布美他尼對慢性阻塞性肺疾病模型大鼠肺損傷的影響及機制

中圖分類號R965 文獻標志碼A 文章編號 1001-0408（2025）08-0939-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.08.08

Effct and mechanism of bumetanide on lung injury in chronic obstructive pulmonary disease model rats LEI ，LU Jing'， HE Wenjuan2，GU Jiaying'， ZHOU Dengfeng'（1. Dept. of Respiratory and Critical Care Medicine， Wuhan Fourth Hospital， Wuhan 43O033， China； 2. Dept. of Pharmacy， Wuhan Fourth Hospital， Wuhan ，China）

ABSTRACTOBJECTIVE Toinvestigate the efect and mechanism of bumetanide on lung injury in chronicobstructive pulmonary disease（COPD）modelrats.METHODs COPD ratmodel was induced by lipopolysaccharide，and they were randomly divied into model group（COPD group），bumetanide low-dose and high-dose groups （Bumetanide-L group，Bumetanide-H group），bumetanidehigh-dose+Yes-associatedprotein/transcriptionalcoactivatorcontainingPDZ-bindingmotif（YAP/TAZ） signalingpathwayactivatorgroup（Bumetanide-H+PY-60group），with12ratsineachgroupAnother12normalratswere selected asnormalcontrolgroup（Control group）.Thirtyminutesbeforemodeling，bumetanide/normalsaline wasinhaledor/and PY-60/ normal salinewasinjectedintothetailvein.Onthenextdayafterthecompletionofmodeling anddrugadministration，the pulmonaryfunctionindexoftherats ineachgroupwas measured[forcedexpiratoryvolumein0.3seconds（FEV0.3），forcedvital capacity（FVC）， peak expiratory flow （PEF），FEV0.3/FVC].The levels of tumor necrosis factor- α （TNF- ），interleukin-6（IL-6） andIL- 1β in bronchoalveolar lavage fluid（BALF）weredetermined；the pathologicalmorphology of lung tissue and degreeof pulmonary fibrosis were observed. The expression levels of transforming growth factor- β （TGF- β ）， α -smooth muscle actin （ α SMA）adTAZproteinas wellasthephosphorylationofYAPprotein inlung tissues weredetected.RESULTS Compared with COPDgroup，thepathologicalinjuryoflungtissue inBumetanide-LandBumetanide-Hgroups wasaleviated；theexfoliationof lung epithelialcellsubewallhickeningandthedegreeofpulmonaryfibrosiswereallviatedinflammatorycellinfitratiowas reduced，andbluecollagendepositinwaseduced；FEV.3FVCFEV/VCandPEFweresignificantlyncreasedwilehe lung injury score， levels of TNF- α ，IL-6，IL-1β，expression levels of TGF- ？β ， α -SMA and TAZ protein and the phosphorylation of YAP protein were significantly decreased （ ？ Plt;0.05 ）. PY-60 could significantly reverse the improvement effects of bumetanide on above indexes（ .Plt;0.05 ）. CONCLUsIoNS Bumetanide can alleviate lung injury， inflammatory response and pulmonary fibrosis in COPD rats， and its mechanism is related to inhibiting YAP/TAZ signaling pathway.

KEYWORDs bumetanide； chronic obstructive pulmonary disease； YAP/TAZ signaling pathway； lung injury； pulmonary fibrosis

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonarydisease，COPD）是以持續性不完全可逆的氣流受限為主要特征的常見肺部疾病，其發病與季節變化相關，好發于秋冬季節寒冷時，常表現為胸悶氣短、呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰等。COPD發病率逐年增長，預計2030年將成為全球第三大死亡的主要原因，給患者家庭及社會帶來沉重經濟負擔。COPD發病機制為氣流持續受阻引發氣道炎癥及氧化應激反應，導致氣道重塑、肺纖維化，肺損傷加劇，若不及時治療，將進一步發展為肺心病、呼吸衰竭等，甚至危及生命[3。雖然常用的化學藥對COPD有一定改善，但其副作用較大，使用有限。因此，尋求安全、高效的COPD治療藥物已成為目前的研究重點。

