陰道微環境與高危型人乳頭瘤病毒感染相關性的研究進展

[摘要]"高危型人乳頭瘤病毒是導致宮頸上皮內瘤變和宮頸癌的重要原因之一。研究表明高危型人乳頭瘤病毒感染與陰道微環境密切相關。陰道微環境由陰道解剖結構、微生物群、宿主內分泌和免疫系統共同組成。維持陰道微環境平衡對防治高危型人乳頭瘤病毒感染及宮頸癌前病變具有重要意義。本文對陰道微環境與高危型人乳頭瘤病毒感染之間的相關性進行綜述，以期為臨床高危型人乳頭瘤病毒感染及宮頸癌防治提供思路。

[關鍵詞]"陰道微環境；高危型人乳頭瘤病毒；感染；相關性

[中圖分類號]"R711.7""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.11.026

宮頸癌是嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤之一，其發病率位居女性腫瘤第2位[1-2]。而人乳頭瘤病毒（human"papilloma"virus，HPV）感染是導致宮頸癌發生的關鍵因素。大多數HPV感染可自行清除，但少部分持續感染者可發展為宮頸癌。HPV有200多種基因型。可導致生殖器疣等良性病變的HPV為低危型HPV，高危型HPV（high"risk-HPV，HR-HPV）則與宮頸上皮內瘤變及宮頸癌相關。HR-HPV對陰道及宮頸黏膜有較強的親和力，其持續感染是宮頸癌發生發展的主要原因之一。研究顯示陰道微環境對HR-HPV的感染和清除有重要作用。陰道微環境由陰道解剖結構、微生物群、宿主內分泌及局部免疫系統共同組成，陰道微環境平衡是機體抵御HR-HPV感染的重要環節[3]。因此，了解陰道微環境與HR-HPV感染間的關系對宮頸癌的預防和治療具有重要意義。

1""陰道解剖結構與HR-HPV感染的關系

女性陰道解剖結構較為特殊，相對開放的環境更易使其受到各種因素的影響，進而改變陰道微環境。陰道口處于相對緊密的狀態可在一定程度上阻擋外界病原體，包括HR-HPV的直接侵入。陰道內壁由復層鱗狀上皮覆蓋，亦具有一定的防御功能；黏膜層表面的黏液膜可保持陰道內壁濕潤和活力，具有一定的抗菌作用，阻止HR-HPV等病原體附著和侵入[4]。女性特有的陰道解剖結構是導致HR-HPV感染的關鍵環節。

2""陰道微生態失衡與HR-HPV感染的關系

2.1""菌群狀態類型

陰道內固有的微生物群，尤其是乳酸菌對女性生殖健康具有重要作用。在陰道微生物群組中有5大群落狀態類型（community"state"type，CST）；其中4種以乳酸菌為主，包括卷曲乳桿菌（CST"Ⅰ）、加氏乳桿菌（CST"Ⅱ）、惰性乳桿菌（CST"Ⅲ）和詹氏乳桿菌（CST"Ⅴ）。CST"Ⅳ與上述4種類型不同，其特征是乳桿菌耗竭且嚴格厭氧菌比例高，與HPV持續感染存在顯著相關性[5]。Carter等[6]研究發現CST"Ⅰ豐度與HR-HPV持續感染呈負相關性。Liu等[7]進行卷曲乳桿菌chen-01陰道移植，顯示可顯著降低HPV載量，提高HPV清除率，改善陰道炎癥狀態，且不會引起明顯不良反應。HPV陽性和HPV陰性女性比較發現，CST"Ⅱ在HPV陽性患者中的檢出頻次更高，表明CST"Ⅱ可能與HPV清除有關[8]。在健康女性中，CST"Ⅰ和CST"Ⅴ是其陰道的主要微生物群；CST"Ⅲ和CST"Ⅳ通常與HR-HPV及癌前病變和浸潤性宮頸癌的發展有關[9]。

2.2""代謝物

Borgogna等[10]發現HPV陽性組與HPV陰性組在生物胺、谷胱甘肽和脂質相關代謝物等方面存在差異。氧化應激環境可損害機體對HR-HPV感染的正常反應或增加疾病進展的風險，被認為是HPV致癌和持續存在的潛在輔助因素。脂質代謝異常使細胞因子失調，誘導基因異常表達，促進HR-HPV感染的發生發展。此外，HPV感染導致相關氨基酸、肽減少及核苷酸代謝物耗竭[11]。三者數量減少均不利于乳桿菌的生長和繁殖，進而導致陰道pH值升高，有利于其他細菌生長，最終導致陰道菌群平衡被破壞，引發HR-HPV感染。El-Wakil等[12]研究表明HR-HPV感染組的宮頸一氧化氮代謝物水平顯著升高，這可能與HR-HPV感染和高級別異型性有關，提示一氧化氮代謝物可作為預測HR-HPV和異常細胞學變化的生物標志物。陰道微環境中微生物代謝物還包括可使陰道保持低pH狀態的乳酸和過氧化氫，從而有效降低HR-HPV感染率。

2.3""不同類型陰道炎

陰道微生物結構紊亂可產生大量有害物質導致陰道微生態失衡，為病原微生物的繁殖和感染提供條件，促使細菌性陰道病（bacterial"vaginosis，BV）、外陰陰道假絲酵母菌病（vulvovaginal"candidiasis，VVC）和滴蟲性陰道炎（trichomonas"vaginitis，TV）等微生物感染性疾病的發生，增加HR-HPV感染風險。

