基于病例報告文獻的妊娠期使用磺達肝癸鈉安全性分析

中圖分類號R969.3；R973 文獻標志碼A 文章編號 00-0408（2025）09-099-06

DOI0.6039/j.issn.00-0408.2025.09.4

ABSTRACTOBJECTIVEToevaluate thesafetyoffondaparinux inpregnancyandprovidereferenceforitsrational clinical application.METHODSAsearch wasconducted indatabases including CNKI，Wanfang，PubMed，Embase，andElsevier（the searchtimewasfromtheconstructionofthedatabasetoDecember17，2024）tocollctcasereportliteratureonfondapariuxuse duringpregnancy.Patientdemographicinformation，fondaparinuxuseduringpregnancy，concomitantmedications，clinical manifestations，andtreatment detailswereextractedfordescriptivestatisticalanalysis.RESULTSAtotalof17casereports regardingtheuseoffondaparinux during pregnancywerecolected，involving42patientsfrom1lcountriesand47pregnancy records.Amongthese，2Ocasesinvolvedtheuseoffondaparinuxforthepreventionofpregnancy-relatedvenous thromboembolism （VTE），while27cases werefondaparinux treatmentduetorelatedconditions.Atotalof29occurencesoftepatientsweretreated with fondapariuxduetoa（family）historyofVTE.Nineoccurencesofcomplicated pregnancieswerereported，and35patients hadecordsofcomorbiditiesorrelevant medical histories.Theadverseeventsthatocurredduringpregnancywiththeuseof fondaparinux includepostpartum hemorrhage（7cases）andexcesiveanticoagulationcausedbyinappropriate dosage（1case）.

Among the 7 casesof postpartum hemorrhage，3 caseshada blood loss of no less than 1 0 0 0 m L （including 2 cases with uterine atony），3 cases had a drug discontinuation time of ? 1 2 h CONCLUSIONS Based on the existing literature，the safetyoffondaparinuxduringpregnancyisgenerally manageable，with the main adverse event being postpartum hemorrhage.The dosage，interval between discontinuation， comorbidities/medical history，andconcomitantmedicationsof fondaparinux may be the main causesof its adverse events.

KEYWORDSfondaparinux; pregnancy； safety evaluation;anticoagulation；casereport；literatureanalysis

妊娠期女性與非妊娠期女性相比，發生靜脈血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE）的風險約增加了5倍；而在產褥期，該風險進一步增加至20倍以上，且一直持續到產后12周。在歐美發達國家，妊娠相關VTE約占孕、產婦死亡原因的 。近年來，低分子肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）已逐漸取代普通肝素（unfractionatedheparin，UFH）成為妊娠期VTE預防和治療的首選藥物，其在減少肝素相關骨質疏松癥和肝素誘導血小板減少癥（heparin-inducedthrombocytopenia，HIT）等藥物不良反應方面具有顯著優勢，且常規情況下不需要進行抗凝指標監測。然而，LMWH仍可引起I型超敏反應、血管炎相關皮膚壞死（Ⅲ型反應）遲發型ⅣV型超敏反應及 L

磺達肝癸鈉是全球首個人工全合成的長效間接凝血X因子抑制劑，通過與抗凝血酶Ⅲ進行高親和力的選擇性結合，特異性催化凝血 因子的失活4。與LMWH相比，磺達肝癸鈉具有生物利用度高、半衰期長及起效快速等優勢；此外，其對凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間及血小板功能的影響小，理論上不與肝素抗體發生體外交叉反應，不引起 。一項針對復發性流產患者的Meta分析比較了磺達肝癸鈉與LMWH的妊娠結局和不良事件，結果顯示，磺達肝癸鈉治療組患者的癡斑[相對危險度（relativerisk，RR）為 0 . 1 1 ， 9 5 % 置信區間（confidence interval，CI）為 0 . 0 3～0 . 4 6 ， P=0 . 0 0 2 和注射部位皮膚反應（ R R=0 . 1 5 9 5 % C I 為 0 . 0 5～0 . 4 4 ， P = 0.001）發生率均顯著低于LMWH治療組，其他妊娠結局及不良事件在兩組間的差異無統計學意義。然而，目前針對磺達肝癸鈉在妊娠期女性群體中的研究相對匱乏，相關證據有限。由于缺乏充分的循證證據支撐，該藥在妊娠期使用時所伴隨的風險處于不明確狀態；又因醫學倫理問題，致使醫療機構在評估該藥對妊娠期女性的安全性時，面臨較大困難。鑒于此，本研究通過收集磺達肝癸鈉在妊娠期使用時的病例報告文獻并進行描述性分析，以期為該藥在妊娠期使用的安全性提供證據。

