不同劑型短效rhGH治療矮小癥患者的有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

中圖分類(lèi)號(hào) R969；R956;R977.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）09-1111-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.09.16

ABSTRACTOBJECTVETocomparetheefcacy，safety，andcost-efectivenessof twodiferentformulationsofshort-acting recombinant human growth hormone（rhGH）in thetreatmentof patients with short stature.METHODSData frompatients with shortstaturetreatedwithshort-actingrhGHattheLeshanPeople’sHospitalfromAugust2O16toJune2023werecolectedPatients weredividedinto powder formulation groupandaqueous formulation groupbasedontherhGH formulationused.Thechanges in growth-relatedeficacyindicatorsandtheoccurrenceof adversedrugreactions werecomparedbetwentwo groupsafterl2months oftreatment；cost-effectivenessanalysisandsensitivityanalysiswereusedtocomparethecostperunitofefectacheved；subgroup analysis wasperformedbydividingthepatients intogrowthhormonedeficiency（GHD）subgroupandidiopathicshortstature（Is） subgroupbasedonclinical diagnosis.RESULTSAfter12 monthsoftreatment，theheightandthelevelsof insulin-likegrowth factor-landinsulin-likegrowthfactorbindingprotein-3inseruminaqueous formulation groupand powderformulationgroup were

significantly increased compared to before treatment（ P lt; 0.001），but there was no statistically significant difference in the changes of the above indicators between the two groups 1 （Pgt;0 . 0 5 ）.Theanalysis results of GHD and ISS subgroups were consistent with the overall population. In the overall

population，the cost-effectiveness ratio of powder formulation group 2 5 8 2 y u a n / c m ）was significantly better than that of aqueous formulation group（6 729 yuan/cm），with a statistically significant difference（ P lt; 0 . 0 0 1 ），and the result was consistent in the GHD and ISSsubgroupsas wellasin thesensitivityanalysis.Noseriousadverse drug reactions ocurred in either powder formulationoraqueous formulationgroup，andtherewasnostatisticallysignificantdiferenceintheincidenceofvariousadverse reactions between two groups （ ΔPgt;0 . 0 5 ）.CONCLUSIONS Short-acting rhGH powder and aqueous formulations have equivalent efficacy and safety，but the powder formulation has greater economic advantages.

KEYWORDSrecombinant humangrowthhormone；formulation；eficacy；safety；cost-effectiveness；short stature；growth hormone deficiency；idiopathic short stature

我國(guó)矮小癥患者發(fā)病率約為 3 % ，全國(guó)約有4100萬(wàn)例矮小癥患者，但得到正規(guī)治療的不足3萬(wàn)例[1-2]。既往研究顯示，矮小癥患者的心理健康及社會(huì)適應(yīng)力會(huì)受到病情影響，其社會(huì)心理功能發(fā)育水平和生活質(zhì)量往往不如正常身高者。目前關(guān)于矮小癥患者預(yù)防性篩查和臨床治療相結(jié)合的管理路徑較少，總體藥物治療率嚴(yán)重偏低。因此，提高矮小癥患者藥物治療的可及性對(duì)于改善患者身心健康具有重要意義。

