基于“脾腎陽虛，痰濁阻滯”理論探討神經根型頸椎病與線粒體自噬的關系

Exploring the Relationship between Cervical Spondylotic Radiculopathy and Mitophagy Based on the Theory of \"Yang Deficiency of Spleen and Kidney， Blockade of Phlegm-Turbidity\"/WANG Yue， DONG Ping，YAO Guangyuan， HU Kai. //Medical Innovation of China， 2025， 22（12）： 180-184

[Abstract]The pathogenesis and treatment of cervical spondylotic radiculopathy are the focus of medical research at present.Mitophagy is the process of removing or degrading damaged and aged mitochondrion. Mitophagy plays an important role in the occurrence and development of intervertebral disc degenerative change and neuropathic pain， and both intervertebral disc degenerative change and neuropathicpain are closely related to cervcal spondylotic radiculopathy，so it is inferred that mitophagy is closely related to the onset of cervical spondyloticradiculopathy.According totraditional Chinesemedicine， the main pathogenesis ofcervical spondylotic radiculopathy is yang deficiency of spleen andkidney and blockade of phlegm-turbiditywhich is similar to mitophagy atthe microscopic level.Therefore，based on the theory of \"Yang deficiency of spleen and kidney， blockade of phlegm-turbidity\"，this paper willexploretherelationshipbetween mitophagy andcervical spondylotic radiculopathy fromthe perspective of traditional Chinese medicine and western medicine，providing anew direction and target for the research and treatment of cervical spondylotic radiculopathy.

[Key words] Cervical spondylotic radiculopathy Yang deficiency of spleen and kidney Blockade of phlegm-turbidityMitophagy

First-author's address： College of Traditional Chinese Medicine， Inner Mongolia Medical University， Iohhot 010110， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.12.043

神經根型頸椎病（cervical spondylotic radiculopathy，CSR）占頸椎病的 60%～70% ，是頸椎及其附屬結構退變壓迫神經根出現頸部不適，伴有上肢放射痛與麻木的常見頸椎病，嚴重影響患者的身心健康。“脾腎陽虛，痰濁阻滯”是CSR的重要病機，脾腎陽虛，痰濕內聚，導致肩頸部經脈失于濡養，痰濁痹阻經脈而產生麻木、疼痛等癥狀。線粒體自噬是指細胞自噬的過程，即真核細胞選擇性的清除受損、老化或多余的線粒體，這個過程對于維持線粒體的健康狀態、細胞代謝的平衡及降低線粒體相關疾病的發病風險具有重要作用。線粒體自噬失調可能導致線粒體功能下降，引發一系列疾病，如神經退行性疾病、椎間盤退行性疾病、心血管疾病等[2-4]。本文結合相關文獻報道和最新見解，以“脾腎陽虛，痰濁阻滯”為理論基礎，介紹線粒體自噬與CSR的相關性，為CSR的治療提供新的思路與策略。

1 “脾腎陽虛，痰濁阻滯”是CSR的重要病機

根據CSR的臨床癥狀，大致將其歸屬于中醫“痹證”范疇，可稱為“項痹”5，為本虛標實之病，本虛為脾腎陽虛，標實為痰濕停聚。腎為先天之本，脾為后天之本，脾主運化水谷精微，需借助腎陽的溫煦、資助和促進，腎臟的精氣，亦有賴于水谷精微的不斷充養。脾與腎，后天與先天，是相互滋生，相互影響的。《醫宗必讀》：“脾、腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百疾不生。夫脾具土德……脾安則腎愈安也。”因此，只有脾腎皆安，脾才可以將水谷精微化生為氣血津液，脾氣散精，將這些營養物質傳輸至全身，使人體臟腑、經絡、四肢及皮毛都得到濡養，維持人體正常的生理功能，即“脾胃者，水谷之精，化為氣血，氣血充盛，營衛流通，潤養身形，榮于肌肉也。”若脾腎陽虛，運化功能失常，導致氣血生化乏源，痰濕停聚，從而使頸部經脈痹阻、拘急、僵硬、屈伸不利，肌肉僵緊酸沉，即《素問》所言“諸痙項強，皆屬于濕··諸濕腫滿，皆屬于脾”“太陰司天，濕淫所勝·…·腰脊頭項痛”。賈連群等[7通過代謝組學研究，發現脾氣虛及脾陽虛大鼠模型中，血糖含量均顯著升高，這與脾失健運，津液輸布不暢，營養物質無法進入胞內供能而積于血脈之中，使血糖含量升高，從而影響正常代謝過程極其相似。由此可見，從脾腎論治頸椎病具有堅實的中醫理論基礎，“脾腎陽虛，痰濁阻滯”是CSR發生發展的重要病機。