1資料與方法

1.1資料收集

以“磺達肝癸鈉”“孕期”“妊娠期”“懷孕”“不良反應”“不良事件”為關鍵詞，檢索中國知網和萬方數據知識服務平臺；同時，以“fondaparinux”\"pregnancy”“ad-verseevents”“adversereactions”為關鍵詞，檢索PubMed、Embase和Elsevier數據庫，檢索時間均為從建庫起至2024年12月17日。中文檢索式：“磺達肝癸鈉”和（“孕期\"或“妊娠期\"或“懷孕”和（“不良反應\"或“不良事件\"）;英文檢索式：“fondaparinux\"AND\"pregnancy'AND（\"adverse events\"OR\"adversereactions\"）

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）磺達肝癸鈉在妊娠期使用的病例報告類文獻；（2）文獻信息相對完整，包含患者基本信息、治療過程、合并用藥情況、不良事件出現的時間和癥狀、不良事件的處置方式、患者分娩狀況及新生兒出生情況等。

本研究的排除標準為：（1）重復發表或重復病例的文獻；（2）患者所發生的不良事件經判定不是由磺達肝癸鈉所引起；（3）無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選

由2名研究者根據納入和排除標準獨立進行文獻篩選；當2人出現分歧時，由第3位研究者介入討論并達成共識。提取納入文獻的信息，主要包括患者的國籍、年齡、既往病史及現病史、抗凝指征、磺達肝癸鈉在妊娠期的使用時間與劑量、合并用藥情況、不良事件發生的時間、不良事件的轉歸、不良事件的臨床表現與治療方案、分娩情況及新生兒出生情況。根據《磺達肝癸鈉藥學實踐專家共識》和磺達肝癸鈉注射液說明書對納入文獻中不合理的用藥情況進行判斷和分析；采用Exce12019軟件對結果進行描述性統計分析。

2 結果與分析

2.1文獻收集情況及磺達肝癸鈉使用情況

2.1.1 文獻篩選流程

經檢索，共獲得995篇文獻，去除重復發表的文獻、臨床研究類文獻、綜述類文獻等后剩余21篇。隨后，3篇因無法獲取全文被排除，1篇因信息過少被排除，最終納入17篇英文文獻[8-24]，涉及42例患者和47次妊娠記錄。

2.1.2 患者基本信息

本研究納入的42例患者來自11個國家，包括英國13例 3 1 . 0 % ）、荷蘭10例（ 2 3 . 8 % 、德國9例 （ 2 1 . 4 % 、瑞士2例（ 4 . 8 % ）、美國2例（ 4 . 8 % ），以及南非、意大利、波蘭、法國、加拿大和日本各1例 （ 2 . 4 % ） ，其中歐洲國家患者占比最高。在47次妊娠記錄中，抗凝治療指征以VTE史為主（28次，占 5 9 . 6 % ），其次為HIT（4次，占8 . 5 % ），其他指征包括蛋白S缺乏癥、抗磷脂綜合征（an-tiphospholipidsyndrome，APS）復發性流產各3次（各占6 . 4 % ，以及系統性紅斑狼瘡、蛋白C抵抗、腦靜脈血栓形成、VTE家族史、血管性血友病和血栓性外痔各1次（各占 2 . 1 % ）。15例 3 5 . 7 % ）患者缺乏具體年齡信息，包括Knol等[14報道的10名妊娠期患者（其年齡中位數為30歲）；剩余患者中， 2 0～3 0 歲的有7例（ 1 6 . 7 % ）， gt;3 0 歲的有20例（ 4 7 . 6 % ），無年齡 lt; 2 0 歲的患者。

2.1.3 磺達肝癸鈉在妊娠期的使用情況

磺達肝癸鈉在妊娠期的使用情況與劑量方案詳見表1。

磺達肝癸鈉的使用時間通常在確診抗凝指征后，部分患者因預防用藥而從孕早期就開始長期使用，或因對其他抗凝藥物不耐受而替換為磺達肝癸鈉。指南建議，患急性VTE的孕婦應至少接受3個月的抗凝治療，并在整個妊娠期及產后6周內繼續抗凝治療；對于血栓后綜合征的高風險患者，建議延長抗凝治療 6 ～ 1 2 個月[25]

47次妊娠記錄中磺達肝癸鈉的使用、停用和恢復使用時間詳見表2。

2.1.4 復雜妊娠

42例患者中，有9例次在妊娠期間多次變更抗血栓用藥方案或藥物劑量，妊娠結局復雜和/或病史復雜，屬于“復雜妊娠”，具體情況詳見表3。

表3中6號患者所產嬰兒出現腦癱，是由于分娩時醫院缺乏磺達肝癸鈉管理經驗所致。該患者在胎動減少和異常心電圖的情況下，需要緊急剖宮產，但因擔心產后出血，手術被推遲，屬于人為因素導致的不良事件。另外，并非所有使用磺達肝癸鈉的病例都有效，例如5號患者有PE史和流產史，經歷雙絨毛膜雙胎妊娠，在妊娠第22周時胎膜過早破裂，并進一步并發臍帶脫垂，導致雙胎中僅有1胎幸存，而磺達肝癸鈉在該事件中被研究者認為沒有起效。

