容易引起“無復(fù)流”“慢血流”等情況的發(fā)生，使心肌延遲再灌注甚至無灌注，嚴重影響患者心功能的恢復(fù)和院內(nèi)預(yù)后[4]。

替羅非班作為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（plateletglycoproteinⅡb/Ⅲacomplex，GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑，具有顯著的抗血小板凝聚作用，可以有效改善PCI再灌注治療后STEMI患者的預(yù)后[5]。但是對于老年患者，常規(guī)劑量替羅非班導致的出血等不良事件的發(fā)生率較高[6]；半劑量替羅非班的應(yīng)用雖然可以減少患者的出血風險，但是其改善微循環(huán)的作用可能不及常規(guī)劑量替羅非班[7]。尼可地爾作為一種改善微循環(huán)的常規(guī)藥物，在抗血小板凝集的同時，還具有一定的擴張冠狀動脈的作用[8]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)尼可地爾聯(lián)合替羅非班治療老年急性STEMI有助于減少心肌損傷對患者的影響，但也提出聯(lián)合用藥時替羅非班的劑量不同可能會影響患者預(yù)后，以及不良反應(yīng)的發(fā)生率[9]。有鑒于此，本研究通過回顧性分析，旨在探討尼可地爾聯(lián)合不同劑量替羅非班在老年急性STEMI患者中的應(yīng)用效果及安全性，以期指導臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納排標準

本研究的納入標準為：（1）年齡≥60歲；（2）急性STEMI的診斷依據(jù)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[10]；（3）患者自癥狀出現(xiàn)起6h內(nèi)接受了PCI；（4）院內(nèi)接受尼可地爾和不同劑量（常規(guī)劑量和半劑量）的替羅非班治療。

本研究的排除標準為：（1）肝腎功能不全（轉(zhuǎn)氨酶或肌酐等指標超出正常值上限）者；（2）入院時出現(xiàn)心源性休克等血流動力學不穩(wěn)定者；（3）入院時出現(xiàn)心室顫動、心室撲動等惡性心律失常者；（4）舒張壓高于110mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或收縮壓高于180mmHg者；（5）既往有出血性腦卒中、消化道大出血、肝硬化門靜脈高壓者；（6）既往有惡性腫瘤病史者；（7）院內(nèi)病歷資料不全者。

1.1.2 研究對象

采用回顧性分析法，按照上述納排標準選取2022年6月1日至2024年6月1日我院收治的患者162例，按照替羅非班的用藥情況分為常規(guī)劑量組（n＝104）和半劑量組（n＝58），使用Logistic回歸模型計算傾向評分，以1∶1最近鄰匹配算法對兩組患者進行匹配，使兩組在基線特征上具有可比性，收集所有入選患者院內(nèi)病歷。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審批通過（審批編號：HS2022-013）。

1.2 治療方法

兩組患者的治療方案均符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[10]，包括：（1）一般治療：低鹽低脂飲食、監(jiān)測出入量、吸氧、心電監(jiān)測等。（2）藥物治療：入院時患者均接受PCI。PCI24h后，患者口服阿司匹林腸溶片（意大利BayerHealthCareManufacturingS.r.l.，國藥準字HJ20160685，規(guī)格100mg），首次劑量為300mg，以后每次100mg，每天1次；硫酸氫氯吡格雷片（法國SanofiWinthropIndustrie，國藥準字HJ20171237，規(guī)格75mg），首次劑量為300mg，以后每次75mg，每天1次；瑞舒伐他汀鈣片（波多黎各IPRPharmaceuticals，INCORPORATED，國藥準字HJ20160545，規(guī)格10mg），每次10mg，每天睡前1次；單硝酸異山梨酯片（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H10940039，規(guī)格20mg），每次20mg，每天2～3次；氯沙坦鉀片（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20070264，規(guī)格50mg），初始劑量為25～50mg，每天1次，后續(xù)劑量根據(jù)患者個體情況調(diào)整，最大不超過每天100mg。