2.3.1""BV""BV感染者陰道中黏蛋白降解酶增加，破壞陰道局部黏膜，導致HR-HPV更易侵襲宿主；陰道還產生氨及致癌性亞硝酸鹽損傷上皮，HR-HPV具有嗜上皮特性，可進一步增加其易感性[13]。同時以陰道加德納菌為代表的厭氧菌大量增殖，其分泌的唾液酸酶可降解陰道內免疫球蛋白等，降低陰道微環境的防御功能，增加HR-HPV感染機會[14]。BV是HR-HPV感染的獨立危險因素[15-17]。

2.3.2""VVC""VVC是一種由致病菌假絲酵母菌引起的外陰疾病。葉佳慧等[18]研究表明VVC是HR-HPV感染的獨立危險因素。VVC感染時，假絲酵母菌變形為菌絲相，加速繁殖的假絲酵母菌合成大量侵襲性酶類，使組織通透性增加，引起炎癥反應，破壞陰道上皮細胞結構，使陰道菌群的穩態及自我清潔保護作用受到影響，增加機體對HR-HPV的易感性，同時降低清除率。VVC可抑制乳酸桿菌的分泌，進而使陰道菌群比例和pH值等發生改變，致使其他類型微生物大量繁殖而成為新的異常優勢菌，從而增加HR-HPV感染概率[19]。

2.3.3""TV""TV是一種由陰道毛滴蟲引起的陰道炎。目前人們對TV與HR-HPV是否有相關性尚存在爭議。劉霞等[20]回顧性分析發現TV與HR-HPV感染無相關性；陳鑫[21]亦認為TV不是HR-HPV感染的危險因素。但也有其他研究認為TV與HR-HPV感染之間存在相關性[22]。毛滴蟲可分泌多種蛋白酶和炎癥因子，刺激陰道內炎癥反應，破壞陰道上皮細胞，使陰道與宮頸黏膜表面受到破壞，加快HR-HPV的入侵與定植，最終發展為TV[23]。

3""宿主內分泌

陰道局部正常內分泌變化有助于維持陰道微環境平衡，尤其是雌激素、孕激素正常周期性變化對保持陰道微環境平衡起重要作用，影響HR-HPV的發生發展與轉歸。研究表明HR-HPV感染與雌孕激素水平呈正相關性[24]。雌激素水平升高可過度刺激陰道宮頸上皮細胞的生長和分裂，抑制凋亡，進而促進HR-HPV復制。此外，高雌激素水平可增加VVC的易感性，而VVC又可增加HR-HPV感染率，間接提示雌激素水平的變化可影響HR-HPV感染。高水平雌激素還可降低輔助性T細胞1、輔助性T細胞17的水平，提高輔助性T細胞2、調節性T細胞的水平，導致機體免疫抑制，增加HR-HPV感染及宮頸癌變率[25]。孕激素可促進輔助性T細胞2的免疫應答，抑制輔助性T細胞1應答，抑制免疫系統對HR-HPV的識別和清除；同時可增強HPV非轉錄區的編碼活性，促進HR-HPV復制[26]。此外，孕激素還可加快陰道上皮細胞脫落，導致高pH環境降，低對其他病菌的抑制，易導致HR-HPV感染。雌激素、孕激素可影響HR-HPV"DNA的轉錄和機體免疫功能，增加HR-HPV感染率[27]。但Fischer等[28]研究表明雌激素（雌二醇）與HR-HPV的存在和持久性呈正相關性，孕激素（黃體酮）與HR-HPV無關。綜上，人們對孕激素是否與HR-HPV有關仍存在爭議。

4""局部免疫與HR-HPV感染的關系

陰道局部免疫系統包含兩大防線。陰道局部先天性免疫是機體的第一道防線。首先，陰道黏膜和正常菌群構成天然屏障，阻止HR-HPV入侵；其次，自然殺傷細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞等在HR-HPV感染初期發揮作用，而HR-HPV感染可影響樹突狀細胞、朗格漢斯細胞和自然殺傷細胞的功能，限制免疫應答；并通過改變Toll樣受體的表達，改變局部免疫微環境，有利于自身感染持續存在[29]。

適應性免疫是機體的第二道防線。HR-HPV感染患者的外周血T淋巴細胞亞群中，CD4+數量和CD4+/CD8+比值可能降低，CD8+數量升高，表明免疫功能受到抑制[30]。CD4+T細胞包括多種亞群，如輔助性T細胞1、輔助性T細胞2和調節性T細胞。HR-HPV感染導致輔助性T細胞1分化誘導因子白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-12、腫瘤壞死因子-α（tumor"necrosis"factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等的產生受阻，從而影響輔助性T細胞1的病毒殺傷能力，并促進輔助性T細胞2分泌抑制性細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13、IL-10、IL-6等，導致輔助性T細胞1/輔助性T細胞2功能的失衡，不利于HR-HPV清除[31]。另外，調節性T細胞可通過抑制T細胞的殺傷作用、抑制機體抗體產生等協助病毒免疫逃逸，其數量增加有助于HR-HPV逃避宿主免疫系統的監視和清除。

5""總結與展望

陰道的解剖結構、微生物群、宿主內分泌和局部免疫系統與HR-HPV密切相關。陰道微環境被破壞可誘發HR-HPV感染。陰道微生態平衡是預防HR-HPV感染的重要防線。重視并采取有效措施恢復陰道微生態平衡對降低HR-HPV感染風險、預防宮頸癌等具有重要意義，可為治療提供新的思路。但觀察到兩者間關系的研究大多為門診回顧性研究，缺少前瞻性研究和動態性觀察；且受地域、樣本量和測量方法等因素影響，部分研究結果存在差異。因此，亟需開展更多基于大樣本量且具有動態性的研究，以期為臨床決策提供更全面的幫助和參考。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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