肺病患者往往表現出肺水腫現象，而利尿劑對于消除水腫效果良好，適當、謹慎選擇利尿劑將有助于肺相關疾病的治療。布美他尼是一種主要用于治療心力衰竭、肝病、腎病等水腫性疾病的利尿藥。研究顯示，布美他尼可減弱脂多糖誘導的小鼠組織炎癥和急性肺損傷，但其作用機制尚不清楚。Yes相關蛋白/含有PDZ結合基序的轉錄共激活因子（Yes-associatedprotein/tran-scriptional coactivator containing PDZ-binding motif，YAP/TAZ）信號通路作為高度保守的信號級聯通路，在多種細胞及生物中發揮作用，參與包括肺相關疾病在內的多種炎癥相關疾病的發生發展。研究發現，YAP/TAZ信號通路異常激活可加劇炎癥反應，增加膠原沉積，引發肺泡上皮失調促進肺纖維化。本研究主要基于YAP/TAZ信號通路，探索布美他尼對COPD大鼠肺損傷的影響及機制，以期為COPD的治療尋求新策略。

1材料

1.1 主要儀器

本研究所用主要儀器包括PFT-MR型小動物肺功能檢測儀（上海塔望智能科技有限公司）、SuPer-Max3000FL型多功能酶標儀（上海閃譜生物科技有限公司）RX50型光學顯微鏡思科諾思生物科技（北京）有限公司]、DMILLED型熒光顯微鏡（德國Leica公司）4200SF型凝膠成像分析系統（上海天能科技有限公司）。

1.2 主要藥品與試劑

布美他尼對照品（純度≥98% ，批號B129942）購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；脂多糖（純度≥99% ，批號L8880）購自北京索萊寶科技有限公司；YAPTAZ信號通路激活劑PY-60（純度≥98% ，批號HY-141644）購自美國MCE公司；腫瘤壞死因子 （tumor ne-crosisfactor- α ，TNF- ）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）IL-1β酶聯免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（批號分別為ER006、ER003-48、ER008-16）均購自上海吉泰依科賽生物科技有限公司；蘇木精-伊紅（HE）染色試劑盒（批號E-IR-R117）購自伊萊瑞特生物科技股份有限公司；Masson染色試劑盒（批號60532ES58）購自翌圣生物科技（上海）股份有限公司；兔源轉化生長因子β（transfor-ming growth factor- β ，TGF-"β ）一抗（批號3711）購自美國CST公司；兔源磷酸化YAP（phosphorylationYAP，p-YAP）、YAP一抗（批號分別為ab76252、ab81183）均購自英國Abcam公司；兔源 α -平滑肌肌動蛋白（ α -smoothmuscle actin， α -SMA）一抗（批號K10885）購自北京百奧萊博科技有限公司；兔源TAZ一抗（批號sc-518026）購自美國SantaCruzBiotechnology公司；兔源 β -肌動蛋白（ -actin）一抗、辣根過氧化物酶標記的山羊抗兔二抗（批號分別為abs132001、abs20002）均購自愛必信（上海）生物科技有限公司。

1.3 動物

SPF級SD雄性大鼠66只，7周齡，體重 （200±20）g 購自湖北貝恩特生物科技有限公司，生產許可證號為SCXK（鄂）2021-0027。大鼠飼養條件：溫度 相對濕度 50%～65% ，每 12h 晝夜交替，自由攝食、飲水。動物實驗在湖北貝恩特生物科技有限公司進行，且已通過該公司動物倫理委員會審核批準（批準號：BNT2023417）。

2 方法

2.1 COPD大鼠模型構建

取66只大鼠適應性喂養1周后，除對照組（Control組）15只大鼠外，剩余大鼠于實驗第 1～15 天進行麻醉，沿頸中部切口，分離氣管，頭皮針穿刺氣管并沿氣管注人 2mg/kg 脂多糖溶液，隨后將大鼠直立旋轉 2min 以便藥物充分流入肺內，縫合傷口后正常飼養。造模給藥結束次日，Control組與造模組各選擇3只大鼠使用肺功能檢測儀檢測大鼠 0.3s 用力呼氣容積（forced expiratoryvolumein0.3seconds，FEV0.3）、用力肺活量（forcedvitalcapacity，FVC）及呼氣流量峰值（peakexpiratoryflow，PEF）并處死后取肺組織進行病理觀察，若上述肺功能指標明顯下降且肺組織病理損傷嚴重，則表示COPD造模成功[]。

