失眠障礙過度覺醒的功能神經影像學證據

Functional Neuroimaging Evidence for Hyperarousal in Insomnia Disorder/LONG Jinhao， LIN Qianglong， LIU Junbin， TIAN Junzhang. /Medical Innovation of China， 2025， 22（12）： 174-179

[Abstract]Insomnia disorder （ID） is the most common sleep disorder， which seriously endangers people's quality oflife andphysicaland mentalhealth.There isnounifiedconclusionon its pathogenesis，and hyperarousal is themain theory to explain thepathogenesis of ID at present.Thedevelopment of neuroimaging enables it to study the brain mechanism at thefunctionallevel.Thisreviewaims to clarify the evidence of hyperarousal in function and metabolism of IDpatients by integrating the existing functionalneuroimaging studies.Although theresults are different，mostofthemshow thatID patientshave experienceda state ofhigh excitement，andthese findings support that hyperarousal plays a key role in the pathophysiology of ID.In thefuture， we should clarify the mechanismof hyperarousalinthe wholediseaseprocessthrough longitudinal research and promote the application of neuroimaging in ID diagnosis and prognosis evaluation.

[Key words] Insomnia disorder Hyperarousal Functional neuroimaging

First-author's address： Department of Nuclear Medicine， the Afiliated Guangdong Second Provincial General Hospital of Jinan University， Guangzhou 510317， China doi： 10.3969/j.issn.1674-4985.2025.12.042

失眠障礙（insomniadisorder，ID）被定義為一種頻繁且持續的睡眠起始或維持困難、早醒且難以再次人睡，伴有明顯的日間功能受損。它是最普遍的睡眠障礙，可影響全球約 22.1% 的人群。ID不僅嚴重影響生活質量，而且還會提高神經精神類疾?。ㄈ缃箲]、抑郁）、內分泌疾病、心血管疾病等的發病風險。ID具體的發病機制尚不清楚，但目前最廣泛認可的神經生物學假說是過度覺醒理論（hyperarousaltheory，HT）。該理論表明，無論白天還是黑夜，ID患者表現為過度的生理覺醒（代謝率、皮質醇升高）認知覺醒（反當、擔憂）和皮層覺醒（腦部活躍），其中，皮層覺醒被視為ID病理生理學的核心，因為它會直接導致認知改變？。失眠的HT得到了不同領域的多角度研究的支持

目前，功能神經影像學已成為研究大腦中特定區域活動與特定神經功能關系的有效手段，為ID 的HT提供了有力證據。因此，本綜述旨在通過功能神經成像方法探索的ID患者過度覺醒的功能影像學依據，包括腦電圖（electroencephalography，EEG）單光子發射計算機斷層掃描（single-photonemissioncomputedtomography，SPECT）、正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）功能磁共振成像（functionalmagnetic resonanceimaging，fMRI）、磁共振波譜（magneticresonancespectroscopy，MRS）。盡管這些成像技術物理基礎不同，但都提供了與神經元活動相關的代謝過程或對大腦神經激活、交互變化的有力評估，為探索ID的HT提供堅實的依據。

1 EEG

EEG是多導睡眠監測的主要測量方法，它量化了與突觸后電位相關的電壓變化，從中可以推斷出神經元的活動。使用EEG功率譜分析的研究表明，失眠患者在清醒、非快速動眼（non-rapideye movement，NREM）睡眠或快速動眼（rapid eyemovement，REM）睡眠期間[6-7，大腦激活會增強。主要體現為在整個清醒和睡眠過程中，ID患者 β 波功率增加。此外，ID患者在清醒時還表現出0和γ 波功率增加；REM睡眠期間 α 和 σ功率增加；以及NREM睡眠期間δ功率降低和θ、α 和 σ 功率增加有關。清醒期間高頻EEG活動增加和睡眠期間（尤其是NREM）“覺醒樣”EEG活動增加可能是由于抑制減少及特定大腦區域的興奮增加，這是ID患者皮層過度覺醒的良好標志物4。然而，這些EEG研究的一個主要局限性是無法確定增強的腦活動主要發生在哪個腦區，因此需要其他的功能神經影像學技術來與EEG形成互補，從而更全面地表征ID的病理生理機制。