重組人生長(zhǎng)激素（recombinanthumangrowth hor-mone，rhGH）是借助重組DNA技術(shù)獲得的與人垂體分泌的生長(zhǎng)激素具有完全相同氨基酸序列和組成的蛋白質(zhì)，可在一定程度上模擬垂體分泌的生長(zhǎng)激素的功能，促進(jìn)患者生長(zhǎng)發(fā)育4。1985年，生長(zhǎng)激素缺乏癥（growthhormonedeficiency，GHD）成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)rhGH適應(yīng)證；2003年，rhGH的適應(yīng)證范圍擴(kuò)大到特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature，ISS）[5]。rhGH分為長(zhǎng)效rhGH和短效rhGH，前者的生長(zhǎng)激素生物活性較高，故患者僅需每周注射1次，用藥依從性較好，但藥物價(jià)格較為昂貴；后者的生長(zhǎng)激素生物活性較低，患者需每日注射1次，用藥依從性較差，但藥物價(jià)格相對(duì)便宜。目前，國(guó)內(nèi)可供選擇的短效rhGH有粉劑和水劑兩種劑型，雖然兩種劑型的rhGH都可用于治療矮小癥，但其在藥物的增長(zhǎng)效應(yīng)和生物活性方面可能有所不同，從而影響治療效果；此外，兩者在價(jià)格上也存在一定差距，限制了矮小癥患者的治療選擇。本研究旨在利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)比較兩種不同劑型短效rhGH的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，為醫(yī)師、患者家庭選擇更具成本效益的rhGH劑型提供幫助，從而助力矮小癥治療方案的優(yōu)化，并為藥品競(jìng)價(jià)選擇和醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)政策的制定提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為一項(xiàng)單中心、回顧性隊(duì)列研究。收集樂(lè)山市人民醫(yī)院（下文簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”2016年8月—2023年6月使用短效rhGH的患者資料，按照患者使用的短效rhGH劑型將其分為粉劑組和水劑組進(jìn)行分析，再根據(jù)臨床診斷情況分為GHD亞組和ISS亞組進(jìn)行亞組分析。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（批件號(hào)：LYLL[2023]KY018號(hào)）。

1.2樣本量計(jì)算

本研究為回顧性隊(duì)列研究，以患者用藥12個(gè)月后的身高變化為主要療效結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)既往的文獻(xiàn)報(bào)道，粉劑組患者的身高變化為（ 5 . 7 5 ± 1 . 2 8 ）cm，水劑組患者的身高變化為 。設(shè)定粉劑組和水劑組的樣本量比例為1：1，假設(shè)檢驗(yàn)的I類(lèi)錯(cuò)誤 α=0 . 0 5 、Ⅱ類(lèi)錯(cuò)誤 β = 0 . 2 ，利用PASS11軟件計(jì)算得到粉劑組和水劑組的樣本量均為31。假定失訪率為 2 0 % ，則粉劑組和水劑組分別至少需要38例患者。

1.3 納排標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）臨床診斷為GHD或 ;（2）男孩骨齡 lt;1 6 歲，女孩骨齡 lt; 1 4 歲；（3）接受rhGH粉劑或水劑治療超過(guò)1年；（4）有給藥12個(gè)月內(nèi)每季度的隨訪記錄。

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）治療過(guò)程中更換了短效rhGH的劑型者；（2）合用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物者。

1.4 用藥方案

將安徽安科生物工程（集團(tuán)）股份有限公司生產(chǎn)的注射用人生長(zhǎng)激素（國(guó)藥準(zhǔn)字S19990021，規(guī)格4IU；國(guó)藥準(zhǔn)字S20093035，規(guī)格6IU；國(guó)藥準(zhǔn)字S20093034，規(guī)格1 0 I U ；國(guó)藥準(zhǔn)字S20093033，規(guī)格 1 6 I U 或人生長(zhǎng)激素注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字S20190029，規(guī)格 4 I U ；國(guó)藥準(zhǔn)字S20217016，規(guī)格6IU；國(guó)藥準(zhǔn)字S20217015，規(guī)格8IU;國(guó)藥準(zhǔn)字S20190028，規(guī)格 1 0 I U ）于患者每晚臨睡前3 0 ～6 0 m i n 注射至其大腿前外側(cè)或雙側(cè)三角肌下沿至肘關(guān)節(jié)處，其中GHD亞組患者按 0 . 0 9～0 . 2 1 I U / k g 給藥，ISS亞組患者按 0 . 1 2～0 . 2 7 I U / k g 給藥。

1.5有效性和安全性評(píng)價(jià)

