姜黃素抗抑郁作用機制的研究進展

中圖分類號R285；R965 文獻標志碼A 文章編號1001-0408（2025）09-1147-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.09.22

ABSTRACTCurcumin is anatural yellwpigment，anatural phenolic antioxidant extractedfromtherhizomesof Curcuma longa andCurcumaeRhizomaofthegingerfamily，withanti-inflammatory，anti-tumorandantioxidant properties.Inrcentyears，ithas beenfoundthatcurcuminalsohasgoodantidepressantproperties，nditisconsideredasafeandefectiveantidepressntpotential drug.Themechanismofcurcumin'santidepressanteficacymainlyincludesregulatingneurotransmiters，modulatingthe hypothalamic-pitaryadrealaxis，egulatingbaidriedeurotropicctoribiinguroflammationibiigidatie stress，andregulatinggutmicrobiota，etc.andthereisanoverlappngandsynergistictherapeuticefectoftheabove mehanisms. Atpresent，theantidepressantmechanismofcurcuminisstillnotfullyunderstod，andwillbecombinedwithmulti-omics technology，new formulation technology，and clinical trials to obtain further breakthroughs in the future.

KEYWORDS curcumin；depression；neurotransmitter；inflammatory response；oxidative stress；mechanism

抑郁癥是一種臨床常見的慢性、復發性精神疾病，嚴重影響患者的生活質量，甚至增加了死亡風險。據世界衛生組織統計，全球約有2.8億人患有抑郁癥，中國有近1億人罹患抑郁障礙，其中成人抑郁障礙的終身患病率約為 6 . 8 % ，但總治療率不足 。近年來，隨著中藥活性成分研究的不斷深人，越來越多的中藥抗抑郁活性成分被發掘，如人參皂苷、小檗堿、黃芩昔和姜黃素等。其中，姜黃素是一種天然黃色色素，可從姜黃、莪術、郁金等姜科植物的根莖中提取得到，為小分子植物酸性多酚，分子式為 （圖1）。目前，越來越多的證據表明姜黃素具有抗抑郁功效，其機制主要包括調節神經遞質、調節下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA）、調節腦源性神經營養因子（brain-derivedneurotrophic factor，BDNF）、抑制神經炎癥、抑制氧化應激、調節腸道菌群等[4]。本文就姜黃素抗抑郁的作用機制進行綜述，總結相關的信號通路、生物標志物以及重要菌群，以期為抑郁癥治療藥物的研發提供參考依據。

1抑郁癥的病理機制

抑郁癥是一種影響全球數億人的嚴重精神類疾病，其主要病理機制包括：單胺類神經遞質假說與受體假說、HPA亢進、炎癥與細胞因子假說、氧化應激假說、腦-腸軸失調、社會環境與遺傳等。已有研究證實，抑郁癥發病與大腦中5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）在突觸間隙的濃度相對或絕對不足而導致生物體整體精神活動和心理功能的全面低下相關；且炎癥、情緒低落、快感缺乏、疲勞以及睡眠改變等均與抑郁癥的發病有關。此外，國外有研究表明，機體內促炎菌菌落增加將導致短鏈脂肪酸濃度降低，進一步引發外周炎癥，最終引起焦慮和抑郁的發生。國內也有研究發現，腸道菌群結構改變、菌群移位與傳遞、菌群功能改變等均與抑郁癥的發病密切相關。另有研究發現，線粒體形態異常、呼吸鏈復合體功能異常、DNA分子水平改變等也與抑郁癥的發病相關[]。當下研究所得抑郁癥的病理機制雖較多，但尚未完全明晰，其臨床診療指南也尚未完全統一。