2 SPECT/PET

SPECT是一種可用于量化大腦區域腦血流灌注的技術，它將發射 γ 射線的示蹤劑（如 ）注射到血流中，然后使用 γ 相機進行檢測。通過使用SPECT，Nardo等發現創傷后應激障礙患者較多的睡眠障礙與中腦、楔前葉和后島葉中局部腦血流量增加有關，他們認為這些區域活動的增加反映了與創傷重溫相關的生理喚醒增強，從而導致失眠。失眠過度覺醒模型的合理假設是血流與“覺醒”呈正相關，該研究符合HT。

PET可以通過檢測注射到血液中的示蹤劑濃度，有效地預測腦葡萄糖代謝率（cerebralglucosemetabolic rate，CMRGlu）、神經遞質受體的密度。然而，由于其價格昂貴且具有侵入性，迄今為止，運用這種技術的失眠研究只是功能成像的一小部分。支持HT的第一個開創性神經影像學數據來源于Nofzinger等%的PET研究，該研究發現ID患者在睡眠和清醒狀態下總體CMRGlu更高，直觀地為我們提供了ID患者在各狀態下的全腦高代謝模式；并且從清醒到睡眠狀態時，促醒區域、情緒調節系統和認知系統的相對代謝率下降幅度較小，該結果被廣泛引用為對失眠過度覺醒模型的支持性研究。然而，由于其樣本量小，可靠性較低。很快，Nofzinger等\"擴展了他們的發現，他們發現睡眠開始后清醒與NREM期多個腦區的糖代謝增加有關，這種變化導致ID患者的喚醒閾值降低和／或增加失眠者的覺醒感，從而更易蘇醒。Kay等「的研究結果也支持了Nofzinger的觀點，他們的研究顯示原發性失眠（primaryinsomnia，PI）患者在覺醒和NREM期間，較低的睡眠效率與額、頂、枕葉和小腦區域較高的相對CMRGlu相關，并且PI患者在NREM期與覺醒狀態下的腦代謝活動差異較小。此外，Kay等3還指出PI患者的主觀與客觀睡眠測量存在差異，而這種差異（主觀強于客觀）與右側前島葉和中／后扣帶回皮層NREM睡眠期間相對CMRGlu的顯著升高相關。總的來說，上述結果突出了睡眠、覺醒狀態下ID的過度覺醒狀態，雖然SPECT/PET目前已經基本被fMRI成像取代，但它們無疑為失眠的HT提供了客觀的證據。

3 fMRI

fMRI具有高空間分辨率，能通過利用脫氧和含氧血液的不同磁性來間接評估大腦神經元活動[4]fMRI成像分為靜息態fMRI（resting-state fMRI，rs-fMRI）及任務態fMRI（task-basedfMRI，tb-fMRI）。在局部腦活動方面，rs-fMRI主要指標包括區域一致性（regional homogeneity，ReHo）、低頻振蕩幅度（amplitude of low frequency fluctuations， ALFF）；而tb-fMRI常通過激活區檢測來評估功能。在腦功能交互方面，這兩種模態的fMRI最常用的指標均為功能連接（functionalconnectivity，FC）。

3.1局部腦區神經活動異常

大量研究都表明ID患者存在多個ReHo值增加的腦區。例如， Wu 等[15]發現ID患者左側梭狀回、左側楔前葉和右側扣帶回的ReHo增加，腦活動的增加與ID患者皮層高水平的覺醒一致。左側梭狀回ReHo增加也得到了Feng等研究的驗證。Li等的研究表明慢性失眠患者右側楔前葉動態ReHo增加。上述腦區ReHo值的升高表明ID患者在處理特定信息時變得更加一致或活躍，支持了HT。除了ReHo方面的大量證據，一些基于ALFF的研究也為HT提供了支持。Dai等發現PI患者的葉和枕葉ALFF值升高，該結果與Yang等[的研究一致，他們的結果顯示慢性失眠患者的 ALFF值較高，主要是上回和中回。Jiang等[20]也發現了左側島葉和右側杏仁核的ALFF值增加，并且右側杏仁核活動增加與較高的高覺醒量表評分之間存在正相關趨勢。杏仁核功能活動的增加可能會引起對外部威脅和內在沖動的高度警覺，進而導致心理認知過度覺醒[2%。此外，ID 患者在右側額中回、Cerebelum_4_5_L的 ALFF 值也增加[15，21]。ID患者上述多個腦區ALFF值增高表明神經元活動興奮性增強，符合HT。通過使用tb-fMRI，研究人員發現與睡眠相關的負面情緒刺激會導致香仁核及肼抵體、雙側前放射冠、左側楔前葉的活動水平增加[22-23，而想到可恥的個人事件會導致背側前扣帶回的活動增加[24]，上述結果或許與睡眠不良和消極情緒喚醒的惡性循環有關，即睡眠不足導致情緒喚醒增強，這又反過來導致生理上的過度覺醒、睡眠開始或維持困難[22]。此外，當對ID患者進行積極情緒刺激（默電影）時，其神經獎勵網絡中的大腦活動增加，并且右側杏仁核腦網絡的集群最大值僅與過度覺醒評分相關[25]。腦血氧水平依賴信號的血流動力學特征反映了潛在的代謝需求，失眠患者上述多個腦區的ReHo、ALFF值增加及腦區的激活證明在這些腦區表現出過度的自發性神經活動，支持HT的大腦神經元活動模式。