收集患者治療前及治療12個(gè)月后的身高、血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、血清胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（insulin-likegrowthfac-torbindingprotein-3，IGFBP-3）和治療前測(cè)定的生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)峰值、年齡、骨齡、體重、體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）、空腹胰島素、游離三碘甲狀腺原氨酸3（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺素（thyroid stimulatinghormone，TSH）以及性別等臨床指標(biāo)。將患者治療前后的身高、IGF-1和IGFBP-3變化作為有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)（其中以身高變化為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)），將患者治療期間發(fā)生的各種不良反應(yīng)作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)[8-9]

1.6 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

本研究納人的成本主要為患者所消耗的短效rhGH的費(fèi)用。本研究通過(guò)計(jì)算短效rhGH粉劑與水劑的成本-效果比（cost-effectivenessratio，CER），得到各組每獲取1個(gè)單位臨床效果所需要支付的費(fèi)用；同時(shí)，對(duì)藥品價(jià)格作敏感性分析，假設(shè)藥品費(fèi)用因國(guó)家集采等醫(yī)保政策降價(jià) 2 0 % ，再次比較兩種治療方案的CER，以驗(yàn)證該假設(shè)對(duì)成本-效果分析結(jié)果的影響。此外，本研究還對(duì)兩個(gè)亞組進(jìn)行了經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用R語(yǔ)言3.6.3軟件的\"compareGroups\"包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和假設(shè)檢驗(yàn)分析，使用該軟件的“Matchit”包進(jìn)行傾向評(píng)分匹配（propensity scorematching，PSM）分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，并采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較組間差異，采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較治療前后組內(nèi)差異；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，并采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)比較組間和組內(nèi)差異。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比 （ % ） 表示，采用 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0 . 0 5 O

2 結(jié)果

2.1 患者基線指標(biāo)比較結(jié)果

2016年8月一2023年6月我院共有276例患者接受過(guò)短效rhGH治療，經(jīng)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終符合要求的入選患者共計(jì)109例，其中粉劑組54例、水劑組55例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，兩組患者治療前的基線指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt;0 . 0 5 ，詳見(jiàn)表1。

在ISS亞組中，使用兩種劑型短效rhGH患者的基線指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ （ Pgt;0 . 0 5 ） ，詳見(jiàn)表2。在PSM前的CHD亞組中，使用兩種劑型短效rhGH患者的基線體重、身高比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P lt; 0.05）；但采用R語(yǔ)言3.6.3軟件的Matchit\"包進(jìn)行PSM（兩組樣本匹配比例為1：13）后，使用兩種劑型短效rhGH患者的各項(xiàng)基線指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義0 （ Pgt;0 . 0 5 ） ），可認(rèn)為匹配后組間協(xié)變量的均衡性較好。最終匹配后的GHD亞組中，使用粉劑的患者有25例，使用水劑的患者有26例。PSM前后GHD亞組中粉劑組與水劑組患者的基線特征詳見(jiàn)表3。

2.2 有效性評(píng)價(jià)結(jié)果

治療12個(gè)月后，粉劑組與水劑組患者的療效指標(biāo)IGF-1、IGFBP-3水平和身高均較同組治療前明顯增高中 （ Plt;0 . 0 0 1 ），詳見(jiàn)表4。但是，兩組患者治療后的IGF-1增長(zhǎng)值（△IGF-1）、IGFBP-3增長(zhǎng)值（△IGFBP-3）、身高增長(zhǎng)值（△Ht比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ （P gt; 0 . 0 5 ；且在GHD和ISS亞組分析中，粉劑組與水劑組患者的△IGF-1、△IGFBP-3、△Ht比較，差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 0.05），詳見(jiàn)表 5 ～ 表7。