2姜黃素抗抑郁的作用機制

2.1 調節神經遞質

抑郁癥的發病與神經遞質的釋放具有密切聯系。研究表明，A型單胺氧化酶（monoamineoxidaseA，MAOA）表達的增加與腦內單胺類神經遞質5-HT、NE水平的降低是抑郁癥的主要病理過程；而MAOA還可分解5-HT、NE和多巴胺（dopamine，DA），導致神經興奮性降低，因而其在精神障礙類疾病的發病、進展和治療中均具有重要作用]。5-HT、NE、DA的表達水平為抑郁癥相關實驗的重要參考指標。Abd-Rabo等[研究發現，姜黃素可通過上調色氨酸羥化酶2和 受體mRNA表達以及下調MAOAmRNA表達來提高去卵巢大鼠大腦中的5-HT含量，從而發揮抗抑郁作用。由此可見，姜黃素可能是一種有效的5-HT調節劑。Pan等[3研究發現，姜黃素衍生物可使重度抑郁小鼠額葉皮層和海馬體中的5-HT和NE水平顯著提高、MAOA活性顯著降低，且高劑量姜黃素衍生物可增加小鼠大腦中的突觸單胺類神經遞質濃度，從而顯著改善抑郁癥狀。為進一步探究姜黃素通過調節5-HT實現抗抑郁的作用機制，Li等[14]進行了相關研究，結果發現姜黃素衍生物調節5-HT的作用可能是由環腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）/磷酸化環腺苷酸應答元件結合蛋白（phosphorylationcAMP-response element binding protein，p-CREB）/BDNF信號通路介導。當前動物及臨床的抗抑郁研究大多集中于單一神經遞質的變化，而忽視了神經遞質之間的復雜網絡與協同作用；此外，由于姜黃素生物利用度較低，其在中樞神經系統中的實際所需濃度和作用效果尚不明確，因此需要更多精準的藥代動力學研究和多靶點作用機制研究來驗證。

2.2 調節HPA

研究發現，HPA的激活和級聯效應啟動會在生物體心理壓力刺激后出現，從而引起促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的釋放，刺激垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropichormone，ACTH），引起交感神經系統的各種生理反應，進而導致整個循環中皮質醇水平下降并抑制由ACTH和CRH釋放引起的精神情緒的改變[15]。當出現HPA的負反饋調節、糖皮質激素受體蛋白的表達水平下調時，海馬區所執行的各項功能都會有所減弱，從而使得負反饋\"失效”HPA持續亢進，隨后海馬5-HT系統的功能會因過高的皮質醇水平而下降，各類神經營養因子表達水平降低，進而使得海馬神經元變性，最終導致抑郁癥的發生[15]。

研究發現，姜黃素可降低抑郁大鼠的血清糖皮質激素水平，恢復其海馬對HPA的抑制作用，從而對海馬神經元起到保護作用[]。Afzal等[1研究發現，姜黃素可通過調節HPA降低應激激素皮質酮的水平，發揮改善慢性束縛應激模型大鼠抑郁的功效。對于宏觀結構改變，陳亮等[18]在探討姜黃素對慢性不可預知溫和應激（chronicunpredictablemildstress，CUMS）模型大鼠腎上腺結構、ACTH濃度和免疫功能的影響實驗中發現，與正常對照組比較，CUMS組大鼠的腎上腺皮質明顯增厚、髓質萎縮，血清中ACTH含量明顯增高；而姜黃素組大鼠的腎上腺結構變化不明顯，血清中ACTH含量明顯降低。這提示姜黃素可能通過調節HPA發揮抗抑郁作用。然而，HPA調控的個體差異性較大，目前尚缺乏姜黃素治療不同程度（如輕度、中度或重度）抑郁癥的分層研究。

2.3 調節BDNF

研究發現，BDNF的水平與抑郁癥的發生、發展密切相關，降低BDNF水平可能導致相關大腦區域神經元突觸的可塑性降低，使負性情緒持續累積，最終導致抑郁癥的發生[19]。相關研究發現，姜黃素可通過上調BDNF水平進而上調結構域激酶1的磷酸化水平，最終通過調節前額葉皮層神經元的突觸改善抑郁行為[20]。此外，姜黃素還能直接促進神經細胞增殖，抑制CUMS誘導的神經元凋亡[2]。張洪艷等[22]在糖尿病合并抑郁的大鼠模型中發現，姜黃素可顯著減輕大腦神經元損傷與炎癥反應，使大鼠環腺苷酸應答元件結合蛋白（cAMP-responseelementbindingprotein，CREB）BDNF的mRNA及蛋白表達水平均顯著升高，組織切片中凋亡陽性細胞數量明顯減少，細胞凋亡指數顯著降低，該作用機制可能與調節血清皮質酮水平和神經可塑性以及抗凋亡作用有關。