除上述一般治療和藥物治療外，患者還接受以下藥物治療：（1）尼可地爾片（西安漢豐藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H61022860，規(guī)格5mg）于入院后24h內(nèi)開始口服，每次5mg，每天3次。（2）鹽酸替羅非班注射用濃溶液（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20090328，規(guī)格50mL∶12.5mg）于血管再通后使用：常規(guī)劑量組患者于冠脈內(nèi)注射10μg/kg，隨后以0.1μg/（kg·min）靜脈泵注，維持48h；半劑量組患者于冠脈內(nèi)注射5μg/kg，隨后以0.05μg/（kg·min）靜脈泵注，維持48h。

1.3 檢測指標

1.3.1 PCI相關(guān)指標

觀察兩組患者PCI相關(guān)指標，包括心肌梗死溶栓治療臨床試驗（thrombolysisinmyocardialinfarction，TIMI）3級、梗死相關(guān)動脈（infarctrelatedartery，IRA）無復(fù)流、PCI術(shù)后2h心電圖ST段抬高總和回落百分比＞50%的患者比例。TIMI將血流分為4個等級：0級——血管閉塞，無灌注，且遠端沒有前向血流；1級——血流滲透但無灌注，血管閉塞處可通過部分造影劑，遠端血管不能充盈；2級——部分灌注，造影劑能完全充盈冠脈遠端，但充盈速度與被清除速度慢于正常冠脈；3級——造影劑能迅速、完全充盈冠脈遠端，并快速被清除[11]。

1.3.2 心功能指標

檢測兩組患者治療前后心功能相關(guān)指標，包括肌鈣蛋白I、N端腦利鈉肽前體（N-terminalpro-brainnatriureticpeptide，NT-proBNP）含量和左室射血分數(shù)（leftventricularejectionfraction，LVEF）等。

1.3.3 出血事件

統(tǒng)計兩組患者治療期間牙齦出血、鼻出血、黏膜出血、消化道出血等出血事件的發(fā)生情況，并計算出血事件發(fā)生率：出血事件發(fā)生率＝發(fā)生出血事件的患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.3.4 其他不良事件

統(tǒng)計兩組患者治療期間全因死亡、非致死性再梗死、低血壓、室顫、急性心力衰竭等其他不良事件的發(fā)生情況，并計算其他不良事件發(fā)生率：其他不良事件發(fā)生率＝發(fā)生其他不良事件的患者例數(shù)/患者總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的連續(xù)性變量用x±s表示，組間差異用t檢驗評估；不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量以M（P25，P75）表示，組間差異用Kruskal-WallisH檢驗評估。治療前后符合正態(tài)分布和方差齊性的相關(guān)變量采用單因素協(xié)方差分析，否則采用廣義估計方程評估。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線指標的比較

常規(guī)劑量組患者包括男性64例（61.54%）、女性40例（38.46%），平均年齡為（68.35±5.43）歲；半劑量組患者包括男性36例（62.07%）、女性22例（37.93%），平均年齡為（67.91±4.62）歲，兩組比較的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。除此之外，兩組患者的血壓、心率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、肌酐等基線指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表1。

2.2 兩組患者PCI相關(guān)指標的比較

兩組患者PCI術(shù)中TIMI3級、IRA無復(fù)流以及PCI術(shù)后2h心電圖ST段抬高總和回落百分比＞50%的患者比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)果見表2。

2.3 兩組患者治療前后心功能指標的比較

治療前，兩組患者各項心功能指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前相比，兩組患者治療后的肌鈣蛋白I、NT-proBNP含量均顯著降低，LVEF均顯著升高（P＜0.05）；治療后上述指標的組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

2.4 兩組患者治療期間出血事件的比較

治療期間，兩組患者牙齦出血、鼻出血、消化道出血的發(fā)生率和出血事件總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但是常規(guī)劑量組患者的黏膜出血發(fā)生率顯著高于半劑量組（P＜0.05）。結(jié)果見表4。