表4治療前后粉劑組與水劑組患者的療效指標(biāo)比較

2.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 成本-效果分析結(jié)果

根據(jù)每位患者的具體給藥始劑量乘以使用天數(shù)，再乘以單位rhGH的價(jià)格，即可形成該患者的直接醫(yī)療成本。安徽安科生物工程（集團(tuán)）股份有限公司生產(chǎn)的規(guī)格為4、6、10、16IU的注射用人生長(zhǎng)激素分別對(duì)應(yīng)市場(chǎng)零售價(jià)71.00、92.44、141.00、230.00元，規(guī)格為4、6、8、10IU的人生長(zhǎng)激素注射液分別對(duì)應(yīng)市場(chǎng)零售價(jià)175.00、282.00、355.00、420.00元。本研究采用成本-效果分析法，在總?cè)巳杭癎HD、ISS亞組中分別比較使用兩種不同劑型短效rhGH的患者取得單位效果的成本。結(jié)果顯示，在總?cè)巳杭案鱽喗M比較中，患者每長(zhǎng)高 使用短效rhGH水劑的成本均顯著高于粉劑 （ Plt;0 . 0 0 1 ，詳見(jiàn)表8。

2.3.2 敏感性分析結(jié)果

假設(shè)藥品費(fèi)用因國(guó)家集采政策下降 2 0 % ，計(jì)算總?cè)巳号cGHD、ISS亞組中使用兩種不同劑型短效rhGH方案的CER，所得結(jié)果與藥品費(fèi)用下降之前的結(jié)果基本一致，未發(fā)生翻轉(zhuǎn)，即患者每長(zhǎng)高 1 c m 使用短效rhGH水劑的成本均顯著高于使用粉劑的成本（ ），表明成本-效果分析結(jié)果穩(wěn)健。結(jié)果詳見(jiàn)表9。

2.4安全性評(píng)價(jià)結(jié)果

109例患者發(fā)生的主要不良反應(yīng)包括FT4、FT3、TSH水平異常以及注射部位疼痛、紅腫等，均屬于一過(guò)性反應(yīng)，一般不需處理便能自行緩解。粉劑組與水劑組患者各種不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義L （Pgt;0 . 0 5 ） ，詳見(jiàn)表10。

3討論

本研究基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)對(duì)兩種劑型的國(guó)產(chǎn)短效rhGH進(jìn)行有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性比較，結(jié)果顯示兩種劑型的短效rhGH總體療效無(wú)差異，且其在GHD、ISS亞組中的療效也無(wú)明顯差異。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，王亞敏等比較了兩種不同劑型短效rhGH的在體生物活性，發(fā)現(xiàn)rhGH水劑比粉劑的活性更高；但李湛軍等在短效rhGH水劑與粉劑對(duì)去垂體大鼠的藥效和生物活性比對(duì)研究中發(fā)現(xiàn)，rhGH水劑與粉劑在藥效和生物活性方面具有相似性。上述研究結(jié)論并不一致，因此，有必要在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步開(kāi)展真實(shí)世界臨床研究，評(píng)估兩種劑型短效rhGH療效的差異。既往一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，兩種劑型的短效rhGH均可顯著提高GHD兒童的身高，且受試患者的青春期、骨齡均未提前，兩組患者的年生長(zhǎng)速率和青春期發(fā)育情況無(wú)差異]。本研究增加了ISS亞組人群，考察了兩種劑型短效rhGH對(duì)矮小癥患者（包括GHD、ISS亞組和總?cè)巳海┯行缘挠绊懀Y(jié)果顯示在總?cè)巳汉透鱽喗M中，使用兩種不同劑型短效rhGH患者的△IGF-1、△IGFBP-3、△Ht均無(wú)明顯差異，與上述研究結(jié)論一致。

在真實(shí)診療環(huán)境中，矮小癥患者一般自行注射rhGH并定期進(jìn)行門(mén)診隨訪，且隨訪所需檢查、檢驗(yàn)項(xiàng)目基本一致。因此，在經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，本研究以CER這一指標(biāo)直接反映不同劑型短效rhGH的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。結(jié)果顯示，在研究的總?cè)巳褐校褂枚绦hGH粉劑的患者每長(zhǎng)高 所需的成本為2582元，水劑組為6729元，兩者間存在明顯的CER差異；在GHD、ISS亞組的比較中，rhGH粉劑和水劑的CER差異趨勢(shì)與總?cè)巳阂恢隆Ｑ喾烬埖?研究顯示，國(guó)內(nèi)使用短效rhGH粉劑治療GHD的CER為3040.6元/cm，而本研究中GHD亞組使用短效rhGH粉劑治療的CER略低（2558元/cm），這可能是因?yàn)閮身?xiàng)研究中rhGH的生產(chǎn)廠家不同、售價(jià)不同所致；且在燕方龍等2的研究中，所有樣本均按照規(guī)格為4IU的rhGH計(jì)算直接成本，而本研究是按照真實(shí)世界中患者使用的rhGH的實(shí)際規(guī)格與具體劑量計(jì)算得到直接成本，因此所得結(jié)果更接近真實(shí)環(huán)境下患者的實(shí)際成本-效果。