為進一步明確姜黃素調節BDNF水平變化的機制，Zhang等[23探究了姜黃素是否通過激活小鼠杏仁核中依賴于絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調節激酶（extracel-lularsignal-regulatedkinase，ERK信號通路中BDNF的表達而產生抗抑郁作用。該實驗結果表明，姜黃素可誘導ERK磷酸化，從而增強香仁核中BDNF的表達，進而參與對小鼠的抗抑郁作用。王金夢2研究發現，姜黃素的抗抑郁機制還可能由哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信號通路介導，其能夠提高 皮質酮誘導損傷的人源性神經母細胞瘤細胞的存活率，改善細胞形態，提高皮質酮損傷細胞中BDNF、磷酸化mTOR（p-mTOR）、磷酸化核糖體S6蛋白激酶、磷酸化ERK（p-ERK）突觸蛋白的水平，降低雙孔鉀離子通道水平，從而產生快速抗抑郁作用。由此可見，姜黃素可能通過調節神經營養因子和多種信號通路共同作用于生物體海馬區與前額葉皮層區域，從而發揮保護神經、抗抑郁的作用，但目前仍缺乏其他相關大腦區域的研究。

2.4抑制神經炎癥

抑郁與中樞神經系統炎癥反應密切相關，其涉及小膠質細胞和星形膠質細胞等中樞炎癥細胞以及Tol樣受體（Toll-like receptor，TLR）和NOD樣受體蛋白（NOD-likereceptorprotein，NLRP）等炎癥介質[25。現有研究證實，姜黃素可通過激活卒中后抑郁（post-strokedepres-sion，PSD）大鼠海馬cAMP/PKA信號通路，抑制PSD大鼠海馬炎癥反應，升高其海馬組織內cAMP、CREB、BDNF含量，降低腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor-α ， T N F -α ， ）、白細胞介素1β（interleukin- 1 β ，IL-1β）含量，改善海馬組織形態，使海馬神經元數量增加、細胞輪廓明顯，從而發揮抗炎、抗PSD作用[2]。TLR4/核因子 κ B （nuclearfactor- κ B ，NF- ?× B ）作為經典炎癥通路，在抑郁癥發病中也起著重要作用[2]。研究發現，姜黃素類似物會抑制小鼠海馬和小膠質細胞中TLR4/NF- κ B 信號通路，顯著下調IL-6、IL-1β和TNF- 的表達，從而抑制神經炎癥，減緩抑郁癥狀；同時，該研究中抑郁小鼠的HPA被長期過度激活，其通過NLRP3介導IL-1β成熟，導致神經炎癥持續發生，而姜黃素可抑制這一過程[28]。

Yang等2探究轉化生長因子 （transforminggrowth factor- ，TGF- ）在四氫姜黃素（天然姜黃素的主要代謝物，因其抗炎特性而聞名）抗抑郁中的作用及機制，發現四氫姜黃素可通過激活TGF- ，增強磷酸化