3.2 FC異常

過往研究通過使用FC，已經觀察到與失眠相關的過度覺醒狀態在廣泛的皮層及皮層下神經網絡中尤為明顯，主要包括突顯網絡（saliencenetwork，SN）、默認網絡（default mode network，DMN）、上升喚醒網絡（ascending arousal network，AAN）。這些與睡眠的啟動或維持相關的睡眠一覺醒系統的失調可能是失眠的潛在原因。

SN相關的FC一直是眾多ID患者功能神經影像學研究的主題，SN是一種由大腦邊緣區域（即杏仁核、前島葉、前扣帶回）組成的靜息態腦網絡，負責監測和整合來自內部和外部環境的刺激，在情緒調節、認知控制、疼痛感知等過程中至關重要[26。杏仁核和前島葉是 SN 的關鍵節點7，27]。rs-fMRI研究顯示，在ID中，杏仁核與其他區域之間的連接性增加，例如后扣帶回、枕葉、楔前葉和角回[20，28]。杏仁核負責處理并記憶情緒信息，然后產生反應[27]。過度活躍的杏仁核可能會導致對睡眠相關刺激的強烈負面反應，從而導致ID患者的過度覺醒。Li等29使用前島葉作為種子點，發現在NREM睡眠中，前島葉－皮層網絡的超連通性可能為ID患者的興奮性增高或抑制性減弱提供新的證據。島葉是內感受的關鍵樞紐，在感知體內的生理變化（如呼吸、心跳）中發揮重要作用[30，其增強的FC可能導致對身體感知過度，從而處于高度警覺狀態，反映了HT中的認知過度覺醒。此外，前扣帶回在大腦的情感回路中扮演重要角色[4，ID患者在清醒[和睡眠[狀態下前扣帶回增加的FC與情緒過度興奮有關，并且ID患者情緒回路中更高的同步性可能代表情緒信息流的增強4。綜上所述，SN內重要節點的活動增加與更高的喚醒水平有關。此外，Wei等33的動態FC研究顯示左側執行控制網絡（executive-controlnetwork，ECN）和前SN之間的FC變異性降低；Li等4發現DMN中的節點與SN中的節點的正向連接減少，我們知道SN在DMN與ECN之間擔任樞紐與轉換的角色34，上述網絡間連接的減弱表明ID患者在靜息狀態下網絡間的交互不靈活，導致響應不斷變化的環境和需求的能力受損，對外部刺激產生過度反應，這種持續性的高喚醒狀態進一步加重了睡眠問題。

DMN主要包括后扣帶皮層、楔前葉、內側前額葉皮層、海馬、壓后皮層。大腦在靜息狀態下執行的一些基本認知活動依賴于DMN，它在內在自發的認知心理活動（情景記憶、維持意識、調節情緒、自我反思）及外部環境探索性監視（監測和反映環境變化、維持警覺狀態）方面具有不可替代的價值[4。多個研究報道了DMN各腦區之間及與其他腦區的FC增加，如內側前額葉皮層－伏隔核，海馬－額中回[35-36]。此外，Ma等[37的研究表明，從短期失眠到慢性失眠，海馬部分亞區（CA1/cHipp）與雙側內側前額葉皮層的FC呈逐漸增加的趨勢，并且右側CA1-雙側內側前額葉皮層的FC與失眠嚴重指數評分呈正相關。上述DMN內部及DMN與其他腦網絡之間增強的FC意味著個體處于靜息狀態時，負責自我反思和內省等認知活動的DMN仍然活躍，這可能與ID患者認知和心理的過度覺醒有關。