2.1.5合并癥/既往病史和合并用藥情況

在42例患者中，有35例記錄了合并癥/既往病史。在合并癥/既往病史統計中，VTE史或VTE家族史有30例次，對肝素類藥物過敏有23例次，自然流產5例次，高血壓3例次，胎膜早破、血小板增多、肥胖各2例次，水腫、系統性狼瘡疾病、胸膜炎、血小板減少癥、小兒色素性蕁麻疹、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、持續溶血、妊娠期糖尿病、臍帶脫垂、V級充血性心力衰竭、胎盤功能不全、羊水過少、宮內生長受限、抑郁焦慮、萊頓突變各1例次。

此外，除合并癥/既往病史以外，合并用藥也可能對磺達肝癸鈉的藥效產生影響，增加不良事件的發生風險。妊娠期合并用藥情況詳見表4。

2.1.6 分娩結局

有7例患者發生產后出血（剖宮產出血量 m L ，引產出血量 ? 5 0 0 m L ）。活產兒數量為46例，其中低體重兒（體重 lt;2 5 0 0 g） 有10例，早產兒（孕周 lt; 3 7 周）有7例。新生兒阿普加評分 4～7 分者有2例，出現呼吸窘迫癥狀者有2例，被診斷為腦癱者有1例。

2.1.7磺達肝癸鈉血漿濃度檢測和抗凝血Xa因子活性 水平監測結果

4篇病例報告[10-12.15]測定了磺達肝癸鈉血漿濃度，3篇病例報告[9-10.20]監測了抗凝血 因子活性水平。在上述文獻中，除1篇病例報告[2顯示抗凝血Xa因子活性水平升高外，余下6篇皆描述磺達肝癸鈉血漿濃度或抗凝血Xa因子活性水平在有效范圍內。此外，上述研究還提到臍帶血中磺達肝癸鈉的濃度為母體血漿濃度的 7 % ＼～10 % ；而當胎兒和新生兒血漿中的磺達肝癸鈉含量小于0 . 0 2 μ g 時，該藥的臨床影響可忽略不計。

2.2妊娠期使用磺達肝癸鈉出現的相關不良事件

患者在妊娠期使用磺達肝癸鈉出現的不良事件包括產后出血（7例）和不適當劑量所致的過度抗凝（1例），詳見表5。

7例產后出血的病例中，3例剖宮產患者失血量不少于 1 0 0 0 m L， 4 例自然分娩患者失血量超過 5 0 0 m L 。另有3例患者失血量不少于 5 0 0 m L （停藥時間分別為： gt;1 2 h 、1 7 h， 3 0 h） ，但未知其分娩類型。磺達肝癸鈉的半衰期為 1 0 ～ 1 5 h ，本研究中7例產后出血患者的停藥時間均未超過 3 6 h ，尤其是1、3、4號患者停藥時間 ? 1 2 h ，此時藥物在體內仍可能保持一定的抗凝活性，故以上7例患者的出血不排除與磺達肝癸鈉的使用相關。

接受剖宮產的患者中，2例進行全身麻醉，8例進行椎管內麻醉，其余患者則使用不同的麻醉方式或未具體說明。對于剖宮產患者，因為磺達肝癸鈉的長半衰期可能導致藥物蓄積，從而增加脊髓硬膜外血腫風險，因此建議避免其進行椎管內麻醉。這一風險已被美國FDA列為“黑框警告\"事項。法國的相關指南不推薦在椎管內麻醉前后使用磺達肝癸鈉，而奧地利、比利時、德國和西班牙的國家級指南則分別建議磺達肝癸鈉在麻醉前的停藥間隔時間為 3 6 ， 3 6 ， 3 6～4 2 ， 3 6 h ，麻醉后的間隔時間為 。在8例進行椎管內麻醉的患者中，1例失血量為 5 5 0 m L （表5中5號患者），其余7例均未發生相關不良事件。