Smad3（p-Smad3）/Smad3和沉默信息調節因子1（silenceinformationregulator1，SIRT1的表達，上調BDNF和膠質細胞源性神經營養因子（glialcellline-derivedneuro-trophicfactor，GDNF），下調誘導型一氧化氮合酶（indu-ciblenitricoxidesynthase，iNOS）和TNF- 表達，從而實現抗抑郁作用。Wang等[30認為鈣離子通道激活介導的神經炎癥與PSD的進展密切相關，小膠質細胞 失調的恢復對神經炎癥的治療有重要貢獻；嘌呤能2X7受體（purinergic2X7receptor，P2X7R）是 內流的通道之一，主要在樹突狀細胞中表達，細胞外ATP通過激活P2X7R可誘導NLRP3炎癥小體組裝和細胞因子釋放，而姜黃素能夠通過改變P2X7R介導的小膠質細胞中 的積累來抑制神經炎癥，從而減輕抑郁癥狀。Rubab等[3以脂多糖誘導建立大鼠抑郁和焦慮模型來考察姜黃素的神經保護作用和抗抑郁活性，結果發現，負載姜黃素的納米結構脂質載體可改善模型大鼠腦組織結構，抑制其腦組織中磷酸化NF- （p-NF- ）、TNF- α 和環氧合酶2的表達。目前的研究中，姜黃素已被證實可通過抑制小膠質細胞及促炎細胞因子的表達發揮抗抑郁作用[32]。姜黃素抗抑郁的抗炎機制見圖2。

2.5 抑制氧化應激

氧化應激是指體內氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態，即體內自由基或活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）、活性氮過多，導致細胞結構和功能損傷。研究表明，氧化應激可能是導致抑郁癥發生的重要因素，氧化應激反應致病的關鍵點在于自由基產生過多或清除減少，對生物膜、核酸、細胞等產生影響，導致大腦海馬神經元的損傷或凋亡[33]。一項針對糖尿病合并抑郁癥的隨機對照試驗結果顯示，與安慰劑組比較，姜黃素組患者的抑郁程度得到顯著改善，其總抗氧化狀態、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathioneperoxidase，GPX）活性和超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）活性顯著升高[34]。此外，姜黃素可減少抑郁大鼠氧化應激產物和海馬CA1區域炎癥因子的積累，抑制神經元凋亡；超微結構電生理實驗結果顯示，姜黃素還能增強突觸功能，降低miR-146a-5p水平，提高p-ERK水平，這可能是其抗抑郁作用的關鍵機制[35]。

核轉錄因子紅系2相關因子2（nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor2，Nrf2）作為一種轉錄因子，對氧化應激高度敏感，可通過與細胞核中的抗氧化響應元件（antioxidantresponse element，ARE）結合來保護細胞，從而促進相關抗氧化基因的轉錄；Nrf2與ARE組成的信號通路共同參與了細胞內抗氧化和抗炎反應，能夠維持細胞穩態，減輕氧化應激引起的細胞損傷3。研究表明，姜黃素可調節Nrf2/ARE信號通路，通過影響氧化應激來減緩抑郁癥反應——經姜黃素干預后的大鼠Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Kelch-likeepichlorohydrin-associatedprotein1，keap1）的水平明顯降低，Nrf2、血紅素加氧酶1（heme oxygenase-1，HO-1）蛋白水平明顯升高，且高劑量姜黃素與鹽酸氟西汀的干預效果相當；另外，姜黃素干預組大鼠的海馬組織結構與細胞狀態明顯改善，氧化應激指標ROS和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平明顯降低，SOD和谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平明顯升高3。Liao等[3發現，姜黃素能有效降低氧化應激標志物血清煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2、4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）和MDA的蛋白表達水平，提高過氧化氫酶（catalase，CAT）活性，抑制CUMS誘導的Nrf2/ARE信號通路激活，增加醌氧化還原酶1和HO-1的mRNA表達，從而進一步提高p-CREB/CREB和突觸相關蛋白（BDNF、突觸后致密區95、突觸素）的比例，進而緩解抑郁樣狀態。MoradiVastegani等3發現，姜黃素能調高腦組織中GPX、SOD活性，降低MDA濃度，從而改善抑郁癥狀。Moradi等[40]在探究姜黃素通過調節促炎細胞因子和氧化應激來改善弓形蟲慢性感染誘導的情感障礙實驗中發現，姜黃素可通過調節海馬中氧化應激生物標志物（SOD、GSH、MDA等）水平從而減輕抑郁癥狀。