2.2 分組與處理

將COPD造模成功的48只大鼠隨機分為模型組（COPD組），布美他尼低、高劑量組（Bumetanide-L組、Bumetanide-H組），布美他尼高劑量 + YAP/TAZ信號通路激活劑組（Bumetanide-H+PY-60組），每組12只。Bumetanide-L組、Bumetanide-H組大鼠分別于造模前30min單次吸入布美他尼 ；Bumetanide- ？H+ PY-60組大鼠于造模前 30min 單次吸人布美他尼0.3mg/kg ，并單次尾靜脈注射 ； Control組與COPD組大鼠吸入和尾靜脈注射等體積的生理鹽水。

2.3 肺功能指標檢測

造模給藥結束次日，麻醉并固定大鼠，頸中部消毒切口，分離氣管，然后連接氣管插管與肺功能檢測儀，待平靜呼吸后記錄FEV0.3、FVC、PEF，并計算FEV0.3與FVC的比值百分數。

2.4支氣管肺泡灌洗液中炎癥因子水平檢測

肺功能指標檢測結束后，處死各組大鼠，取右肺組織，用生理鹽水灌洗3次，每次 5mL 。回收支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavage fluid，BALF），混合，按ELISA試劑盒說明書方法操作，檢測BALF中TNF- IL-6、IL-1β水平。

2.5 肺組織病理形態觀察

各組隨機選擇6個右肺組織，固定后用乙醇梯度脫水，浸蠟包埋，切片（厚度 5 μm），常規脫蠟至水，干燥后進行HE染色；乙醇梯度脫水，二甲苯透明，干燥密封后用光學顯微鏡觀察肺組織病理形態。同時分別從肺泡水腫、肺間質水腫、肺泡內充血、中性粒細胞浸潤4個方面進行肺損傷評分：0分，正常，無損傷；1分，輕度受損；2分，中度受損；3分，重度受損；4分，極重度受損；每項分值均為 0～4 分，總分 0～16 分。

2.6 肺纖維化情況觀察

取“2.5”項下剩余右肺組織石蠟切片，脫蠟至水，進行Masson染色，清洗，脫水透明，干燥，用光學顯微鏡觀察藍色膠原沉積情況，即肺纖維化情況

2.7肺纖維化相關因子表達檢測

取“2.5”項下剩余右肺組織石蠟切片，常規處理后，進行抗原修復，再加入 進行反應，隨后進行血清封閉。與TGF- β α -SMA一抗（稀釋比例分別為 1：50 .1：500）低溫反應過夜，次日與二抗（稀釋比例1：200）室溫搖床1h，最后加入 -二氨基聯苯胺四鹽酸鹽顯色，蘇木精復染，光學顯微鏡采集圖像并用ImageJ軟件分析TGF-β α-SMA平均光密度（TGF- -SMA陽性表達呈棕褐色、褐色）。

2.8肺組織中YAP/TAZ信號通路相關蛋白表達檢測

將各組剩余6只大鼠的右肺組織冰凍研磨，與蛋白裂解液充分反應，提取組織中總蛋白并定量。根據蛋白樣品進行沸水浴變性，隨后電泳、轉膜、封閉，加入pYAP、YAP、TAZ -actin一抗（稀釋比例分別為 "、1：1 000、1：1 000/1：20 000），在 下反應過夜；次日與二抗（稀釋比例1：2000）在室溫下反應1h，再與ECL反應，最后收集圖像并用ImageJ軟件分析蛋白條帶灰度值。以目的蛋白與內參蛋白（ β -actin）條帶灰度值的比值表示目的蛋白的表達水平，以p-YAP與YAP的蛋白表達水平比值表示YAP蛋白磷酸化水平。

2.9 統計學方法

采用SPSS20.0軟件進行統計分析。實驗數據以 表示，多組間樣本均數間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗。檢驗水準 α=0.05。

3結果

3.1布美他尼對COPD大鼠肺功能的影響

與Control組比較，COPD組大鼠FEV0.3、FVC、FEV0.3/FVC、PEF均顯著降低 （Plt;0.05 ）；與COPD組比較，Bumetanide-L組、Bumetanide-H組大鼠上述指標均顯著升高 （Plt;0.05 ），且Bumetanide-H組大鼠上述指標均顯著高于Bumetanide-L組（ "Plt;0.05 ）；與Bumetanide-H組比較，Bumetanide-H+PY-60組大鼠上述指標均顯著降低 （Plt;0.05 ）。結果見表1。