既往研究報(bào)道，大多數(shù)rhGH都含有防腐劑，通常包括枸櫞酸鈉、苯酚等，可以殺菌、防腐，但其也有遺傳毒性與細(xì)胞毒性，可能引起過(guò)敏性休克等不良反應(yīng)[13]。國(guó)外也有報(bào)道認(rèn)為，rhGH中常用的防腐劑苯甲醇、間甲酚或苯酚可能是該類(lèi)制劑發(fā)生不良反應(yīng)的根源[14]。而本研究使用的短效rhGH粉劑和水劑均不含有防腐劑苯酚，且本研究結(jié)果顯示兩種劑型短效rhGH的安全性均較好，其主要發(fā)生的不良反應(yīng)涉及FT4、FT3、TSH水平異常以及注射部位紅腫、疼痛等，但均屬一過(guò)性反應(yīng)，且使用兩種劑型短效rhGH患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與國(guó)內(nèi)部分研究結(jié)果相一致[15-19]。此外，所有生物制劑都具有免疫原性，如果抗藥物抗體與生物制劑的抗原結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，或接近該位點(diǎn)，則抗藥物抗體可起中和作用，還可通過(guò)形成免疫復(fù)合物來(lái)加速藥物清除，并可導(dǎo)致各種不良反應(yīng)，如過(guò)敏反應(yīng)等[20]。rhGH的藥品說(shuō)明書(shū)提到，長(zhǎng)期注射rhGH會(huì)使少數(shù)患者體內(nèi)產(chǎn)生抗體，但當(dāng)抗體結(jié)合力不超過(guò) 時(shí)，不會(huì)影響療效。雖然本研究未觀察到明顯的免疫原性反應(yīng)，但考慮到生物制劑免疫原性對(duì)藥物長(zhǎng)期使用的療效和安全性的影響，建議提醒長(zhǎng)期使用rhGH的患者定期監(jiān)測(cè)抗體水平，尤其是用藥后療效不佳的患者。

本研究尚有一定的局限性：（1）本研究?jī)H收集到回顧性數(shù)據(jù)，可能存在混雜偏倚，有待進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)增強(qiáng)本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。（2）本研究?jī)H納人單中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可能存在選擇偏倚，有待進(jìn)一步開(kāi)展多中心臨床研究對(duì)研究結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證。（3）本研究目前僅隨訪至患者使用rhGH治療后12個(gè)月，仍需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪以驗(yàn)證兩種劑型短效rhGH的長(zhǎng)期有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性差異。

綜上所述，兩種劑型（粉劑與水劑）的短效rhGH用于GHD和ISS患者均療效確切，且安全性相當(dāng)，但粉劑有較高的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，可被大多數(shù)患者接受。短效rhGH水劑相比于粉劑，其優(yōu)勢(shì)在于不需配藥和替換針頭，預(yù)灌封包裝能有效避免漏液、回血、斷針以及膠塞顆粒污染等注射風(fēng)險(xiǎn)，居家使用更便捷，能提高患者的用藥依從性，更適合年齡較小、體質(zhì)較敏感、家庭收入較高的人群。患者可根據(jù)自身實(shí)際情況選擇短效rhGH劑型；國(guó)家和藥品生產(chǎn)企業(yè)可進(jìn)一步調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，降低用藥成本，為患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，以提高我國(guó)矮小癥患者的生長(zhǎng)水平和體格健康水平。

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（編輯：胡曉霖）