姜黃素抗抑郁的氧化應激機制見圖3。但是，目前國內外學者對抑郁癥氧化應激相應標志物的研究結果并不一致，且姜黃素的相應研究仍處于初期階段，尚需要更多的實驗數據來支持。

2.6調節腸道菌群

研究表明，抑郁癥與個體腸道微生物密切相關，腸道微生物可以介導神經（神經遞質）內分泌（激素）、免疫（細胞因子）代謝等途徑，與大腦進行雙向調節，而微生物群-腸-腦軸失衡可影響行為表型，導致神經精神疾病[41]。高麗波等[42認為，姜黃素及其代謝物會影響腸道

Nox2：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2（reducednico-tinamideadenine dinucleotide phosphate oxidase2）。

微生物群，其與腸道菌群的相互作用可產生2種不同的現象：一是姜黃素直接調控腸道菌群；二是姜黃素通過腸道菌群進行生物轉化，產生活性代謝產物。該研究通過測定外周和中樞神經系統的代謝參數和微生物環境來確定姜黃素對葡聚糖硫酸鈉（dextransulfatesodiumsalt，DSS）誘導的焦慮模型小鼠的改善作用，結果顯示，姜黃素可通過調節特定的腸道微生物群來增加模型小鼠前額葉皮層中的磷脂酰膽堿，進而減輕DSS誘導的小鼠焦慮樣行為[4]。經姜黃素干預的抑郁大鼠還會出現明顯的微生物群落結構聚類，其擬桿菌門及熱球菌的相對豐度均顯著升高4]。李云等[4在探究姜黃素對間歇性睡眠剝奪抑郁大鼠特定腸道菌的影響實驗中發現，干預組大鼠腸道菌群的總量顯著增加，其中產氣莢膜梭菌的相對豐度顯著降低，而腸道有益菌雙歧桿菌、乳酸桿菌等的相對豐度顯著升高；該動物實驗還表明，缺少腸道微生物會引起HPA亢進，而補充雙歧桿菌能糾正HPA，從而進一步發揮姜黃素的抗抑郁作用。

3結語

抑郁癥是一種慢性、復發性精神類疾病，其發病率有逐年上升的趨勢。姜黃素作為傳統中藥提取物，多項研究表明其具有抗抑郁作用。其主要通過調節神經遞質、調節HPA、調節BDNF、抑制神經炎癥、抑制氧化應激以及調節腸道菌群等多種途徑發揮作用，且上述機制間存在相互關聯和疊加效應。目前，姜黃素作為抗抑郁藥物的研究仍處于初期階段，大部分研究局限于細胞水平以及動物模型水平，缺少更多的循證醫學證據。未來研究需要關注以下幾個方面：（1）通過多組學技術（如轉錄組學、代謝組學）全面解析姜黃素的多途徑調控機制，結合RNA測序技術以及轉錄組學數據，分析姜黃素如何調節相關基因及特定的轉錄因子表達。（2）姜黃素的水溶性低，導致其生物利用度低，在目前的研究中，姜黃素體外實驗的有效濃度遠高于體內，且現有實驗中姜黃素濃度差異較大，因此需要開發新型載體或制劑，以提升姜黃素的生物利用度和中樞靶向性，如可引入親水基團來增加親水性。目前已有研究將脂質納米載體作為姜黃素的新型載體，使細胞攝取率提高了 1 . 9 6 ～ 2 . 4 8 倍[46]，但還缺乏系統化的統一用藥標準。（3）一項Meta分析表明姜黃素對重癥抑郁患者具有很好的療效，且患者耐受性好[4，但還需要開展大規模隨機對照試驗，以評估姜黃素在不同類型抑郁癥患者中的療效及安全性。（4）今后還需探索姜黃素與其他抗抑郁治療方案（如心理治療或傳統藥物）的聯合應用潛力。在未來的研究中，研究人員可結合現代基因組學、蛋白質組學、生物素標記以及代謝組學等技術來進一步篩選靶點，為姜黃素抗抑郁的綜合藥理學研究提供參考，最終提高抑郁癥患者的臨床療效，改善患者生活質量。

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