3 討論

急性STEMI是心血管疾病中病情危急的一種亞型疾病，其因粥樣硬化斑塊破裂、血小板大量聚集、急性血栓形成，導致心肌壞死而發(fā)病，具有高發(fā)病率和高死亡率的特點[12]。及時開通閉塞血管、恢復(fù)心肌血流供應(yīng)、減少心肌梗死面積為STEMI首選的治療方案[13]。但是，即使及時進行了血運重建，缺血區(qū)部分心肌由于微循環(huán)阻塞或者局部炎癥反應(yīng)等，仍會出現(xiàn)“慢血流”甚至“無復(fù)流”現(xiàn)象[14]。替羅非班是一種GPⅡb//Ⅲa受體拮抗劑，對閉塞血管急性開通后的血液復(fù)流具有改善作用[15]。尼可地爾是一種鉀離子通道開放劑，對改善患者的左心室功能以及斑塊穩(wěn)定性具有重要的臨床價值[16]。在改善微循環(huán)、恢復(fù)血流方面，上述兩藥均具有獨特的優(yōu)勢[17]。老年急性STEMI患者使用常規(guī)劑量替羅非班的出血風險較高[6]，所以，減少替羅非班一半劑量，加用同樣以改善微循環(huán)著稱的尼可地爾，可為老年急性STEMI患者提供一個新的治療思路。

目前，在PCI圍術(shù)期進行抗血小板治療已經(jīng)成為共識，其可以預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，并預(yù)防PCI術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生[18]。對于急性STEMI患者，其血栓負荷較重，PCI術(shù)中和術(shù)后的強化抗血小板治療對其尤為重要；而且，急性STEMI患者的“無復(fù)流”或“慢血流”現(xiàn)象的機制較為復(fù)雜，可能與中性粒細胞聚集、遠端血栓栓塞和微循環(huán)障礙等有關(guān)[19]。替羅非班雖已被證實可以降低PCI術(shù)后心血管不良事件的發(fā)生風險，但是其半衰期較短，且存在出血風險，所以是否需要應(yīng)用常規(guī)劑量仍存在一定的爭議[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾聯(lián)合半劑量替羅非班可以達到常規(guī)劑量替羅非班的術(shù)中血流改善效果，卻不增加患者的出血風險。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，尼可地爾聯(lián)合半劑量替羅非班在改善患者心功能方面與常規(guī)劑量替羅非班的效果相當。有研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后應(yīng)用尼可地爾治療STEMI的效果確切，可以改善患者術(shù)后心功能指標，降低炎癥因子水平[21]。同時，尼可地爾對患者心臟傳導系統(tǒng)的影響較小，不會增加惡性心律失常的發(fā)生風險，甚至可能對鈣拮抗劑和硝酸鹽聯(lián)合治療效果不佳的患者更為有效，其可能是STEMI患者血運重建治療的最佳補充[22]。另有研究表明，PCI圍術(shù)期采用尼可地爾聯(lián)合替羅非班治療可有效減輕急性STEMI患者心肌再灌注損傷，降低炎癥反應(yīng)程度，明顯改善患者心功能，且可降低主要不良心血管事件發(fā)生率，使患者遠期預(yù)后良好[23]。本研究提示，PCI術(shù)中開通冠脈閉塞段后，術(shù)后在使用尼可地爾治療的基礎(chǔ)上，于冠脈內(nèi)注射替羅非班5μg/kg，繼以替羅非班0.05μg/（kg·min）靜脈泵注并維持48h可能是老年急性STEMI患者較佳的治療方案。

本研究具有一定的局限性：樣本量較小，且是一項回顧性研究，不可避免地存在選擇偏倚性，混雜因素也難以控制，后續(xù)需要進行大樣本的前瞻性研究來驗證本研究結(jié)果。

綜上所述，尼可地爾聯(lián)合半劑量替羅非班治療老年急性STEMI患者的臨床效果與尼可地爾聯(lián)合常規(guī)劑量替羅非班方案相當，但前者的黏膜出血風險小于后者。因此，臨床在治療老年急性STEMI患者時應(yīng)根據(jù)個體情況選擇合適的治療方案，對具有黏膜出血風險的患者宜選擇半劑量替羅非班聯(lián)合尼可地爾使用。