2基于PINK1-Parkin通路探討線粒體自噬在CSR中的作用

PINK1-Parkin信號通路是哺乳動物中線粒體自噬最典型的通路，正常情況下，PINK1會進入線粒體并被降解，但是當線粒體自噬功能紊亂如PINK1表達不足或Parkin功能障礙時，受損或衰老的線粒體無法被及時清除，便會導致一系列問題[8-10]。CSR發病主要是椎間盤退行性病變對神經根產生刺激與壓迫，導致神經根損傷，產生神經根病理性疼痛的典型癥狀。但不論是椎間盤的退行性病變還是神經病理性疼痛，都與線粒體自噬有著密不可分的關系，因此，我們推斷在CSR的發病過程中，有線粒體自噬的參與。

2.1線粒體自噬與神經病理性疼痛

最新研究發現，自噬在神經病理性疼痛的發病過程中發揮重要的調控作用，并可以調節脊髓組織中炎癥因子的表達{1I-13。神經細胞自噬功能紊亂導致細胞凋亡和壞死是神經病理性疼痛產生的重要原因之一[4]，故調節細胞自噬可改善疼痛。細胞自噬是自噬小泡將一些損壞的蛋白、細胞器包裹后，送入溶酶體中進行降解，并得以循環利用。細胞自噬在機體應激的條件下會增加，從而為細胞提供能量來源，通過細胞自噬來清除受損、衰老的細胞，有利于維持內環境穩定，促進新陳代謝。細胞自噬功能的紊亂會加重神經病理性疼痛，激活細胞自噬至適當水平可以有效緩解神經病理性疼痛[15-16]Springer等研究發現，外周神經損傷可以干擾線粒體動力學，導致線粒體功能障礙、氧化應激水平增加，從而引起神經病理性疼痛。而神經細胞可通過自噬移除損傷的線粒體以此發揮保護神經細胞的作用。在正常生理條件下，線粒體受損會誘導線粒體自噬，將受損的線粒體清除，來維持線粒體正常的質量和功能[。當受損的線粒體不能被及時清除時，則會使活性氧的產生增加，誘導神經元死亡2%。目前有許多動物模型都提示自噬在許多神經疾病中扮演重要角色。何穎等研究發現富氫液可以通過激活自噬減輕大鼠神經病理性疼痛、抑制脊髓的氧化應激反應。馬洪濤等[]也通過實驗發現富氫液可以通過激活自噬減輕帶狀皰疹后神經痛大鼠的痛聞并降低炎癥因子水平。苑寶文等2發現，針刀微創聯合夾脊穴位注射可以增強帶狀皰疹后神經痛大鼠脊髓背角自噬水平并抑制炎癥反應。因此，針對線粒體自噬活性改變的研究可能是治療神經病理性疼痛的重要靶點。

李翠等24發現神經病理性疼痛模型大鼠前扣帶回皮質線粒體PINK1-Parkin自噬通路受阻，跑臺運動可以通過調節PINK1-Parkin通路來恢復線粒體穩態，以緩解神經病理性疼痛。蔣宗濱等5通過實驗發現帶狀皰疹后神經痛脊髓神經元凋亡與自噬的過度激活有關，帶狀皰疹后神經痛可抑制PINK1的表達，誘導脊髓自噬相關蛋白表達升高，揭示了PINK1在帶狀皰疹后神經痛發病機制中的作用，為帶狀皰疹后神經痛的治療提供了新靶點。

由此可見，基于PINK1-Parkin通路介導的線粒體自噬障礙，在CSR的典型癥狀神經病理性疼痛中發揮著重要作用。

2.2線粒體自噬與椎間盤退變

椎間盤退變的發病機制雖未完全明了，但過度機械負荷、慢性炎癥、老化等都是椎間盤發生退行性病變的主要因素。過度機械應力被認為是椎間盤退變發展的關鍵因素 26-29]。在 Huang等[30研究中，發現壓縮以時間依賴性的方式顯著促進了PINK1-Parkin介導的髓核細胞的線粒體自噬、衰老和線粒體損傷，還在大鼠退變椎間盤中發現PINK1-Parkin的表達增強。他們的數據顯示，椎間盤退變組織中的線粒體自噬與退行性椎間盤呈正相關。自噬體吞噬受損的線粒體從而形成線粒體自噬體，繼而與溶酶體融合，形成的線粒體溶酶體可以降解受損線粒體。在這一過程中，溶酶體與自噬體融合受到干擾或溶酶體功能異常，都會導致線粒體自噬通量中斷。線粒體靶向抗氧化劑MitoQ可以促進PINK1-Parkin介導的線粒體自噬，恢復線粒體動力學，維持線粒體自噬通量，從而挽救線粒體功能障礙和髓核細胞（NP細胞）在壓迫下的凋亡。Parkin在線粒體自噬誘導中起關鍵作用，可以參與調節線粒體外膜蛋白的泛素化，從而促進功能失調的線粒體降解。有研究通過一項包含4600例的Meta分析發現，Parkin基因與椎間盤退變密切相關[32]。

