他克莫司單藥治療重癥肌無力的研究進展

[摘要]"重癥肌無力（myasthenia"gravis，MG）是一種主要由B細胞介導的自身免疫性疾病，其核心發病機制為針對神經肌肉接頭突觸后膜成分的自身抗體介導的免疫攻擊。目前MG標準治療方案包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（acetylcholinesterase"inhibitor，AChEI）、糖皮質激素（glucocorticoid，GC）、非甾體免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換術和胸腺切除術等。近年來他克莫司（tacrolimus，TAC）作為鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin"inhibitor，CNI）聯合GC治療MG展現出獨特的優勢。研究表明TAC聯合較低劑量的GC治療MG效果良好且不良反應較少，然而長期使用GC導致的代謝紊亂、心血管風險及兒童生長抑制等問題限制其臨床應用，因此，探索更安全的TAC單藥治療策略尤為重要。本文系統綜述TAC單藥治療MG的臨床證據，重點分析其療效及影響因素，結果顯示單獨使用TAC治療MG顯示出與GC聯合用藥相似的療效，且不良反應無差異甚至更小；肌無力發生部位、藥物起效時間、藥物開始使用時間、血清型亞型、遺傳基因等因素可影響單藥TAC療效；未來還需更多大樣本量的前瞻性隨機對照研究進一步探究單藥TAC治療MG的療效及安全性，以期為MG患者的個體化治療策略提供更多依據。

[關鍵詞]"重癥肌無力；他克莫司；糖皮質激素；作用機制

[中圖分類號]"R746.1""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.12.025

重癥肌無力（myasthenia"gravis，MG）是一種慢性自身免疫性疾病，盡管可自發緩解，但絕大多數患者需規律藥物治療才可控制其癥狀及進展。約10%～13%的MG患者對不同的治療方式反應不足或無法耐受藥物毒性，女性和肌肉特異性激酶抗體（muscle-specific"kinase"antibody，MuSK-Ab）陽性患者更可能具有難治性表型[1]。MG的治療目標是達到完全穩定緩解（complete"stable"remission，CSR）或微小狀態（minimal"manifestation"status，MMS），其中CSR指既無MG相關癥狀，也不存在相關體征；MMS則定義為患者雖無癥狀，但檢查時眼輪匝肌或髖屈肌表現出輕度無力。MG治療一方面基于疾病的嚴重程度，因為患者的臨床表現和病理學差異較大[2]；另一方面，應考慮MG臨床亞型、年齡、性別、胸腺病理學、自身抗體譜及遺傳學等因素，這些因素均使MG特定療法趨于復雜化。目前，MG治療的重點主要為消除循環中的致病性自身抗體和抑制免疫效應兩種方式。

1""MG治療方案的發展

MG的治療策略隨著研究的不斷深入而發生較大變化。1927年，充分喂養、絕對臥床休息及“補品”是被推薦用于MG治療的唯一干預措施[3]；20世紀30年代初期，麻黃堿和甘氨酸被用于治療MG[4]；1937年，英國建議使用毒扁豆堿和新斯的明進行MG治療[5]；自1975年起，糖皮質激素（glucocorticoid，GC）和硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）等免疫抑制藥物一直被認為是MG的標準治療方法[6]；1996年，靜脈注射免疫球蛋白（intravenous"immunoglobulin，IVIG）被添加到MG的常規治療中[7]；自2008年起，嗎替麥考酚酯（mycophenolate"mofetil，MMF）、環孢素（cyclosporine"A，CsA）和他克莫司（tacrolimus，TAC）等免疫抑制劑豐富了MG的治療選擇[8]；近十年來，單克隆抗體利妥昔單抗和依庫珠單抗也被用于MG治療[9]。

2""TAC治療MG的作用機制

TAC作為MG的二線治療藥物最初被批準用于器官移植，后續越來越多地被用于多發性肌炎、系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎等多種自身免疫性疾病的治療[10]。TAC最初被證明可通過免疫T細胞拮抗人乙酰膽堿受體α-亞基殘基125-147抑制大鼠實驗性自身免疫性MG的誘導[11]；2002年，TAC首次被報道治療MG患者有效[12]。TAC是一種來源于鏈霉菌的大環內酯類免疫抑制劑，其作用機制與CsA相似，是鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin"inhibitor，CNI），可抑制免疫應答[13]。TAC在體內發揮作用的機制較為復雜，首先TAC在體內通過抑制白細胞介素（interleukin，IL）-2等多種細胞因子的產生、阻礙T濾泡輔助細胞從幼稚CD4+T細胞的分化及提高T調節細胞的功能對乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine"receptor"antibody，AChR-Ab）陽性和接受移植的患者起作用[14]；其次，TAC可通過直接作用于幼稚B細胞、抑制漿母細胞分化間接減少B細胞中抗體的產生，從而抑制體液免疫[15]。研究表明給予MG患者TAC治療后，患者血清抗AChR-Ab水平顯著降低[16]；TAC還具有促進GC受體由細胞質到細胞核交換性的生物學作用，表現為類固醇藥理學促進作用[10-11]。蘭尼堿受體（ryanodine"receptor，RyR）位于骨骼肌肌質網表面，與肌漿Ca2+釋放有關。TAC可作用于RyR，增強骨骼肌的興奮–收縮耦合作用[17]。綜上，TAC可靶向調控人體免疫系統的多級聯通路。