3.2 布美他尼對COPD大鼠BALF中炎癥因子水平的 影響

與Control組比較，COPD組大鼠BALF中TNF IL-6、IL-1β水平均顯著升高 （Plt;0.05） ）；與COPD組比較，Bumetanide-L組、Bumetanide-H組大鼠BALF中TNF- 、IL-6、IL-1β水平均顯著降低 （Plt;0.05） ，且Bumetanide-H組大鼠上述指標水平均顯著低于Bumetanide-L組 （Plt;0.05） ）；與Bumetanide-H組比較，Bumetanide- ？H+PY-60 組大鼠BALF中TNF- 、IL-6、IL-1β水平均顯著升高 （Plt;0.05） ）。結果見表2。

3.3布美他尼對COPD大鼠肺組織病理形態的影響

Control組大鼠肺組織及細胞結構、形態正常；與Control組比較，COPD組大鼠肺組織結構遭到破壞，肺上皮細胞大量脫落，管壁增厚，炎癥細胞浸潤明顯，肺損傷評分顯著升高（ （Plt;0.05） ）；與COPD組比較，Bumetanide-L組、Bumetanide-H組大鼠肺組織病理損傷均減輕，肺上皮細胞脫落及管壁增厚情況均得到改善，炎癥細胞浸潤均減少，肺損傷評分均顯著降低（ Plt; 0.05），且Bumetanide-H組大鼠肺損傷評分顯著低于Bumetanide-L組（ 1lt;0.05 ）；與Bumetanide-H組比較，Bumetanide- ？H+PY-60 組大鼠肺組織病理損傷加重，肺上皮細胞脫落嚴重，管壁明顯增厚，炎癥細胞浸潤明顯增多，肺損傷評分顯著升高 （Plt;0.05 ）。結果見圖1和表3。

3.4布美他尼對COPD大鼠肺纖維化的影響

Control組大鼠肺組織結構形態正常，藍色膠原沉積 不明顯；與Control組比較，COPD組大鼠肺組織出現大 量藍色膠原沉積，肺纖維化嚴重；與COPD組比較， Bumetanide-L組、Bumetanide-H組大鼠肺組織藍色膠原 沉積均減少，肺纖維化程度均減輕；與Bumetanide-H組 比較，Bumetanide-H+PY-60組大鼠肺組織藍色膠原沉積 增多，纖維化加劇。結果見圖2。

3.5布美他尼對COPD大鼠肺纖維化相關蛋白表達的影響

與Control組比較，COPD組大鼠肺組織中TGF -β 、α -SMA蛋白表達水平均顯著升高（ Plt;0.05 ）；與COPD組比較，Bumetanide-L組、Bumetanide-H組大鼠肺組織中TGF- -SMA蛋白表達水平均顯著降低 （Plt;0.05） ，且Bumetanide-H組大鼠上述指標水平顯著低于Bumetanide-L組 （Plt;0.05 ）；與Bumetanide-H組比較，Bumetanide-H+PY-60組大鼠肺組織中TGF- β 、α-SMA蛋白表達水平均顯著升高 （Plt;0.05 ）。結果見表3、圖3。

3.6布美他尼對COPD大鼠肺組織中YAP/TAZ信號通路相關蛋白表達的影響

與Control組比較，COPD組大鼠肺組織中TAZ蛋白表達水平和YAP蛋白磷酸化水平均顯著升高（ Plt; 0.05）；與COPD組比較，Bumetanide-L組、Bumetanide-H組大鼠肺組織中TAZ蛋白表達水平和YAP蛋白磷酸化水平均顯著降低 ），且Bumetanide-H組大鼠上述指標水平顯著低于Bumetanide-L組 （Plt;0.05 ）；與Bumetanide-H組比較，Bumetanide- H+PY-60 組大鼠肺組織中TAZ蛋白表達水平和YAP蛋白磷酸化水平均顯著升高（ ）。結果見圖4和表4。

4討論

COPD可能受吸煙、揚塵、有害氣體、病原微生物、遺傳等多種因素的影響，導致患者出現不完全可逆的持續氣流受限，導致慢性支氣管炎、肺水腫、呼吸道癥狀急性惡化等癥狀，給家庭、醫療及社會帶來巨大經濟負擔[2。然而目前尚未發現治療COPD的特效藥，根據發病特點尋求有針對性的治療藥物至關重要。