盡管線粒體自噬在多種病理刺激下被激活，并隨著椎間盤退變的發展而發生，但關于線粒體自噬在椎間盤退變發病中的作用仍存在一些爭議。在Huang等[30]的研究發現，持續的過度壓縮刺激了異常的PINK1-Parkin介導的線粒體自噬，導致線粒體的過度去除，這可能加速NP細胞的衰老，而線粒體自噬抑制劑CsA通過抑制PINK1-Parkin介導的線粒體自噬和敲低PINK1，挽救髓核細胞的壓迫性衰老。此外，多項研究均用CsA抑制線粒體自噬，并觀察到NP細胞免受氧化應激誘導的凋亡[33-34l。這些發現都顯示了線粒體自噬在椎間盤退變中的不同作用。

根據現有證據推測，適當水平的線粒體自噬可在多種適度刺激下選擇性清除受損線粒體，以對抗線粒體功能障礙、氧化應激和細胞凋亡，從而促進細胞存活，而過度的線粒體自噬可促進線粒體過度清除，導致線粒體代謝紊亂，最終導致細胞死亡。由此可見，適當水平的線粒體自噬，才能緩解CSR的癥狀。

3 “脾腎陽虛，痰濁阻滯”理論與線粒體自噬

3.1脾腎陽虛與線粒體自噬不足

《素問》日：“飲人于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”，水谷精微人胃，得益于腎陽的溫煦、脾的運化，水谷精微經脾傳至心肺，灌注于心脈而化赤為血，脾通過運化輸布津液，來濡養臟腑、四肢肌肉。線粒體的主要功能是提供機體正常生命活動所必需的能量，與脾主運化的理論類似。當衰老、受損的線粒體不能被正常的清除，使腺苷三磷酸（ATP）合成不足，機體能量供給短缺，與腎陽虧虛，不能溫煦，影響脾的運化，不能將氣血精液輸布于全身，臟腑四肢肌肉失于濡養相對應。劉璐菘等[35通過脾氣虛大鼠模型胃黏膜細胞線粒體自噬相關蛋白表達的研究發現，線粒體結構和功能的損傷與PINK1-Parkin通路抑制導致的線粒體自噬水平低下有關。

3.2溫補脾腎可以增強線粒體自噬的功能

生理情況下存在基礎的自噬活性，可以清除細胞內長壽蛋白及錯誤折疊蛋白、衰老細胞器，實現能量代謝循環，維持細胞內環境穩定。線粒體自噬的活性與中醫理論中脾的強弱密切相關。腎陽虧虛，影響脾的運化功能，則無以激發線粒體自噬來維持細胞內環境穩定；溫補脾腎，可以使脾主運化的功能恢復正常，激發和促進線粒體自噬，使其清除受損和衰老的線粒體。呂林等3對脾虛型大鼠模型進行補氣益脾方灌胃治療后，發現胃壁細胞中線粒體呼吸鏈蛋白的異常表達被糾正且自噬清除能力增強。因此，助脾升陽與增強線粒體自噬的機制基本一致。

3.3痰濁內阻是線粒體自噬不足的體現

《醫宗必讀》：“腎兼水火，腎安則水不挾肝上泛而凌土濕，火能益土運行而化精微，故腎安則脾愈安也。”《素問》：“諸濕腫滿，皆屬于脾”。脾主運化，當脾腎陽虛，不能運化水液則會導致水濕停聚，產生痰濁等病理產物，痰濕阻礙氣機，損傷陽氣，進一步加重脾腎陽虛。生理情況下，線粒體一旦衰老或損傷，都會激發線粒體自噬，而當線粒體損傷后，其跨膜電位不能保持，導致線粒體內膜及外膜轉運酶不能正常將受損的線粒體及其產物轉運至線粒體內膜上，使它們在線粒體外膜上堆積，進一步損害線粒體。上述線粒體自噬不足產生的代謝產物與中醫中所產生的痰濁等病理產物類似。有研究建立了痰濁血瘀型動物模型，發現模型組里的血管內皮細胞被破壞，線粒體數量減少、結構破壞，ATP生成減少，在予以祛痰化瘀方灌胃后，發現血管內皮細胞內線粒體數量增加，ATP生成增多，這與通過上調線粒體自噬相關。而中醫這種化痰祛瘀的治法與清除損傷線粒體及其產物的線粒體自噬類似。

4結語與展望

綜上所述，線粒體自噬與CSR密切相關。CSR往往伴隨著線粒體自噬，恢復適當水平的線粒體自噬可以減輕CSR相關癥狀。線粒體自噬在CSR的研究領域越來越受到關注，深人了解線粒體自噬在CSR中的作用途徑，有利于更好的理解CSR的發展機制，也可以為治療提供更多的思路和潛在靶點。然而，目前關于線粒體自噬與“脾腎陽虛，痰濁內阻”的研究還停留在基礎階段，能用于臨床研究的證據較少，需要進行更深層次的研究，挖掘它們之間的關系。

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（收稿日期：2024-08-16）（本文編輯：陳韻）