3""TAC單藥治療MG的療效分析

目前MG最常用的治療方案是GC與其他免疫抑制劑的聯合使用。研究表明TAC與GC聯合使用可在1個月內在主觀上迅速改善肌無力癥狀，2～3個月內在客觀上迅速改善肌無力癥狀[18]。TAC對全身型MG（systemic"myasthenia"gravis，GMG）、眼肌型MG（ocular"myasthenia"gravis，OMG）和難治性MG患者均有效；TAC對部分GC抵抗、癥狀改善不明顯或無法耐受GC的MG患者治療效果也非常明顯[19]。然而，部分MG患者在GC治療開始后的前2～3周內可能出現癥狀惡化甚至肌無力危象，長期使用可出現嚴重不良反應，因此，存在部分患有代謝綜合征、不能耐受不良反應而拒絕使用GC的患者。如何改善用藥方案、盡量避免使用GC、減少不良反應的發生成為臨床工作者關注的重點問題之一。

研究證實AZA、CsA和MMF等非甾體類免疫抑制劑可作為MG患者的單一免疫療法[20-22]。然而，上述治療方案起效緩慢，其單獨應用較為局限[20]。多項研究報道TAC作為單藥免疫療法應用于其他疾病的治療中，如微小病變型腎病綜合征、成人原發性微小病變腎病、中重度潰瘍性結腸炎、心臟移植、類風濕關節炎等[17-23]。然而，既往較少有研究關注TAC單獨治療MG。Yagi等[24]回顧性分析4例OMG患者單獨使用TAC的療效，結果顯示所有患者均呈現出良好的治療反應。Fan等[25]研究證實TAC單藥治療可顯著改善MG患者重癥肌無力日常活動量表（myasthenia"gravis"activities"of"daily"living，MG-ADL）評分和MG定量評分量表（quantitative"myasthenia"gravis，QMG）評分，緩解OMG和GMG患者的各種臨床癥狀，不良反應輕微且可逆。Duan等[26]回顧性分析TAC單藥作為初始免疫治療的非胸腺瘤MG患者的臨床數據發現，32%的患者在治療1個月后癥狀有所改善，隨著治療的推進，達到MMS患者比例增加，69.2%的患者在1年后達到MMS甚至更好，單藥TAC可有效使非胸腺瘤MG患者實現MMS。Itani等[27]報道接受TAC單藥治療超過41個月的MG患者的最終療效，在隨訪期（41～70個月）結束時，所有患者均處于MMS或更好的狀態，患者均未出現嚴重不良反應，該研究表明長期TAC單藥治療對MG患者可能有效且安全。上述研究表明對拒絕GC和其他免疫抑制劑或有禁忌證的MG患者，TAC單藥治療是一種有效且安全的治療選擇。

目前，對單獨使用GC與單獨使用TAC治療MG的各自優勢與劣勢尚不明確。Fan等[28]開展一項關于單藥GC和單藥TAC治療MG療效的比較研究，結果顯示在MG-ADL評分變化及減少全身性MG復發的治療效果方面，兩組患者的差異無統計學意義；而單藥TAC組患者的不良事件發生率較低。關于TAC單藥治療MG的長期有效性研究尚顯不足。因此，有必要開展進一步研究以全面評估TAC單藥治療的長期療效。

4""影響TAC療效的因素分析

4.1""MG發生部位

TAC單藥治療對MG各種癥狀的敏感度不同。Wakata等[29]認為TAC聯合GC治療對MG的下肢近端肌群無力、握力減退、上瞼下垂及吞咽困難均顯示出較高的臨床應答率，但該研究無法確定TAC治療哪些癥狀最有效；在兩項CsA治療MG的隨機對照臨床試驗中，CsA單藥或聯合GC治療對視力及面部癥狀群（上瞼下垂、復視、吞咽及咀嚼功能）的改善率顯著優于其對肢體及呼吸功能相關癥狀群（四肢近端肌群肌力、握力、用力肺活量）的改善效果[21，30]。