布美他尼是一種強效利尿劑，可通過抑制 腺苷三磷酸酶活性等參與肺泡液分泌、離子轉運、細胞體積調節等多種生理活動，進而在肺損傷、肺水腫的發展和消退過程中發揮重要作用。研究顯示，布美他尼可減少促炎細胞因子、中性粒細胞和M1型巨噬細胞水平，增加M2型巨噬細胞水平，減輕炎癥反應及肺水腫，從而減輕急性高血糖加重的肺損傷。布美他尼可以抑制膠原生物合成，減輕博萊霉素引發的肺纖維化。本研究結果顯示，COPD大鼠經布美他尼干預后，其肺功能指標FEV0.3、FVC、FEV0.3/FVC、PEF均顯著升高，肺組織病理損傷及纖維化均減輕，說明布美他尼可減輕COPD大鼠肺損傷。

炎癥反應被認為是影響COPD發生發展的關鍵因素，當大鼠受外界多種致病因素的影響，促使肺腔內的炎癥細胞大量增加，繼而釋放TNF-α、 IL-6、IL-1β等促炎因子，加劇炎癥反應，進而促使肺結構損傷，發生纖維化，故抑制炎癥反應對于治療COPD至關重要。研究顯示，降低TNF- IL-6、IL-1β水平可減輕炎癥反應，改善肺氣腫、肺病理損傷，進而減輕香煙煙霧和脂多糖誘導的COPD癥狀，改善肺功能。另外，降低TNF- 、IL-1β、IL-6等促炎因子水平，可減輕氣道炎癥反應，從而減輕COPD大鼠的肺損傷。本研究結果顯示，COPD大鼠經布美他尼干預后，其BALF中的TNF- 、IL-6、IL-1β水平均顯著降低。這說明布美他尼可抑制炎癥反應，減輕COPD大鼠肺損傷。

肺纖維化是COPD發生發展的重要病理基礎，可加劇肺損傷且具有不可逆性。肺纖維化的主要發病機制為多重因素影響促使肺部發生實質性損傷，誘發炎癥反應，釋放大量炎癥介質及TGF- 等促纖維化細胞因子，促使成纖維化細胞大量聚集、活化、增殖，然后分化成含α -SMA的肌成纖維細胞，分泌大量膠原及纖連蛋白等細胞外基質成分，促使細胞外基質過度沉積，發生上皮間質轉化，進而發展為肺纖維化，甚至促使終末器官衰竭、導致死亡。研究顯示，抑制TGF- α、 -SMA表達可抑制氣道平滑肌細胞增殖與遷移，減輕香煙煙霧及脂多糖誘導的COPD癥狀。另外，下調TGF- β，α -SMA表達及TNF- α、IL-6 IL-1β 水平，可減輕肺部炎癥反應和上皮間質轉化，改善香煙煙霧誘導的COPD進展。本研究結果顯示，COPD大鼠經布美他尼干預后，其肺組織中TGF- -SMA蛋白表達水平均顯著降低，肺纖維化明顯改善。這說明布美他尼可抑制肺纖維化，減輕COPD大鼠肺損傷。

YAP/TAZ信號通路是一種高度保守的信號級聯通路，參與多種生理病理進程，在肺損傷相關疾病的發生發展過程中發揮重要作用。YAP、TAZ作為Hippo信號通路下游的主要效應物，當Hippo信號通路失活，YAP磷酸化受到抑制，YAP和TAZ從細胞質轉移至細胞核，與轉錄增強因子結構域家族1/2/3/4等結合，共同調控下游相關因子表達[2。研究顯示，抑制YAP/TAZ信號通路激活可減輕炎癥誘導的肺纖維化。另外，降低肺組織中YAP和TAZ表達，可減輕肺氣腫的嚴重程度和炎癥反應，改善COPD小鼠肺功能[2]。本研究結果顯示，COPD大鼠經布美他尼干預后，其肺組織中TAZ蛋白表達水平和YAP的磷酸化水平均顯著降低，肺損傷明顯減輕。故筆者推測，布美他尼可能通過抑制YAP/TAZ信號通路來減輕COPD大鼠肺損傷。為了驗證上述推測，本研究對高劑量布美他尼處理的COPD大鼠給予PY-60處理，發現PY-60可顯著逆轉布美他尼對COPD大鼠肺損傷的改善作用，進一步證明了布美他尼可通過抑制YAP/TAZ信號通路來減輕COPD大鼠肺損傷。

綜上所述，布美他尼可減輕COPD大鼠肺損傷，改善炎癥反應及肺纖維化，其作用機制與抑制YAP/TAZ信號通路相關。

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（收稿日期：2024-08-02修回日期：2025-03-20）

（編輯：鄒麗娟）