AAN由促進喚醒的腦干被蓋（包括藍斑）和皮層下核（丘腦、下丘腦、基底前腦）組成{3]。Gong等的研究表明CI患者不僅表現出AAN內的FC增加，還表現出AAN與DMN、小腦、感覺運動網絡（sensory-motor network，SMN）和背側注意網絡（dorsal attentionalnetwork，DAN）之間的FC增加，這些發現表明基于AAN的網絡內和網絡間的功能耦合在ID患者中發生了改變，即促進覺醒的大腦區域（上行喚醒系統）和皮層區域之間的信息傳遞增加。藍斑是AAN的核心節點，過往研究表明ID患者與藍斑－去甲腎上腺素能系統FC增加的區域主要位于參與視覺和觸覺的后感覺皮層[39-40，這些發現可以闡明ID患者對觸覺、視覺刺激的感知過敏，支持ID患者后感覺皮層過度覺醒狀態的概念。此外，丘腦是上行網狀激活系統重要的組成部分，能接受來自腦干的膽堿能投射，通過與皮層的廣泛交流來調節睡眠－覺醒周期[41-42]。大量 rs-fMRI研究表明，丘腦內部各亞區、丘腦與大腦皮層、小腦的FC異常4。雖然結果不完全一致，但大多研究顯示ID患者清醒時的丘腦－皮層連接相較于睡眠良好人群更積極[42-43]，這表明ID患者的大腦在夜間清醒時處于更活躍、更敏感的狀態。人睡后，ID患者的丘腦－皮層連接性低于健康對照組（更負），表明ID患者在睡眠期間，尤其是淺睡眠時，可能更容易受到干擾，喚醒水平更高[2]?；趖b-fMRI成像研究也發現，ID患者在執行控制過程中表現出左丘腦與額中回、枕回的超連接，研究人員認為ID中皮層的過度覺醒可能有助于更有效地執行控制[4。綜上所述，AAN包含多種促進覺醒的神經遞質（例如單胺能、膽堿能），ID患者AAN網絡信號的增加可能導致皮層興奮性增加，最終影響睡眠的開始和維持。

除了上述網絡中的腦區的FC的改變，ID患者還存在廣泛覆蓋于全腦的增高的FC。如ECN、SMN、DAN中的重要節點也發現了增強的 正連接的增加表明功能強化，這為ID患者的HT提供了一個較為直觀的解釋。

4 MRS

MRS是一種可以量化特定組織中的代謝物濃度，并生成不同信號強度光譜的非侵入性神經成像技術，能在形態學改變之前從生化代謝的角度監測其微觀改變。在ID光譜研究中，最常用和次常用的代謝物分別是抑制性神經遞質 γ- 氨基丁酸（gammaaminobutyricacid，GABA）和興奮性神經遞質谷氨酸（glutamicacid，Glu）。

GABA是中樞神經系統主要的抑制性神經遞質，是啟動和維持睡眠重要的神經遞質，低GABA水平在失眠患者中普遍存在[4。臨床上常用的苯二氮草類受體激動劑可通過增加GABA神經元的活性來有效治療失眠[4。Winkelman 團隊[4首次使用1H-MRS證明，PI患者的全腦GABA水平比健康對照組低 30% ，并且GABA水平與睡眠后覺醒呈負相關。隨后，該小組進一步發現PI患者枕葉和背側前扣帶回的GABA分別減少了 33% 和 。Glu是中樞神經系統中含量最多的興奮性神經遞質，ID患者外周血中血清Glu濃度升高[48]。Spiegelhalder等[49]發現，背外側前額葉皮層中的 （ Glu 與谷氨酰胺的聯合濃度）存在明顯的“組別 × 測量時間”交互效應，PI患者的Glx水平在一天中不斷增加，而健康對照組則沒有該表現，失眠患者的 的日變化可能反映了一天中過度覺醒的程度。GABA和Glu神經元的最大放電與睡眠一覺醒狀態有關，ID患者大腦中GABA與Glu比例增加表明興奮性一抑制性失衡，進而導致睡眠誘導活動不足及過度覺醒[50]

5 小結與展望

綜上所述，本文通過EEG、SPECT、PET、fMRI、MRS技術揭示了ID患者在大腦功能和代謝上過度覺醒的證據，這些異常的區域主要分布于覺醒、情緒調節和認知控制的腦區，如丘腦、藍斑、前扣帶回、島葉、杏仁核。這些發現不僅為ID的HT提供了豐富的依據，也有助于解釋失眠患者的臨床癥狀。未來的研究需要進一步關注不同ID亞型的神經影像學縱向變化，為ID的早期診斷、病情監測及預后評估等方面提供支持。

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（收稿日期：2024-12-13）（本文編輯：占匯娟）