4.2""藥物起效時間

與其他類固醇保留免疫抑制藥物相比，TAC的顯著優勢是起效迅速。如AZA通常需要在開始用藥幾個月后才會起效[31]；MMF作為另一種常用于治療MG的免疫抑制劑，無論是單獨使用還是與GC聯合使用均需使用6個月以上才開始改善MG患者的臨床癥狀[22]。Fan等[25]研究顯示單獨服用TAC的44例患者中的84.1%在第1個月內臨床癥狀有所改善，且患者的MG-ADL評分在3個月時均顯著提高，6個月后，超過65%的患者達到MMS或更好狀態。然而在接受TAC單藥治療的MG患者中，早期良好反應的臨界點尚不清楚，無法指導臨床醫生根據早期療效優化治療方案，研究表明第3個月時MG-ADL評分的改善程度≥50%可能是理想結果的預測指標[28]。綜上，單藥TAC治療方案可根據前3個月的治療效果及時預測整體療效便于臨床醫師早期調整整體治療方案。

4.3""藥物開始使用時間

TAC單藥治療更適用于早期MG患者[32-34]。研究表明TAC對美國重癥肌無力基金會（MyastheniaGravis"Foundation"of"America，MGFA）臨床分型Ⅰ級、12個月內發病的MG患者更有效[28]；另有研究顯示OMG患者在治療期間達到MMS或更好的比例顯著高于GMG患者，提示TAC更適合早期發病的MG患者[26]；然而該研究中27.1%的GMG患者在治療期間達到MMS或更好，提示TAC單藥也可作為GMG患者的治療選擇，該研究還表明年齡lt;39歲、QMG評分lt;11分、AChR-Ab滴度lt;8.07nmol/L的MMS患者對治療的反應更好，表明TAC可單獨用于MG患者的初始免疫治療，特別是年輕、輕度及低抗體滴度的患者。

4.4""血清學亞型

不同MG血清學亞型也影響TAC的治療效果。研究表明AChR-Ab陰性MG患者的治療反應性優于AChR-Ab陽性患者，這可能與AChR-Ab陰性MG患者良好的治療敏感度有關[35]；另有研究認為AChR-Ab陽性不應成為是否使用TAC治療的障礙，既往也無研究發現MuSK-Ab對治療敏感度有影響。因此，對不同抗體類型的MG患者，是否開始使用TAC單藥治療應綜合考慮患者的病情及患者對其他免疫抑制劑的反應性和耐受性。

4.5""遺傳基因

TAC的療效也與患者的遺傳基因有很大關聯。Chen等[36]研究表明CYP3A5*3基因多態性與MG患者TAC的生物利用度存在很強的相關性；Fan等[37]關于影響MG患者TAC血谷濃度的臨床因素研究證實CYP3A5*3基因多態性與TAC生物利用度之間存在關聯，且該研究首次發現年齡也是影響TAC生物利用度的重要協變量，這在以往針對MG患者的研究中尚未被報道；另有研究表明患者對TAC的反應受其余藥物遺傳學的影響，具有rs2069762"G/T和G/G基因型及IL-2基因TAGG單倍型MG患者對TAC的反應性往往較差[38]。

5""小結與展望

本研究表明TAC可通過靶向調控人體免疫系統的多級聯通路發揮協同治療MG作用，單獨使用治療MG也顯示出與單藥GC或GC聯合給藥相似的快速起效、臨床有效性和穩定緩解，不良反應無差異且更小。另外，研究影響TAC療效的因素方便指導臨床醫師更準確地調整用藥方案，對上瞼下垂和延髓癥狀的發病早期MG患者療效更好，臨床醫師可根據治療前3個月內的療效及時調整治療方案，患者的年齡、CYP3A5*3基因多態性、rs2069762"G/T及G/G基因型、IL-2基因TAGG單倍型等也可影響TAC的生物利用度。然而，關于TAC單藥治療MG的現有研究多為小樣本（nlt;100）、單中心、回顧性隊列研究，缺乏多中心隨機對照試驗的高級別證據，對一些特殊亞型的MG，TAC單藥治療的研究也相對較少，難以全面準確地評估TAC在不同人群、不同病情嚴重程度MG患者中的療效和安全性，且現有隨訪期多集中在1～3年，缺乏≥5年的長期療效及安全性數據。未來還需要更多中心、大樣本的隨機對照試驗，將TAC單藥治療與傳統治療方法（如GC聯合免疫抑制劑、單純GC治療等）進行頭對頭比較，并建立長期隨訪隊列，最終實現個體化治療策略的優化及MG的零GC依賴目標。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–24）

（修回日期：2025–03–20）