3 討論

3.1磺達肝癸鈉在妊娠期的用藥情況分析

磺達肝癸鈉作為一種選擇性凝血Xa因子抑制劑，在VTE等疾病的預防和治療中表現出獨特的藥理學優勢。本研究發現，在磺達肝癸鈉的20次預防性使用中，其 2 . 5 m g ，qd的用法用量能夠有效預防妊娠期VTE；而在磺達肝癸鈉的27次治療性使用中，其 2 . 5～1 0 m g ，qd的用法用量對于急性VTE、HIT等疾病的控制均表現出良好的療效。在安全性方面，磺達肝癸鈉的主要不良事件為產后出血，但均未做特殊處理即可自行控制，與已有文獻報道的\"可控性出血風險\"相一致2。本研究進一步分析了磺達肝癸鈉的使用、停用與恢復使用的時間，發現 4 8 . 9 % 的患者在妊娠早期（胚胎發育的高敏感期）開始使用磺達肝癸鈉，且未見胎兒畸形，這一結果支持了美國FDA妊娠與哺乳期標示規則對該藥物的評價，即未報告磺達肝癸鈉與不良發育結果存在明確關聯[28]。本研究中，有17次妊娠記錄提到患者在分娩前 gt;2 4 h 停正使用磺達肝癸鈉，其中12次無產后出血事件發生；而在停藥時間 lt;1 2 h 的7次妊娠記錄中，有2次發生產后出血，進一步驗證了“2.2\"項下歐洲各國指南推薦停藥間隔時間[2的合理性，提示臨床實踐應嚴格遵循指南推薦的停藥間隔時間。此外， 2 9 . 8 % 的患者在分娩后 內恢復使用磺達肝癸鈉且未增加出血風險，提示該藥物具有產后早期恢復使用的可行性。此外，磺達肝癸鈉的安全性不僅受用藥劑量和停藥時間的影響，還與患者合并癥/既往病史及合并用藥密切相關。磺達肝癸鈉主要經腎臟排泄，腎功能不全患者因清除率下降可導致藥物在體內蓄積，增加出血風險；而該藥與抗凝藥、抗血小板藥或非甾體抗炎藥聯用時，出血風險將升高約 L

3.2磺達肝癸鈉血漿濃度檢測或抗凝血Xa因子活性水平監測結果分析

根據美國胸科醫師協會發布的第9版《抗栓治療及預防血栓形成指南》，對于孕婦等特殊患者，建議在使用磺達肝癸鈉治療期間進行抗凝血 因子活性水平的監測[3。抗凝血Xa因子活性水平被視為磺達肝癸鈉治療監測的金標準，其治療濃度一般為 在納入的17篇病例報告中，3篇[9-10.20]提及母體抗凝血 因子活性水平。但目前文獻中關于磺達肝癸鈉的預防和治療濃度范圍存在差異：一項關于磺達肝癸鈉作用機制的研究指出，該藥物在預防VTE時的濃度范圍為0 . 1 4～0 . 5 m g / L ，治療VTE時的濃度為 。其他文獻顯示，磺達肝癸鈉在預防性使用時的參考濃度范圍為 0 . 3 9～0 . 5 m g / L ，而在治療性使用時的參考濃度范圍則為 。本研究中，4篇病例報告[10-12.15]所檢測到的磺達肝癸鈉預防性用藥的濃度結果也有所差異，分別為 0 . 1 5 ～ 0 . 3 4 ， 0 . 2 8 ～ 0 . 6 0 ， 0 . 2 6 ～ 0 . 3 4 ， 0 . 3 5 ～ 0 . 4 3 m g / L 。因此，對于臨近分娩的患者，可使用血栓彈力圖評估凝血狀態，從而指導個體化用藥決策[34]

3.3 研究局限性和展望

本研究仍存在一些局限性：首先，本研究樣本量較小，且大部分病例來自歐洲國家，可能影響結論的普適性。其次，本文作為病例報告類文獻分析，雖能捕捉罕見不良事件和個體化用藥特征，但缺乏對照組和標準化數據，難以建立因果關系。最后，所有病例均缺乏長期隨訪數據，無法評估遠期安全性。建議未來建立妊娠期抗凝藥物登記系統，開展多中心前瞻性研究，以獲取更可靠的循證依據。

4結語

本研究通過病例報告文獻分析了42例妊娠期女性使用磺達肝癸鈉的情況，結果顯示，該藥物在預防和治療妊娠期VTE和HIT等疾病中具有較好的安全性，主要不良事件為產后出血，多數病例未經特殊干預即可自行恢復。磺達肝癸鈉的使用劑量、停藥間隔時間、合并癥/既往病史和合并用藥等問題可能是造成其發生不良事件的主要原因。基于現有文獻，磺達肝癸鈉在妊娠期使用的安全性總體可控，但未來仍需通過多中心、大樣本的臨床研究來進一步驗證。國內醫療機構使用磺達肝癸鈉的管理經驗相對較少，臨床醫生在使用該藥物時應加強對患者個體狀況的評估和藥學監護，合理監測血漿藥物水平和抗凝血Xa因子活性水平，指導患者合理用藥，以確保用藥的安全性和有效性。

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（編輯：胡曉霖）